中药难溶性药物增溶方法的研究

中药难溶性成分增溶的研究进展摘要：药物难溶性成分的研究对于医药界有着重大的意义，其中难溶性药物的增溶又是其中的重要内容。本文先了解相关的名词含义并分别从微乳的结构特点、增溶药物的机理、筛选增溶微乳处方的方法、增溶作用的临床应用进行阐述；然后，以清开灵注射液制备工艺对增溶性辅料增溶作用的影响及环糊精包合对穿心莲内酯的增溶作用进行相关应用方面的研究；最后，就传统的和近年来增溶的方法：调节ph值、应用增溶剂、应用助溶剂、应用混溶剂、改变药物的晶型、微粉化技术、固体脂质纳米粒、纳米混悬剂、渗透泵、自微乳化技术(SMEDDS)和主药分子结构上导入亲水基团，进行综述。关键词：难溶性药物；增溶；方法；研究 正文： 随着科技的发展，中国高新技术的不断开拓与更新，药业市场不断由国内转到国外，为了进一步适应这种变化，药物行业不得不与时俱进的要增强各种难溶性药物的溶解性，目前，由高通量药物筛选而得的活性物质约有40%是水难溶性，以致口服后在胃肠液中溶出度小，吸收缓慢，而影响疗效发挥，溶解性是药物研究以来的重要课题。下面我们将在以下几个方面进行讨论。 其一；增溶剂的增溶原理及其在制剂生产中的应用，分析增溶剂制剂的增溶 原理及其影响因素活性剂是指能明显降低表面张力（或界面张力）的化合物的总称。包括离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂两大类，是液体制剂中的重要 组成部分，具有增溶、乳化和润湿等作用。增溶剂是表面活性剂的一种。 其二；制剂新技术在水难溶性药物中的应用研究进展。根据文献 ，综述了水难溶性 药物的增溶新技术、缓控释制剂新技术 、增溶一缓释制剂新技术等方面的研究现状。结果 ：增溶新技术包括合成水溶性前体药物、主药分子结构中导入亲水基团、合成磷脂复合物 、加入嵌段共聚物增溶剂、制成微乳等 ；缓控释制剂新技术包括骨架型制剂和渗透泵型制剂 ；增溶一缓释制剂新技术包括固体分散体制剂、包合物制剂和固体脂质纳米粒制剂 。 其三；为中药难溶性药物注射给药配方提供参考。根据对中药难溶性成分的特点及中药注射剂的剂型特点的分析 ，结合各类增溶技术的特点和规律，制定 其配方策略。多以复方形式与其他成分共存 ；种类繁多 ，物化性质和生物药剂 学性质复杂多样，并可能出现结构近似的难溶性成分群，如黄酮苷元、挥发油；复方配伍可能导致增溶、减溶；有些成分的脂溶性亦差，如葛根素等碳苷类；一 些纯天然化合物难溶，但其粗品则溶解性高。中药注射剂的特点与类中药难溶性 药物注射给药的主要配方手段。制成前体药物是增加药物溶解度的方式 之一 。它主要通过引入亲水基团而增加难溶性药物的水溶性。多以复盐、络盐或酯类等形式存在。前体药物制剂广义上仍属制剂学手段，因结构改造过程大多在制剂配制过程中进行。 其四；中药液体制剂的关键技术难溶性成分增溶方法，分别为：胶束增溶，助溶，潜溶，制备水溶性前体物，分子包和技术，微乳，胶质体等 增溶剂的相关概念。在存在表面活性剂胶体粒子的条件下，增大难溶性药物的溶解度并 形成澄清溶液的过程称为增溶。用于增溶的表面活性剂称为增溶剂，如甲酚的溶 解度在水中仅左右，但在肥皂溶液中却能增大（即甲酚皂溶液），此处的肥皂即是增溶剂 。被增溶的物质称为增溶质 。对于以水为溶剂的药物，增 溶剂的最适值为 。常用的增溶剂有聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。表面活性剂之所以能增大难溶性药物的溶解度，一 般认为是由于它能在水中形成胶团 （胶束）的结果 。胶团是由表面活性剂的亲油基团向 内（形成一极小油滴，非极性中心区）、亲水基团向外（非离子型的亲水基团从油滴表面以波状向四周伸入水相中）而成的球状体 。整个胶团内部是非极性的，外部是极性的。由于胶团 是微小的胶体粒子。其分散体系属于胶体溶液，从而可使 难溶性药物被包藏或吸附，增大溶解量。由于胶团的内部 与周围溶剂的介电常数不同，难溶性药物根据自身的化学性 质，以不同方式与胶团相互作用，使药物分子分散在胶团中。对于非极性药物所含苯、甲苯等非极性分子的亲油性强，与增溶剂的亲油基团有较强的亲和能力，增溶时药物分子可钻到胶团内部（非极性中心区）而被包围在疏水基内部 。对于极性药物 ，所含对羟基苯甲酚等极性占优势的 分子能完全吸附于胶团表面的亲水基之间而被增溶。