药物动力学复习.ppt

药物动力学 pharmacokinetics 学习内容 1药物动力学概述2单室模型3多室模型4重复给药5非线性药物动力学6统计矩原理在药动学中的应用7药动学在临床药学中的应用8新药的药动学研究 1药物动力学概述 一 药动学定义 药物动力学 Pharmacokinetics PK 应用动力学的原理与数学处理方法 定量地描述药物在体内动态变化规律的学科 研究体内药物存在位置 数量与时间之间的关系 并提出解释这些数据所需要的数学关系式 不推荐名称 药物代谢动力学 药代动力学 二 速度常数 rateconstant 是定量描述速度过程快慢的重要参数k越大 过程进行的越快单位 一级速率常数 时间的倒数 如h 1 min 1零级速率常数 浓度 时间速率常数具有加和性 三 生物半衰期 t1 2 指药物在体内的量或血药浓度消除一半所需的时间 单位通常以 h 或 min 表示 衡量药物从体内消除快慢的指标代谢快 排泄快的药物 t1 2短代谢慢 排泄慢的药物 t1 2长在药物剂型选择与设计 临床用药方法确定等过程中 t1 2具有非常重要的意义 四 表观分布容积 V V X C反映体内药量与血药浓度间相互关系的比例常数 或体内的药物按血药浓度分布时 所需体液的理论容积 单位常以 L或L kg 表示 五 清除率 Clearance CL 是指单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积 又称体内总清除率 总体清除率 TBCL CL dX dt C单位 可用 体积 时间 表示 CL具有加和性CL 肝清除率 CLh 肾清除率 CLr 2单室模型 1静脉注射血药法尿药法 2静脉滴注血药法 3血管外给药 口服 血药法尿药法 1静注 一 血药浓度法二 尿药浓度法速度法亏量法 单室模型药物单剂量静脉注射给药的药量X 时间t的关系式 单室模型药物单剂量静脉注射给药的血浓C 时间t的关系式 单室模型药物单剂量静脉注射给药的lgC t的关系式 求算k求算C0 求算V 求算t1 2 求算AUC 求算TBCL 练习题 1 给体重50kg的患者静脉注射某单室模型药物6mg kg 测得不同时间的血药浓度如下 t h 0 250 51 05 166 012 018 0C ug ml 8 227 887 263 03 081 120 40求 k V t1 2 2 某单室模型药物半衰期为8小时 表观分布容积为0 4L kg 体重60kg的患者静脉注射600mg 注射后24小时消除的药量占给药剂量的百分比是多少 给药24小时的血药浓度为多少 二 尿药浓度法 血药法的局限缺乏高灵敏度 高精密度的药物定量检测方法毒性大 剂量小 V大的药物血浓低难以准确测定血中存在干扰测定的物质不便多次采血 采用尿药法须符合大部分药物以原形从尿中排泄药物的肾排泄符合一级速度过程 尿药法的优点 尿样量大 取尿样无伤害 尿样中蛋白类内源性干扰物少 单室 静注 尿药法基本公式 1 速率法 2 亏量法 2静滴 达坪浓度90 需要3 32个t1 2达坪浓度99 需要6 64个t1 2 1 当0 t T时 3血管外给药动力学 一 血药浓度法二 尿药浓度法排泄法亏量法 单室模型药物单剂量血管外给药的药量X 时间t的关系式 单室模型药物单剂量血管外给药的血浓C 时间t的关系式 单室模型药物单剂量血管外给药的血浓C 时间t的曲线 求算参数 消除速度常数 k 残数法吸收速度常数 ka 残数法 W N法达峰时间 tmax 峰浓度 Cmax 滞后时间 tlag 半衰期 t1 2 表观分布容积 V 血药浓度 时间曲线下面积 AUC 清除率 CL 求算k和ka 残数法 残数法求k和ka的步骤 1 作lgC t图 2 以消除相 曲线尾段 几个点作直线 用斜率求k 3 直线外推得外推线 求吸收相各时间点外推线相应的外推浓度C1外推 C2外推 C3外推 4 外推浓度 实测浓度 残数浓度 Cr 5 作lgCr t图的残数线 从残数线的斜率求出ka 练习题 口服某单室模型药物100mg的溶液剂后 测得不同时刻血药浓度数据如下 求k ka t1 2 t1 2 a 求算tmax和Cmax 求算t1 2 吸收相生物半衰期消除相生物半衰期 求算AUC 求算TBCL W N法求ka 待吸收分数法 Wagner Nelson法适用于一室模型 一级或零级吸收过程 单室 血管外 尿药法基本公式 1 速率法 2 亏量法 3多室模型 MultipleCompartmentModel 主要内容 1双室模型与三室模型的概念 2双室静注 3双室静滴 4双室血管外 5隔室模型的判别 1双室模型与三室模型的概念 双室模型 由中央室和周边室组成 