ACS患者的他汀序贯治疗策略从循证证据到临床实践.pptVIP

ACS患者的他汀序贯治疗策略 从循证证据到临床实践 四川大学华西医院心内科贺勇 从循证证据出发 看 ACS患者的他汀序贯治疗策略 的诞生 ACS患者近期死亡风险高 ACS患者30 天死亡率 10 0 6 0 4 0 2 0 0 0 0 5 10 15 20 25 30 进入CCU后的天数 累积死亡率 8 0 男性 n 1198 女性 n 546 AdaptedfromPerersEetal IntJCardiol 2005 103 120 127 CCU coronarycareunit 院内死亡率 女性6 4 男性5 8 30天死亡率 女性8 男性6 8 ACS患者综合管理 1 急性期 围手术期用药的规范管理他汀类药物抗血小板药物血管扩张药物2 长期二级预防A抗凝 抗血小板 ACEI 抗心绞痛B血压 blockerC降脂 戒烟D降糖 饮食控制E患者教育 体育锻炼 立普妥针对ACS人群研究不断深入 2004 2005 2006 2007 IDEAL ACS ARMYDA ACS MIRCAL NAPLESI 2008 2009 NAPLESII 2009ACC ARMYDA RECAPTURE 2009ACC ACS患者他汀干预策略 早治疗 早获益 强化治疗 更多获益 术前强化 额外获益 长期治疗 持续获益 1 尽早强化他汀治疗 显著改善近期预后 MIRACL 早期 入院1 4天 强化他汀与常规治疗相比治疗在16周即显著减少心血管事件NAPLESI NovelApproachesforPreventingorLimitingEventsI 早期 术前3天 他汀治疗显著降低围手期心肌梗死 NAPLESI PCI术前3天他汀治疗显著降低围手期心肌梗死 BriguoriCetal EurHeartJ2004 25 1822 8 CK MB 5 ULN的患者比例 cTnl 5 ULN的患者比例 早期强化他汀治疗 降胆固醇治疗的新趋势 NCEPATPIII ACS患者为再次复发冠脉事件的极高危患者 所有因ACS住院患者 都应考虑进行强化他汀治疗ACS患者应尽早使用他汀加拿大AMI治疗质量监测指标制定小组 入院后24小时内血脂检测结果已不是ACS的患者他汀治疗的前提 不论患者血脂水平如何都应立即启动他汀治疗 NCEPReport Circulation 2004 110 227 39CMAJ October21 2008 179 9 2 PCI术前负荷量他汀 显著改善近期预后 NAPLESII NovelApproachesforPreventingorLimitingEventsII ARMYDA ACSARMYDA RECAPTURE NAPLESII PCI术前负荷量阿托伐他汀对围手期心肌梗死的影响 前瞻性 随机 双组 2中心 临床自发性研究 冠状动脉内新病灶 择期PCI未服用他汀心肌坏死标记物阴性 包括SAP和UAP 术前24h阿托伐他汀80mg 338名 术前24小时不服用阿托伐他汀 330名 阿司匹林氯吡格雷 术前300mg负荷量 择期PCI 术后6hrs和12hrsCKMB 3XULN 围手术期心梗 PresentedinACC2009 NAPLESII PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗的发生 0 2 4 6 8 10 12 14 16 阿托伐他汀组 n 338 对照组 n 330 p 0 014 OR 0 56 95 CI 0 35 0 89 9 5 15 8 CKMB 3UNL患者的百分比 PresentedinACC2009 NAPLESII PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗的发生 0 5 10 15 20 25 30 35 40 26 6 39 1 阿托伐他汀组 n 338 对照组 n 330 p 0 001 OR 0 56 95 CI 0 40 0 78 cTnI 3UNL患者的百分比 PresentedinACC2009 针对NAPLESII专家述评 PROVEIT研究中观察到的早期获益现在出现在了导管室 临床实践中 临床医生应该在ACS患者一入院和进行PCI前夜就开始强化他汀治疗 DrChristopherCannon BrighamandWomen sHospital Boston MA ARMYDA ACS 术前应用他汀对接受PCI的ACS患者预后的影响 