对于 半极性药物，既有极性又有非极性部分，如水杨酸、甲酚、脂肪酸等，其分子中非极性部分（如苯环）插入胶团的油滴（非极性中心区）中，极性部分（如酚羟基、羟基）则伸 人到表面活性剂的亲水基之间而被增溶。最佳增溶剂浓度的选择,用量对增溶剂的增溶作用很重要。用量不足，可 能起不到增溶作用，或在贮存、稀释时药物会发生沉淀；用量太多，既浪费，又可能产生毒副作用，也影响胶团药物的吸收。 以上是对这一论点的一个总汇，接下来再详细的进行说明。一、 相关名词的解释1增溶某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成溶液的过程，叫增溶。具有增溶能力的表面活性剂叫增溶剂。被增溶的物质叫增溶质。在超过CMC的水溶液中加入的乳化剂全都形成胶束，胶束的内部是乳化剂的亲油性部分，外侧则排列着亲水基团。此时若向该体系中加入不溶于水的烃类物质，则有可能形成透明而稳定溶解的体系。这种因乳化剂胶束发生的溶解现象称为增溶作用2助溶 助溶系指在溶液中加入第3种物质以增加难溶性的药物溶解度方法。加入的第3种物质称助溶剂，一般是低分子化合物。助溶的机至主要是药物和小分子物质形成水溶性络合物、复合物、缔合物等，以增加药物在溶剂中溶解度的过程，当加入的第3种物质为低分子化合物，而不是胶体物质、表面活性剂。助溶剂有助溶作用，是因其与难溶性药物能形成无机或有机分子络合物、有机分子配位物、螯合物、可溶性复盐或分子缔合物等复合物，这些复合物在水中的溶解度大大增加，碘极微溶解于水(1：2950)，碘的溶解度小，加入碘化钾使成可溶性络合物，起到助溶作用，加速碘的溶解，且使碘稳定，如复方碘溶液，碘酊中加入碘化钾为助溶剂使之形成KI3，增加碘在水中的溶解度，并能使溶液稳定。常用的助溶剂有三大类，一类是某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸、水杨酸、枸橼酸及其钠盐、比如呋喃西林溶解度较小药液浓度低，为了提高其溶解度，加入苯甲酸钠，溶解度大大提高。另一类助溶剂是酰胺类或胺类化合物，比如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙二胺、乙醇胺。助溶剂的加入会影响溶液剂的吸收、生理活性、毒性、刺激性及稳定性，必须对该药的安全性、有效性和稳定性进行考察。 3.潜溶 溶质可能在两种纯溶剂中均微溶，但在特定比例的混合溶剂中溶解度却显著增加即为潜溶，显著增加溶解度的复合溶剂为潜溶剂。药物在各种溶剂中的溶解度不同，对于水难溶性药物，向水中加入其它一种或几种与水互溶的溶液剂组成混合溶剂，使药物溶解度增加。常用潜溶剂有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇、二甲基亚砜等。选用时应注意溶剂对人体毒性、刺激、吸收、疗效等方面的影响。比如配制苯巴比妥溶液可选用下述5种潜溶剂；30以上乙醇溶液；35以上丙二醇溶液；25丙二醇与5乙醇的水溶液；25甘油与15乙醇的水溶液；50甘油与5乙醇的水溶液。潜溶剂不同于增溶剂和助溶剂，它主要是使用混合溶媒，根据不同的溶剂对药物分子的不同结构具有特殊亲和力的原理，使药物在某一比例时达到最大溶解度。二、 微乳微乳是由表面活性剂、助表面活性剂、油相及水相在适当比例下形成的一种澄清透明带乳光的胶体分散体系，是热力学及动力学稳定的系统。自微乳化释药系统由油相，非离子表面活性剂和助乳化剂形成的均一透明并包含药物的溶液，在环境温度(通常为37)和温和搅拌的情况下，遇水自发乳化形成粒径在10100 nm的水包油型乳剂，所以也为微乳的一种。自微乳化释药系统的这些特性使它成为一个很好的口服亲脂性药物载体。1 微乳的结构特点微乳从结构上分为3种，水包油型(OW)，双连续相微乳和油包水型(WO)。OW 型微乳，细小的油相颗粒分散于水相中，表面覆盖一层表面活性剂和助表面活性剂分子构成的单分子膜，分子的非极性端朝着油相，极性端朝着水相，OW 型微乳可以和多余的水相共存；WO型微乳，其结构与OW 型微乳相反，可以和多余的油相相共存；双连续相微乳，即任一部分的油相在形成液滴被水相包围的同时，亦可与其它油滴一起组成油连续相，包围介于油相中的水滴。油水间界面不断波动使双连续相微乳也具有各向同性。