中央室一般由血流丰富的组织 器官与血流组成 如心 肝 脾 肺 肾和血浆 药物在这些组织 器官和体液中的分布较快 能够迅速达到分布平衡 周边室一般由血流贫乏 不易进行物质交换的组织 器官和体液等构成 如肌肉 骨骼 皮下脂肪等 药物在这些组织 器官和体液中的分布较慢 需要较长的时间才能达到分布平衡 一般假定消除发生在中央室 1双室模型与三室模型的概念 三室模型 由中央室与两个周边室组成 中央室一般为血流高灌注隔室 药物以很快的速度分布到中央室 以较慢的速度进入浅外室 浅外室为血流灌注较差的组织或器官 又称组织隔室 以更慢的速度进入深外室 深外室为血流灌注更差的组织或器官 如骨髓 脂肪等 又称深部组织隔室 药物消除一般也发生在中央室 5隔室模型的判别 1 作图法判断2 用残差平方和 SUM 及加权残差平方和 Re 判断3 用拟合度r2判断4 AIC法5 F检验 1 作图法 以lgC对t作图进行初步判断 4重复给药 重复给药有两种情况 7t1 2 实质上是单次给药 较小 药物在体内不断积累 经过一定时间达到稳态本章讨论的是在 较小且等剂量 等间隔的条件下多次给药的动力学 本章内容 1单室 静注 重复给药的动力学 2单室静滴 3单室血管外 4双室模型 1单室 静注 重复给药的动力学 一 C t关系二 多剂量函数三 稳态稳态血药浓度 稳态最大血药浓度 稳态最小血药浓度 平均稳态血药浓度达坪分数 达坪时间坪幅 波动百分数 波动度 血浓变化率四 蓄积蓄积因子 蓄积程度 C t关系 单次静脉注射给药体内药量Xn与时间t的关系式血药浓度Cn与时间t的关系式 第n次静脉注射给药体内药量Xn与时间t 0 t 的关系式血药浓度Cn与时间t 0 t 的关系式 多剂量函数 稳态血药浓度稳态最大血药浓度稳态最小血药浓度平均稳态血药浓度 1 稳态浓度大小 2 达坪分数 达坪时间 1 达坪分数 2 达坪时间达坪浓度某一分数所需时间也可用t1 2的个数来表示 达坪浓度90 需要3 32个t1 2达坪浓度99 需要6 64个t1 2 3 稳态波动情况 蓄积 蓄积因子R 5非线性药物动力学 NonlinearPharmacokinetics 主要内容 1概述一 药物体内过程的非线性现象二 非线性现象的产生原因三 非线性药物动力学的特点四 非线性药物动力学的识别 2M M方程 3C与t的关系及参数的估算 线性药物动力学 基本假设吸收为零级或一级速率过程分布 消除消除为一级速率过程基本特征血药浓度C 体内药量 尿药排泄量 AUC与剂量成正比t1 2 k CL与剂量无关 非线性药物动力学的特点 药物消除为非一级动力学 遵从米氏方程AUC和C与剂量不成正比t1 2随剂量增大而延长动力学过程可能会受到合并用药的影响代谢物的组成比例受剂量的影响 2M M方程 Michaelis Menten方程 2M M方程 M M方程的动力学特征当C Km时 可简化为 零级速率过程 6统计矩原理在药动学中的应用 主要内容 1基本概念 2应用 一 估算药物动力学参数 二 研究体内过程 MRT MeanResidenceTime 平均滞留时间 定义MRT的意义原形药物通过机体所需的平均时间静注后 C t曲线呈现单指数项方程特征 因此MRT表示消除给药剂量的63 2 所需耍的时间 7药物动力学在临床药学中的应用 制定给药方案的目的 是使药物在靶部位达到最佳治疗浓度 产生最佳治疗作用和最小的副作用 基本要求 血浓维持在MEC MTC之间 一 根据t1 2制定给药方案 方案 t1 2 则X0 X0 特点 该方案简单且使用方便适用于 中速处置类药物不适用 于t1 2过短或过长的药物 二 根据 ss制定给药方案 公式 单室 静注 例 某药V 5L k 0 1h 1 F 80 该药临床最佳血药浓度为20ug ml 今欲将该药每隔8h口服一次 长期服用 求每次服用多少 解 长期服用后 其平均稳态血药浓度应等于最佳血药浓度 即 所以有 答 每隔8小时服用100mg 0 ss FX C KV t 三 根据 Css max和 Css min制定给药方案 单室 静注 多次给药 确定给药间隔 例 某抗生素的生物半衰期为8h 临床要求其最高血药浓度不超过50ug ml 最低稳态血药浓度在25ug ml以上 现静脉注射 问其静脉注射的间隔时间为多少小时才能满足上述临床要求 给药量为多少 已知V 30L 解 答案 每隔8小时静注750mg即可满足上述临床要求 四 负荷剂量 首剂量 LoadingDose 为尽快达到有效治疗的目的 多次给药时首次给予一个较大的剂量 使血浓较快达到有效治疗浓度 之后再按给药周期给予维持剂量X0 使血浓维持在有效治疗浓度范围 这个给予的较大剂量 