入选患者 n 191 非ST段抬高的ACS患者给予早期介入治疗 48小时 阿托伐他汀80mg d 40mg d n 96 安慰剂 n 95 PCI术 n 171 阿托伐他汀 40mg d 阿托伐他汀 40mg d 随机分组 主要终点 30天内发生主要心脏不良事件 死亡 心肌梗死或血运重建 术前12小时 PattiG etal JAmCollCardiol2007 49 1272 8 随机 安慰剂对照研究 阿托伐他汀 安慰剂 P 0 01 PattiG etal JAmCollCardiol2007 49 1272 8 ARMYDA ACS PCI术前给予阿托伐他汀 显著增加无心脏事件存活率 1 2 3 7 14 21 30 PCI术后时间 天 0 20 40 60 80 100 无主要心脏不良事件的存活率 95 83 1 3 0 36 4 8 3 6 1 1 10 4 4 2 2 1 12 2 0 75 0 44 2 8 0 88 0 59 3 9 0 12 0 05 0 50 0 2 3 4 1 5 NSTEMI LVEF 40 b a受体拮抗剂 受体阻滞剂 ACEI 阿托伐他汀 30天内发生主要心脏不良事件比值比 OR ARMYDA ACS多因素分析显示 PCI术前阿托伐他汀治疗使术后主要心脏事件降低88 PattiG etal JAmCollCardiol2007 49 1272 8 ARMYDA RECAPTURE 长期他汀治疗的患者 PCI术前负荷量阿托伐他汀的疗效 造影前12小时阿托伐他汀80mg造影前2小时阿托伐他汀40mg 177例 PCI 造影前12hrs 2hrs安慰剂 175例 主要终点 30天心脏死亡 MI TVR 靶血管重建 发生率 30天 长期 30天 他汀治疗的择期PCI的稳定型心绞痛或NSTE ACS患者 阿托伐他汀40mg d PresentedinACC2009 PresentedinACC2009 30天时联合主要终点显著降低 ARMYDA RECAPTURE 长期他汀治疗的患者 PCI术前负荷量阿托伐他汀可显著改善患者预后 P 0 045 0 1 2 ARMYDA RECAPTURE多因素分析显示 术前服用阿托伐他汀使术后30天主要心脏事件降低48 ACS LVEF 40 IIb IIIa受体阻断剂 3 4 5 1 8 0 72 4 6 2 1 0 53 8 2 3 2 1 2 8 8 负荷量阿托伐他汀 0 52 0 20 0 82 多个支架 2 4 1 1 5 4 P 0 041 PresentedinACC2009 0 1 2 LVEF 40 IIb IIIa受体阻断剂 3 4 5 2 2 0 37 13 0 2 7 0 59 12 7 负荷量阿托伐他汀 0 17 0 10 0 81 多个支架 1 8 0 48 7 0 P 0 026 ARMYDA RECAPTURE多因素分析显示 术前服用阿托伐他汀使ACS患者术后30天主要心脏事件降低83 PresentedinACC2009 针对ARMYDA RECAPTURE专家述评 无论他汀获益的机制如何 这一结果一旦被其他更大规模的研究证实 将有可能改变临床实践 很显然 他汀应该成为首先使用的药物 与阿斯匹林和氯吡格雷一样 我相信他汀治疗正成为非常上游使用的药物 DrGermanoDiSciascio CampusBio MedicoUniversity Rome Italy PCI术前他汀强化治疗 显著改善患者预后 PattiG etal JAmCollCardiol2007 49 1272 8 PresentedinACC2009 3长期强化他汀治疗 显著改善远期预后 PROVE ITIDEAL ACS2009荟萃分析 PROVEIT ACS后他汀治疗 是否降低心脏事件危险性 ACS住院10天内患者 N 4162 TC 240mg dl 2 2因子随机化 N 4000 普伐他汀每日40mg 立普妥每日80mg 15 5天后随访调查 加替沙星400mg 天 10天 月 加替沙星400mg 天 10天 月 安慰剂 安慰剂 ASA 标准治疗 第30天随访调查 其后每四个月随访调查 平均随访两年 最少18个月 主要终点 全因死亡 心梗 需再次住院的不稳定性心绞痛 血管重建术和脑卒中的联合终点 CannonCPetal NEnglJMed2004 350 PROVEIT 阿托伐他汀强化治疗组主要终点下降16 CannonCPetal NEnglJMed2004 350 