一般来说，OW型微乳可以将水难溶性药物溶解在油相部分，然后通过表面活性剂的作用分散在水相中，形成均匀稳定的水相溶液，增加药物的溶解度，促进吸收，提高生物利用度，增强药物疗效。水溶性药物易增溶在WO型微乳的液滴中，双连续相微乳可同时增溶水溶性和油溶性的药物。研究发现，微乳作为难溶性药物的载体，可以提高药物的增溶量，不管是水溶性药物还是油溶性药物，在微乳中的增溶量远远高于药物在水中和油中的溶解度之和。目前临床上50具有治疗作用的药物因为水难溶性成了口服和注射的最大障碍，所以微乳就成为这类药物给药的良好载体。同时药物增溶在微乳的液滴中，减少了与外界接触的机会，提高了药物的稳定性。2 微乳增溶药物的机理21 胶柬增溶理论胶束是由两亲性的聚合物(amphiphilic block copolvmers)分散在水相中自聚集而形成的具有球形内核一外壳结构的共聚物胶束，其疏水部分构成内核，亲水部分形成外壳。关于胶束的增溶机理，Monica L等 认为，正相胶束的疏水内核可以作为水难溶性药物的容器，将药物增溶在核心，亲水性外壳对内核的保护作用能提高药物的稳定性。胶束的形成是两种力共同作用的结果，一个是导致分子缔合的吸引力，另一个则是阻止胶束无限制增长形成宏观态的排斥力。形成胶束主要的驱动力是内核一外壳结构自由能的减少。关于微乳增加难溶性药物的机理，有学者认为，微乳是一种膨胀混合胶束，微乳形成时油相增溶到烃核内部，不仅增大了内核体积，而且由于油相对药物的溶解性较好，从而极大地提高药物在微乳中的溶解度，所以胶束的增溶理论可以部分解释微乳的增溶机理。22 微乳具有更强的增溶效果在对比油相、胶束和微乳增溶作用效果的研究中，姚静等研究发现：微乳对药物的增溶效果远大于油相和胶束。胶束对水难溶性药物主要增溶在非极性的烃链形成的核内，而微乳对药物的增溶则有内核的油相和表面活性剂的烃链两部分的共同作用，所以微乳比胶束可以增溶更多的分散相。Ow 型微乳对油的最大增溶量可达60 ，同时微乳中的助表面活性剂如乙醇、丙二醇、PEG等对药物在脂质中的溶解有促进作用。此外，微乳显著的增溶效果也与其高分散性有关。3 筛选增溶微乳处方的方法31油相的选择油相分子的体积越小，溶解力越强，油分子链过长不能形成微乳，为了提高主药的溶解度，增大微乳形成区域，应选择短链油相。常用的有豆油、IPM、中等脂肪链长度(C8一C10)的甘油三酯类。在油相中能很好地溶解药物的微乳，对其增溶效果更好。王晓黎等研究发现，微乳和胶束表现出对不同脂溶性药物(吲哚美辛、硝酸咪康唑、布洛芬)溶解能力的不同，吲哚美辛和硝酸咪康唑在微乳及相应的表面活性剂胶束溶液中的溶解度没有显著性差异，而布洛芬在两个体系中的溶解度存在显著性差异。原因是，布洛芬的脂溶性远远大于硝酸咪康唑和吲哚美辛，在油相中的溶解度大26倍。因此在应用微乳作为给药系统时，不仅要考虑微乳中分散相的比例，还要考虑药物在分散相中的溶解能力，只有在油相中有较好溶解能力的水难溶性药物，微乳对其才会有显著的增溶效果。将两种酯混合作为油相，可以产生比单用任何一种油相都要强的增溶能力，尽管苯基甘氨酸二羧酸酯(DCPG)几乎不能被任何表面活性剂增溶，但DCPG与中链甘油酸酯(MGG) (1：1)混合，以Tween 80或十二醇聚氧乙烯醚(C12E9)为乳化剂时，增溶量比单用MGG或DCPG分别提高了5倍和25倍。中链甘油三酸酯(MCT)与MGG以(4：6)混合为油相，以Tween 80为表面活性剂时增溶能力也显著提高。32表面活性剂表面活性剂对油相的增溶能力也有影响，最适合增溶的表面活性剂为聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油(HCO-60)、Tween80和普朗尼克P84。加入可口服的有机溶剂(乙醇，丙二醇，去氧胆酸钠，十二烷基磺酸钠)作助乳化剂可促进溶解表面活性剂和药物，并降低界面张力，增加界面膜的流动性，调节表面膜的亲水亲油平衡值，并能提高微乳的增溶能力。33制备工艺研究发现，微乳组分的加入顺序不影响微乳的乳化性能，但增溶难溶性药物时，采用先溶药后分散的制备工艺，有助于提高药物的增溶量。34 药物本身的性质药物性质对微乳增溶能力的影响主要受其脂溶性及空间结构的双重制约，药物的脂溶性越大、空间结构越小，微乳的增溶效果越明显。