称为负荷剂量或冲击量 亦称首剂量 常用X0 表示 求算单室 静注 当 t1 2时 单室 静注 首先确定 Css max和 Css min Css min MEC Css max MTC确定给药间隔 确定给药剂量X0确定负荷剂量X0 3 患者的给药方案调整 肾功能减退者的给药方案调整根据患者的CL和k调整Wagner法Giusti Hayton法Ritschel一点法与重复一点法肝功能改变者的给药方案调整 4 治疗药物监测 TherapeuticDrugMonitoring TDM定义 TDM是以药动学和药效学基础理论为指导 借助现代先进的分析技术与电子计算机手段 通过测定患者的血液或其它体液中的药物浓度 探讨临床用药过程中药物的ADME过程 目的 提高药物疗效 避免或减少发生不良毒副反应核心 给药方案个体化 4 治疗药物监测 TDM的临床意义指导临床安全 有效 合理用药确定合并用药的原则为药物过量中毒的诊断提供依据为患者用药依从性的评价提供依据作为临床诊断的辅助手段为医疗差错或事故的鉴定提供依据 8新药的药物动力学研究 本章内容 1新药药动学研究的概述临床前药动学研究临床药动学研究 2生物利用度与生物等效性研究 3缓释与控释制剂的设计与评价 1新药药动学研究 一 临床前药物动力学研究受试对象 试验动物动物药物动力学试验二 临床药物动力学研究受试对象 人人体药物动力学试验 1 生物利用度 BioavailabilityBA是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度 一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度 绝对生物利用度是以静脉制剂 通常认为静脉制剂生物利用度为100 为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量 相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂 如片剂和口服溶液 为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量 2 生物等效性 BioequivalenceBE是指一种药物的不同制剂在相同试验条件下 服用相同剂量 其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义 评价方法 药动学研究方法 药效动力学研究方法 临床比较试验方法 体外研究方法等 五 生物利用度的实验设计 3 参比制剂的选择绝对生物利用度研究选用在我国已获得上市许可的相同药物静脉注射剂作为参比制剂 相对生物利用度研究时 选用在我国已获得上市许可的相同药物相同剂型的主导产品作为参比制剂 若为完成特定研究目的 可选用相同药物的其它药剂学性质相近的上市剂型作为参比制剂 这类参比制剂亦应为上市主导产品 五 生物利用度的实验设计 5 对受试对象的要求尽量使个体间差异减到最小受试对象是健康男性年龄一般18 40岁 同一批受试者年龄不宜相差10岁以上 体重一般不应低于50kg 体重指数BMI在20 24范围内 同一批受试者体重 kg 不宜悬殊过大 受试者应经过全面体检 身体健康试验前两周内未服用其它药物 且受试期间忌烟 酒18 24例 五 生物利用度的实验设计 6 试验设计目的 消除个体差异与试验周期对试验结果的影响 方法 随机交叉试验随机 受试者选取 分组的随机性交叉 自身对照 一个受试制剂与一个参比制剂比较的情况下采用两制剂双周期交叉试验设计 受试者周期分组12A受试制剂参比制剂B参比制剂受试制剂 受试者周期分组123A受试制剂A受试制剂B参比制剂B受试制剂B参比制剂受试制剂AC参比制剂受试制剂A受试制剂BD受试制剂A参比制剂受试制剂BE参比制剂受试制剂B受试制剂AF受试制剂B受试制剂A参比制剂 试验包括3个制剂 受试制剂2个和参比制剂1个 时宜采用3制剂3周期二重3 3拉丁方交叉试验设计 五 生物利用度的实验设计 7 洗净期试验中设置洗净期是为了避免前一次所用药物对后一次试验产生影响 洗净期由受试药物t1 2而定 洗净期一般不小于7个t1 2 洗净期通常为1周或2周 半衰期长的药物需要更长的洗净期 五 生物利用度的实验设计 8 给药剂量与方法剂量一般应与临床单次用药剂量一致受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量方法一般情况下仅进行单剂量给药研究即可某些情况下可能需要考虑进行多次给药研究 如 1 受试药单次服用后原形药或活性代谢物浓度很低 难以用相应分析方法精密测定血药