IDEAL ACS亚组分析 长期他汀强化治疗能否使ACS患者获益 研究设计 专门针对ACS患者 随访4 8年 随机分组 立普妥 80mg 天 辛伐他汀20 40mg 天 IDEAL研究8 888名CHD患者中的999名ACS患者随机分组前2个月内发生过心肌梗死的ACS患者 患者群 主要终点 死亡和主要心血管事件 急性心梗 不稳定型心绞痛 卒中和血管重建 IDEAL ACS 他汀强化治疗5年 显著降低ACS患者死亡和主要心血管事件 立普妥 辛伐他汀 随机分组后时间 年 0 1 2 3 4 5 10 20 30 40 50 60 18 RRR P 0 04 0 死亡和主要心血管事件 2009荟萃分析 PCI术前阿托伐他汀强化治疗 显著改善患者预后 一项包含了5项研究 1 789名受试者的荟萃分析 评估PCI术前负荷量阿托伐他汀治疗对术后预后的影响 ClinExpPharmacolPhysiol 2009Nov23 Epubaheadofprint OR 0 43 95 CI 0 31 0 59 P 0 00001 MACE 包括死亡 心肌梗死和靶血管重建 6 98 14 77 0 4 8 12 16 阿托伐他汀他汀组 对照组 术后30天MACE发生率 ACS患者应坚持长期强化他汀治疗 如果不一定需要使用最大剂量的他汀 阿托伐他汀80mg 日 我认为阿托伐他汀40mg 日已经是强化的他汀治疗 由于炎症和不稳定状态会持续一段时间 ACS事件发生后这种他汀强化治疗应坚持2年 Schwartz教授 MIRACL主要研究者 Schwartzetal AmericanHeartJournal March2005 377 380 ACS近期非罪犯血管进展迅速 ACS患者冠状动脉存在多个病变 1 持续增高的CRP加速非罪犯病变的进展 2 PCI术加重内皮损伤和炎症反应 3 进一步加速非罪犯病变的进展 2 尽快控制炎症反应在ACS急性期至关重要 1Rioufoletal Circulation2002 106 804 808 2CircJ2008 72 1953 19593CHEST2007 132 1920 1926 为什么ACS患者近期需强化他汀治疗 他汀早期获益的机制 多效性 ExpertOpin Investig Drugs 2006 15 10 1151 1159 改善内皮功能 稳定斑块 抗炎 抑制血小板聚集 抗凝 MIRACL 立普妥强化降脂仅16周即显著减少心血管事件 P 0 048 阿托伐他汀80mg 安慰剂 0 5 10 15 0 4 8 12 16 从双盲研究开始到发生事件的时间 周 16 累积事件发生率 主要终点事件发生率 曲线在1个月就分离 SchwartzGG ETAL JAMA 2001Apr4 285 13 1711 8 ACS发生后及PCI术后短期 30天 内他汀强化非常重要 长期他汀强化治疗有效改善患者预后 但是从目前实际情况看 长期使用80mg d或40mg d阿托伐他汀存在困难 综合我国国情和患者实际情况 提倡围手术期内强化他汀治疗 二级预防需长期维持他汀治疗 确保长期血脂达标 稳定或逆转斑块 ACS患者应该如何坚持长期他汀治疗 2008ACC AHAUA NSTEMI指南强调 所有患者均应在出院时处方他汀 虽然目前的UA NSTEMI指南推荐所有UA NSTEMI患者均应在入院24小时检测血脂但这些指南又同时推荐 无论基线LDL C水平 均应给予他汀治疗所有患者均应在出院时处方他汀 Circulation 2008 118 2009中国经皮冠脉介入治疗指南 PCI术后需要使用他汀进行二级预防 中华心血管病杂志2009年1月第37卷第1期 ACS患者他汀序贯治疗策略 ACS患者他汀序贯治疗策略建议 PCI治疗者 PCI术前2小时他汀强化 阿托伐他汀40mg d 入院立即启动他汀 阿托伐他汀80mg d 术后维持他汀治疗 阿托伐他汀40mg d 出院带药 前1个月阿托伐他汀40mg 之后长期维持阿托伐他汀20mg d MRICALNAPLESI ARMYDA ACSARMYDA RECAPTURENAPLESII ACS患者30天内心脏事件和死亡发生率高ARMYDA ACSARMYDA RECAPTURE PROVE ITIDEAL ACS ARMYDA ACSARMYDA RECAPTURENAPLESII ACS患者他汀序贯治疗策略建议 药物治疗者 入院立即启动他汀 阿托伐他汀80mg 维持他汀强化治疗至出院 阿托伐他汀80mg d 出院带药 