药物的空间结构如果具有较大的位阻，不利于微乳对该药的包裹或者增加了药物插入微乳内核的难度，从而限制微乳的增溶能力。姚静等以二氢吡啶类药物为模型药物，测定其在微乳、胶束和油相中的溶解度及油水分配系数。药物在油相和胶束中的溶解度由大到小依次为非洛地平、尼莫地平、尼群地平、硝苯地平；在微乳中的溶解度由大到小依次为非洛地平、尼群地平、尼莫地平、硝苯地平。非洛地平在2，3位各有1个Cl，脂溶性远大于其他模型药物，其在油、胶束溶液、微乳液中的增溶量均最大，尤其在微乳体系中，其增溶量是油酸的110倍，胶束的482倍，而脂溶性最小的硝苯地平在各个体系中的溶解度均最小，故脂溶性可能是决定各体系对药物增溶能力的决定因素。但就微乳体系而言，它对脂溶性较大的尼莫地平的增溶没有其他药物明显，甚至小于比它脂溶性小的尼群地平，这可能与其分子的大小有关。从结构上看，尼莫地平的侧链分别为甲氧乙基和仲丙基，与其他药物比较，它的平面二维空间位阻和立体三维空间位阻均最大。作者以亮菌甲素和氧氟沙星为模型药物，研究脂溶性小分子药物在OW 型微乳中的分配行为。结果显示各体系中药物均倾向于增溶在对药物溶解能力最强的组分所处的微环境中，具体的存在位置与该组分的用量有关。由此可见脂溶性药物在OW 型微乳中的存在部位可能取决于各组分对药物的溶解能力。4 微乳增溶作用的临床应用微乳作为药物载体能增加药物的溶解度，提高药物在载体中的稳定性，达到靶向或缓释作用，目前微乳和自微乳化释药系统作为难溶性药物的给药载体的研究很多，成为这类药物给药的良好载体，在注射、口服、透皮等给药系统中均显示了良好的优势。41 注射给药的载体注射给药为吸收速度最快的一种给药方式，水难溶性药物由于溶解度和注射体积的限制，在体内达不到有效的治疗浓度，而微乳的增溶作用成为较好的给药载体。治疗类风湿关节炎的脂溶性药物氟洛比芬用于静脉注射，在油酸乙酯和吐温20形成的微乳体系中增溶量最大可达10mgml，是其在水中溶解度的800倍，并且氟洛比芬在微乳液中的质量分数小于1时，粒径小于100 nm。Neshhan G等制备了抗肿瘤药紫杉醇注射给药的自微乳化给药系统，载药量比目前市售的处方提高了5倍，而且降低毒副作用。42 口服给药的载体马玉坤等研究OW型微乳对槲皮素的增溶作用。以三角相图法制备了Tween 80乙醇花生油水的微乳体系，用比色法测定了在微乳、水和Tween 80乙醇 水体系中槲皮素的溶解度，并考察了槲皮素OW 型微乳的初步稳定性。结果表明槲皮素在微乳中的溶解度为水中的50倍以上，所制备的微乳对槲皮素有明显的增溶作用。口服自微乳化给药系统是脂溶性性药物给药的良好载体，将药物增溶在油、表面活性剂和助表面活性剂组成的均一的油相溶液中，口服后遇胃液并在胃肠的蠕动下自微乳化，形成载药的微乳，延长药物的释放时间，提高吸收和生物利用度。许多脂溶性药物由于低的溶出而影响口服生物利用度，口服自微乳化给药系统是一个很好解决办法，用于研究的药物很多，如环孢菌素、沙奎那韦、辅酶Q10、消炎痛等，并有四种产品已经上市。环孢素A是一种由11个氨基酸组成的环状多肽类物质，亲脂性强，水溶性差，口服后药动学参数波动大，生物利用度低。以辛酸癸酸甘油三酯(Captex 355)为油相，聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)为表面活性剂，卡必醇(Transcuto1)为助表面活性剂，生理盐水为水相制备OW型微乳，当Cremophor EL：Transcutol：Captex 355= 10：5：4时，对主药增溶效果最好，含药微乳的粒径最小，新处方Cmax和AUC分别是山地明的35和33倍，体内生物利用度比山地明和新山地明(微乳化的山地明)分别增加了33和125倍。三、 应用1清开灵注射液制备工艺对增溶性辅料增溶作用的影响1.1研究目的为了考察清开灵注射液生产中通过调节值、活性炭处理、冷藏及灭菌工艺对种增溶性辅料增溶作用的影响，分别采用吐温80、聚乙二醇和泊洛沙姆共种增溶性辅料对清开灵注射液八混液进行增溶，并经上述各工艺环节处理，以高效液相色谱法测定工艺前后黄芩苷、胆酸和猪去氧胆酸的含量，确定增溶后难溶性成分含量的变化。1.2材料型高效液相色谱仪（四元泵，在线脱气机，自动进样器，柱温箱，检测器，数据处理工作站）；一型水浴恒温振荡器（江苏太仓市实验设备厂）；一精密计（上海雷磁仪器厂）；型电子天平（）；型离心机（北京医用离心机厂）；型循环水式多用真空泵（巩义市英峪仪器厂）；一型数显恒温水浴锅（围华电器有限公司）；型旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）。对照品黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸（、，中国药品生物制品检定所，批号：、）；吐温（一，江苏晨牌药业有限公司，批号：）；泊洛沙姆（，上海协泰）；聚乙二醇（，北京会友，批号：）；针用活性炭（上海焦化有限公司）；甲醇、乙腈为色谱纯，其它试剂均为分析纯；八混液（北京市中医药大学药厂）。1.3测定方法1.3.1供试溶液的制备精密移取清开灵注射液制备中问体八混液3份，各自加入15(VV)的吐温80、泊洛沙姆188和聚乙二醇400，(251)oC下恒温振荡24h，得到3种增溶后的八混液。用0ImolmL的NaOH调节pH值为6080，得到3种供试液(3种供试液为A1，A2，A3)。再经活性炭处理，抽滤后得3种续滤液(3种续滤液为B1，B2，B3)，接着进行冷藏过滤，得到3种冷藏液(3种冷藏液为cl，c2，c3)，最后经灭菌工艺得到3种终溶液(3种终溶液为D1，D2，D3)。未增溶的八混液经上述工艺步骤制备所得供试液为空白组。1.3.2含量测定方法（1）黄芩苷含量测定方法。按照中国药典)2005版一部清开灵注射液中黄芩苷的含量测定方法进行测定，经方法学验证，表明其方法可靠。色谱条件：AgilentCl8柱(46mmx250mm，5m)；流动相为甲醇一水一磷酸(47：53：0.2)；检测波长为276nm；柱温30；流速1mL/min。对照品溶液的制备：精密称取黄芩苷对照品5mg，置100mL量瓶中，加入70(VV)的乙醇适量使溶解，加流动相lmL，再加70(VV)乙醇稀释至刻度，摇匀，即得(每lmL含黄芩苷50txg)。供试品溶液的制备：精密量取经每个工艺步骤处理的3种供试溶液(见方法项下“1供试品溶液的制备”)01mL，置lOmL量瓶中，加入70(VV)的乙醇稀释至刻度，摇匀，微孔滤膜(0451xm)滤过，取续滤液，即得。测定：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各lOlL，注人液相色谱仪，测定，即得黄芩苷含量。(2)胆酸及猪去氧胆酸含量测定方法色谱条件：AgilentC18柱(46mmx250mm，51m)；流动相为乙腈一水一磷酸(45：55：01)；检测波长为192nm；柱温30；流速lmL/min对照品溶液的制备：精密称取胆酸对照品10mg，置10mL量瓶中，加人60(VV)的乙腈使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得(每lmL中含胆酸1Omg)。精密称取猪去氧胆酸对照品20mg，置lOmL量瓶中，加入60(VV)的乙腈使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得(每lmL中含胆酸2Omg)。供试品溶液的制备：精密量取经每个工艺步骤处理的3种供试溶液5mL，加稀盐酸05mL，用醋酸乙酯提取4次(10mL、lOmL、7mL、7mL)，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加人60(VV)的乙腈适量使溶解，并转移至lOmL量瓶中，用60(VV)的乙腈稀释至刻度，摇匀，微孔滤膜(0451xm)滤过，取续滤液，即得。测定：分别精密吸取胆酸、猪去氧胆酸对照品溶液与供试品溶液各10pL，注入液相色谱仪，测定，即得。1.4结果和讨论1.4.1pH调节步骤的影响(1)pH调节对增溶后黄芩苷含量的影响(见图1)。黄芩苷自身溶解度非常小，但在一定pH范围内，其溶解度随pH增大而增加。如图1，随pH值增大，空白组中黄芩苷含量变化较大，在pH70左右，黄芩苷含量最高，而当pH78时，黄芩苷含量急剧降低。经3种增溶剂增溶后，八混液中黄芩苷的稳定性均有一定程度的增强。在pH6076范围内，增溶后黄芩苷含量的变化较小。当pH76时，随着pH增大，黄芩苷浓度开始逐渐降低。其中，T一80对黄芩苷的增溶作用最好，在整个pH值范围内黄芩苷含量变化较小。