前1个月阿托伐他汀40mg 之后长期维持阿托伐他汀20mg d MRICALNAPLESI MIRACLPROVE ITIDEAL ACS PROVE ITIDEAL ACS 强化他汀治疗的肝脏安全性 立普妥与氯吡格雷合用安全性良好 氯吡格雷 不仅可以经CYP4503A4代谢 也可经CYP4501A CYP4502B等代谢 药理学研究显示80mg立普妥不会对氯吡格雷 不论是300mg的负荷剂量还是75mg d的维持剂量 药效学产生明显的影响 在ACS患者 两种药物同时服用也没有明显相互作用 两种药物合并使用时无需调整剂量 MITRAPLUS INTERACTION等比较大规模的研究证实两种药物合并使用的安全性 Pharmacotherapy 2008Dec 28 12 1483 94Circulation 2004Mar23 109 11 1335 8 Epub2004Mar15 大剂量他汀引起转氨酶升高的发生率 西方人 3倍ULN或 120U L的发生率1 3 3 1 2 1立普妥说明书 2IDEAL TNT PROVE IT 大剂量他汀引起转氨酶升高的发生率 中国人 3倍ULN的发生率1 5 presentedatthe20thGreatWallInternationalCongressofCardiology November 2009 Beijing China 大剂量他汀引起转氨酶升高的发生率 西方人vs亚洲人 presentedatthe17thGreatWallInternationalCongressofCardiology November02 05 2006 Beijing China 两个人种之间没有统计学差异 OR 1 0 95 CI 0 4 2 24 亚裔患者没有一例因为肝酶升高而退出研究 他汀引起肝酶升高的特点 孤立的一过性的升高 他汀相关肝酶异常 中华心血管病杂志2007年6月35卷第6期 他汀引起转氨酶升高的可能机制 所有的降脂药都可能引发肝酶的升高 这种肝酶的一过性升高被看作是继发于肝细胞内胆固醇降低的一种药理学反应 1可能是血脂降低引起肝细胞膜性质改变 如通透性增强 导致肝细胞内的一些酶漏到血中 2 3 1中华心血管病杂志2007年6月35卷第6期 2AmJCardiol2000 85 12A 15E 19E 3ToxicolPathol2004 32 26 他汀治疗过程中的监测 国外 基线检查 开始治疗前复查 开始治疗后12周或剂量增加后12周 AmJCardiol2006 97 suppl 77C 81CAmJCardiol2006 97 suppl 89C 94C 没有科学依据支持长期监测的必要性 因为肝酶监测并不能提供临床益处 反而有可能造成不适当的停药并增加费用 1 开始药物治疗时血脂 安全性检查 肌酶 肝酶等 达标 安全 未达标 6 12月复查 调整剂量 达标 安全 2 4 8周复查 6 12月复查 中国成人血脂异常防治指南 2007 他汀治疗过程中的监测 中国 其他可能引起转氨酶升高的原因 心肌梗死 含围手术期心肌梗死 6 8小时开始升高 18 24小时达高峰 4 5天恢复正常合并使用其他引起肝酶升高的药物 如胺碘酮 大环内酯类抗生素 抗真菌药物 贝特类药物 抗结核药物等 第六版诊断学 他汀剂量的调整 首先判断肝酶升高是否与他汀有关 说明书 肝酶持续 在不同的时间测定2次 升高超过3ULN应该减量或停药 3 1Circulation2002 106 1024 10282中国成人血脂异常防治指南3立普妥说明书 安全性 立普妥 严重不良事件更少见 0 20 40 60 80 100 120 瑞舒伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 立普妥 严重不良事件报告 百万处方 140 Circulation 2005 111 3051 3057 严重不良事件 报告的致死性 威胁生命的事件或导致患者住院治疗的事件 2003 2004年他汀安全性报告 美国FDA收到的临床常用他汀不良事件报告分析显示 临床实践中 立普妥严重不良事件更少见 文献7 第3054页 安全性 特殊人群安全性良好 老年患者与年轻患者安全性相似研究证实在老年患者与年轻患者中立普妥安全性良好 并且两组之间没有差异1 2 在1992年到2004年期间完成的50个研究的汇总分析证明 65岁患者不良事件的总发生率并未随剂量而增加 与安慰剂组不良事件的发生率是相似的 对于54个已完成的阿托伐他汀临床研究中 