在清开灵注射液原工艺的pH范围(7275)内，调节pH对增溶后黄芩苷的含量影响很小或几乎无影响。(2)pH调节对增溶后胆酸含量的影响(见图2)。在pH6080范围内，pH值对空白组与增溶组的胆酸含量影响很小。在清开灵注射液原工艺的pH范围(7275)内，调节pH对胆酸的含量几乎无影响，3种增溶剂的增溶作用也无明显差异。1.4.2活性炭处理的影响(见图3)难溶性成分经活性炭处理后含量会降低。3种增溶剂均未能降低黄芩苷的损失率，而胆酸及猪去氧胆酸的损失率则有所降低，尤其是胆酸损失率降低程度较大。其中T一80降低胆酸损失率的作用最为显著。1.4.3冷藏步骤的影响(见图4)冷藏步骤也会导致3种难溶性成分的损失。3种增溶性辅料增溶后，经冷藏处理，3种难溶性成分的损失率变化不同。P188和PEG400轻微降低了黄芩苷的损失率；T一80和PEG400显著降低了胆酸的损失率；T一8O和P188显著降低了猪去氧胆酸的损失率。1.4.4灭菌步骤的影响(见图5)灭菌步骤同样会导致3种难溶性成分的损失。3种增溶剂增溶后，经灭菌处理，3种难溶性成分的损失率变化不同。P188轻微降低了黄芩苷的损失率；1.5增溶结果在清开灵注射液原工艺PH范围（7.27.5）内，增溶后难溶性成分含量的变化均很小；活性炭处理步骤导致难溶性成分的损失，与空白相比，增溶后胆酸及猪去氧胆酸含量的损失率均显著降低；经冷藏处理，增溶后难溶性成分的损失率均有不同程度的降低；在灭菌步骤中，黄芩苷经泊洛沙姆增溶后、胆酸经聚乙二醇增溶后，损失率有所降低，猪去氧胆酸经种增溶性辅料增溶后损失率均有所降低。结论：清开灵注射液制备工艺不影响增溶性辅料的增溶作用，增溶后能不同程度地降低各工艺步骤中难溶性成分的损失。2羟丙基一Ijl一环糊精包合对穿心莲内酯的增溶作用2.1研究目的为了研究羟丙基一p一环糊精(HPpCD)包合对穿心莲内酯(AND)溶解度和溶出度的增强作用。以HPCD为载体，分别采用研磨法、超声波法和共沉淀法制备AND的HPBCD包合物，测定其溶出度和溶解度，并与AND原药、AND和HP一6一CD的物理混合物的溶出性能进行比较。2.2 材料S52型紫外分光光度计(上海棱光技术有限公司)；RCZ一8A型智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂)；THZC型恒温振荡器(江苏太仓市实验设备厂)。HPBCD(Mr为1402gmol，取代度为066，江苏一呜精细化工有限公司)；AND(成都欧康植化科技有限公司)；乙醇(浙江杭州大方化学试剂厂)；十二烷基硫酸钠(SDS，天津市博迪化工有限公司)；试验用水为蒸馏水。2.3 测定方法2.3.1 AND含量测定方法的建立检测波长选择：精密称取AND75mg，置1000mL容量瓶中，用1SDS溶解并定容，摇匀，按照紫外分光光度法在200400nm波长范围内扫描。结果在223nm波长处有最大吸收，且HPBCD不干扰AND的测定，故选择223nm为检测波长。标准曲线绘制：精密称取AND，以1SDS为溶剂配制AND标准溶液，质量浓度范围为294294gmL。以1SDS为空白，用紫外分光光度计于223nm波长处测定吸光度。以穿心莲内酯的质量浓度(C，gmL)为纵坐标、吸收值(A)为横坐标进行线性回归，得回归方程C=276A一022(R=09998)。精密度试验：精密吸取标准溶液进行日内、日间分析(n=5)。结果日内RSD为086，日间RSD为098，符合精密度小于2的要求。回收率试验：分别精密称取药物AND80，100，120mg(相当于80，100，120)，置1000mL量瓶中，分别按比例加入空白辅料HPBCD，加适量1SDS溶解并定容至刻度，混匀，用045m微孔滤膜过滤，在223nm波长处测定吸光度，根据标准曲线方程计算其含量，计算平均回收率。结果80，100，120的回收率分别为(10062098)，(9973081)，(9943104)，RSD分另0为098，081，104回收率均符合RSD2的要求。2.3.2 包合率测定精密称取AND包合物10mg，置100mL量瓶中，加入1SDS充分溶解，定容至刻度。用045m的微孔滤膜过滤，以1SDS为空白，在223nm波长处测定吸光度，根据标准曲线计算AND含量，并计算包合率()=包合物含药量投药量x100。结果研磨法、超声法、共沉淀法所得的包合物产率分别为898，824，843。试验证明，制备工艺不同，包合物产率也不同。2.3.3相溶解度测定称取250mgAND8份，分别置5OmL量瓶中，加入10mL不同浓度(050mmolL)的HPBCD溶液。将悬浮液在(371)，120rrain避光振荡7d。用045m微孔滤膜过滤，将滤液用蒸馏水稀释，在223nm波长处测定紫外吸收值，计算其AND溶解度。以HPBCD浓度为横坐标、AND溶解度为纵坐标绘制相溶解度曲线，判断其包合类型，并计算其稳定常数。=slopeS。(1一slope)，其中是AND在37时不存在HPBCD时的浓度，slope是斜率。此公式适用于形成1：1包合物时计算其稳定常数。AND：HPBCD体系的相溶解度见图1。可见，在浓度050mmolL范围内，AND的溶解度随着溶液中HP一13一CD浓度的增加而增加。AND：HPBCD体系的相溶解度曲线为A，由稳定常数公式得稳定常数：为134x103Lmol。在50mmolL的HP一31一CD溶液中，AND的溶解度比在水中的溶解度增加了554倍。2.3.4溶出度测定分别称取AND与21项下各方法制得的包合物及其物理混合物，参照2005年版中国药典(二部)溶出度测定方法，以1SDS溶液为介质，在(37005)以50rmin的速度搅拌，分别于1，2，4，6，8，12，16，30min时取样5mL，并及时补充等量37的1SDS溶液，用045txm微孔滤膜过滤(自取样至过滤30s内完成)，将滤液适当稀释，用紫外分光光度法在223nm波长处测定，计算AND的累积溶出百分率()=(已溶出AND的量样品中AND的实际含量)x100。结果见图2。可见，原药的溶出速率最慢，其次是物理混合物，其他各种环糊精包合物的溶出速率都要快得多，说明HPBCD包合可显著地增加AND的溶出速率。与原药和物理混合物相比，包合物的溶出速率有了大幅度提高。AND原药的溶出速率极慢，30min时溶出率为525。所有的二元体系都在一定程度上提高了AND的溶出度，物理混合物30mill时AND的溶出率为570，这是因为HP一31一CD增加了AND的吸湿性，使其在水中的溶出速率加快。几种方法制备的HPBCD包合物可以极大增加AND的溶出速率，用研磨法、超声法和共沉淀法所制得的包合物在1SDS溶液中30min时的溶出率分别为939，834和894。这3种包合方法所制得的包合物反应比较完全，大部分AND和HPBCD已形成包合物。四、 难溶性成分增溶方法调 节值调节溶 液值而增加可解离的 （弱）酸性或（弱）碱性药物的解 离度是一种简单有效 的常用增溶方法之 。对 于弱酸性药物常 用碱或有机胺与之成盐 ，如氢氧化钠 、氢氧化钾 、氨水 、乙二胺 、三乙醇胺等 ；对于弱碱性药物常用无机酸或有机酸等与之成盐，如 盐酸、硫酸 、磷酸 、硝酸 、枸橼 酸、洒 石酸 、抗坏血 酸等。同一种弱酸性或弱碱性药物用不同碱或酸成盐 ，其溶解度有很大的差别 ，增加溶解度的同时必须综合考虑其稳定性、毒性、刺激性。如可待因用磷酸成盐，溶解 度较大 ，通 常有机酸 的钠盐 或钾盐 的溶解度 较大 ，如水杨酸钠、红霉素在中性和微弱碱性稳定 ，粉针溶于注射用水 ，再加入 氯化钠中 ，可顺利溶解 ，否则成胶状物难溶 。应用增溶剂增溶系指在难溶性 的药物水溶液 中加入 表面活性 剂使其溶解度增加的方法 。加入的表面活性剂称为增溶剂。增溶机制是表面活性剂形成胶束 。胶束是由多个表面活性 剂分子聚集而成 ，其内部相当于液态的碳氢 化合 物，根据相似相溶 的原理 ，非极性溶质 较易溶于胶束内部烃核之 中形成增溶现象 ，选用增溶剂应注意以下原则 ：增溶剂的种类 ，同系列 的表 面活性 剂，作增溶剂 时碳链 越长 ，胶束烃 核中心区容量越大 ，增 溶量越 大 ，表面活性剂的值越大 ，增溶效率越高 ，值一般介于1518。确定增溶剂的用量，通过增溶相图确定。增溶剂的毒副作用 ，注意其毒性 、刺激性 、溶血等反应。增溶剂的使用方法,先将增 溶剂与增溶质昆合 ，必要时加入少量水 ，最好是完全溶 解后,再与其他附加剂混合，使增溶量增加 ，若将增溶剂先溶于水再加增溶质不能达 到预期的效果 ，例如用 吐温-80增溶棕榈酸维生素，将吐温-80先溶于水 ，再加入 药物几乎不溶.当表面活性剂在水中达到一定浓度时将会自发形成胶束，药物被包裹于其中使溶解度增加。