75岁患者所做的汇总分析也显示了相似的结果 3 4 1 Lipitor atorvastatincalcium PackageInsert 2 JClinPharmacol1996 36 242 246 3 AmJGeriatrPharmacother2006 4 112 122 4 Neurology2007 68 suppl 102 安全性 肾功能不全与肾功能正常患者安性全相似 不足2 经肾脏排泄 肾功不全对阿托伐他汀治疗降脂疗效没有影响 并且无须调整剂量 在冠心病或卒中 TIA合并肾功能不全患者 SPARCL和TNT肾病亚组 糖尿病肾病患者 阿托伐他汀治疗可使心血管事件显著降低 慢性肾病组患者不良事件发生率与肾功能正常组相比无显著差异 2 3 4基于TNT肾病亚组研究的良好结果 NKF 美国肾脏基金会 在2007年糖尿病和慢性肾病指南中指出他汀治疗使LDL C达到70mg dl以下 可使慢性肾病患者进一步获益1 AmJKidneyDis2007 49 Suppl2 S1 S180 2 ClinJAmSocNephrol2007 2 1131 1139PresentedattheAHAAnnualScientificSessions November4 7 2007 Orlando FL 4 AmJofKidneyDis2003 41 Suppl3 S39 S58 安全性 亚洲人同样安全 50个阿托伐他汀临床研究以及8个其他研究汇总分析显示 在接受阿托伐他汀10 80mg剂量范围治疗的亚裔和非亚裔患者中 不良事件的发生率相似 均与安慰剂组无统计学差异 80mg剂型的立普妥同样适用于中国患者 大剂量立普妥肝脏安全性总结 亚洲患者中80mg阿托伐他汀所致有AST 3ULN升高发生率约为3 75 与西方人群发生率相似 在44项阿托伐他汀研究中 五百多名亚裔受试者无一例因肝酶升高退出研究 1 2他汀引起的转氨酶一过性升高与肝细胞损伤或肝功能衰竭无关 可能是继发于肝细胞内胆固醇降低的一种药理学反应 3他汀相关的肝酶异常见于开始用药或增大剂量的12周内 即使药物剂量持续不变 70 的患者血清转氨酶亦会自行下降 3 1TNT IDEAL2presentedatthe17thGreatWallInternationalCongressofCardiology November02 05 2006 Beijing China 3中华心血管病杂志2007年6月35卷第6期 大剂量立普妥肝脏安全性总结 总的来说 强化他汀治疗降低心血管事件证据确凿 但引起肝酶升高的比例较低 而且并未伴有明显脏器损伤 服用他汀药物获益远大于风险 肝酶升高不应该成为强化他汀治疗的障碍 国内外指南均不建议频繁检查肝酶 建议 依照指南和说明书 12周或4 8周后复查肝酶1 2 引起肝酶升高的原因很多 如果发现肝酶升高 首先判断肝酶升高是否与他汀相关 如果相关 且肝酶持续升高 在不同的时间测定2次 超过3ULN才需要酌情减量或停药3 1Circulation2002 106 1024 1028 2中国成人血脂异常防治指南3立普妥说明书 第一项中国ACS序贯研究 ISCAP ISCAP研究背景介绍 2010年6月 由北大医院霍勇教授强发起的 他汀治疗在中国PCI干预的冠心病患者中的应用 研究 简称ISCAP 该研究共入选了包括四川大学华西医院 北京大学第一医院 中国人民解放军总医院 第三军医大学附属医院 复旦大学附属中山医院 南京鼓楼医院等在内的全国60家具有介入资质的医院参与此研究 从2010年10月起 由四川大学华西医院心内科黄德嘉教授担任项目负责人 贺勇教授等正式开展此研究项目 迄今已入选患者 例 筛选成功 例 随访 例 ISCAP研究设计简介 入选标准 年龄20 75岁 临床诊断非ST段抬高的急性冠脉综合征 包括不稳定心绞痛和非ST段抬高心肌梗死 或稳定型心绞痛 拟行择期PCI ISCAP研究设计简介 排除标准 急性ST段抬高心肌梗死或高危的非ST段抬高急性冠脉综合征患者 需急诊冠脉造影 急性ST段抬高心肌梗死后30天内的患者 正在服用 或根据研究者判断需要长期服用 超过阿托伐他汀20mg或辛伐他汀20mg 普伐他汀40mg 氟伐他汀80mg 瑞舒伐他汀5mg 洛伐他汀40mg 匹伐他汀1mg的他汀类药物 或者需要同时服用贝特类调脂药物 计划6个月内再次行PCI治疗 近1个月内未服用他汀类药物的患者 入选前LDL C1 5倍正常 ISCAP研究设计简介 参考值上限 已诊断肌病 或肌酶升高 肌酸磷酸激酶 2倍正常参考值上限 白细胞计