自动形成亲水基向外 ,疏水基向内的缔合体 。溶液中胶团数量开始显著增加 时，达到临界胶团浓度时 ，依据 “相似者相 容”原理 ，即具有增溶作用。难溶于水 的药物在水中的溶解度大大提高，处于非极性区而与水分子的接触 减少 ，避免水解反应 和氧化反应 ，稳定性也提高。许 多药物如挥发油 ，脂溶性维生素 ，生物碱。等用此方法提高溶解度。应用助溶剂助溶系指在溶液中加入第种物质以增加难溶性的药物溶解度方法。加入的第种物质称助溶剂 ，一般是低分子化合物。助溶的机至主要是药物和小分子物质形成水溶性络合物 、复合物、缔合物等，以增加药物在溶剂中溶解度的过程 ，当加入的第种物质为 低分子化合物，而不是胶体物质、表面活性剂。助溶剂有助溶作用，是因其与难溶性药物能形成无机或有机分子络合物 、有机分子配位物 、螯合物、可溶性复盐或分子缔合物等复合物 ，这些复合物在水中的溶解度大大增加 ，碘极微溶解于水（：），碘的溶解度小 ，加入碘化钾使成可溶性络合物 ，起到助溶作用 ，加速碘的溶解 ，且使碘稳定，如复方碘溶液，碘酊中加入碘化钾为助溶剂使之形成，增加碘在水中的溶解度 ，并能使溶 液稳定。常用的助溶剂有三大类 ，一类是某些有机酸及其钠盐 ，如苯 甲酸 、水杨酸、枸橼酸及其钠盐、比如呋喃西林溶解度较小药液浓度低，为了提高 其溶解度 ，加入苯甲酸钠 ，溶解度大大提高。另一类助溶剂是酰胺类或胺类化合 物，比如乌拉坦 、尿素 、烟酰胺 、乙二胺 、乙醇胺。助溶剂的加入会影响溶液剂的吸收、生理活性、毒性、刺激性及稳定性 ，必须对该药的安全性、有效性和稳定性进行考察。应用混溶剂溶质可能在两种纯溶剂中均微溶，但在特定比例的混合溶剂中溶解度却显著增加即为潜溶 ，显著增加溶解度的复合溶剂为潜溶剂。药物在各种溶剂中的溶解度不同 ，对于水难溶性药物 ，向水中加入其它种或几种与水互溶的溶液剂组成混合溶剂，使药物溶解度增加。常用潜溶剂有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇、二甲基亚砜等 。选用时应注意溶剂对人体毒性、刺激、吸收、疗效等方面的影响。比如配制苯巴比妥溶液可选用下述种潜溶剂 ；以上乙醇溶液；以上丙二醇溶液；25丙二醇与乙醇的水溶液 ；25甘油与15乙醇的水溶液；50甘油与乙醇的水溶液。潜溶剂不同于增溶剂和助溶剂，它主要是使用 混合溶媒 ，根据 不同的溶剂对药物分子的不同结构具有特殊亲和力的原理 ，使药物在某一比例时达到最大溶解度。5改变药物的晶型多晶型现象在有机药物中广泛存在，晶型不同导致晶格能不同，药物的熔点，溶解速度和溶 解度也不同。例如维生素三种晶型在水中的溶解度分别60、80、120。无定形无结晶结构无晶格能束缚 ，自由能大，所以溶解度比结晶型大。利用这一规律，可以将药物转变为无定型状态以提高其溶解度。但无定型不稳定，在制剂生产过程中要注意晶型转化而导致的溶解度下降。固体分散物具有抑晶性，能使药物以无定型状态比较稳定，是提高难溶性药物溶解度常用的方法。6 微粉化技术微粉化技术是20世纪70年代以后为适应现代高新技术的发展而派生的一种物料加工新技术，采用微粉化技术降低粒径是提高难溶性药物溶解度行之有效的方法。微粉化醋酸炔诺酮比未微粉化的溶出速率要快很多，在临床上微粉化的醋酸炔诺酮 包衣片比未微粉化的包衣 片活性几乎大倍。罗听等联合运用微粉化技术和包合技术对格列本脲进行了处理 ，他 们先用球磨机制备了微粉化物，然后又用研磨法制备了格列本脲一一环糊精包合物，结果显示微粉化物及包合物均有良好的稳定性且显著提高了格列本脲的溶出度 。灰黄霉素是一种溶解度很小的药物，超微粉化与一般微粉的灰黄霉素制剂相比治疗真菌感染，其溶解度高且用药剂量小，国内药厂生产的微粉化灰黄稼素制剂比未微粉化的制剂用药剂量可减少50。7固体脂质纳米粒固体脂质纳米粒（，）是指粒径在101000nnl间的固态胶体颗粒,它以固态天然或合成的类脂如卵磷脂、单硬脂酸甘 油酯等为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成固体胶粒给药系统 ，是一种可替代乳剂 、脂质体和聚合物纳米粒的新型胶体给药系统。其突出的优点是它所含有的固体脂成分是机 体可利用、可生物降解的；与聚合物纳米粒子相比，它的毒性更低；由于药物被包封在固体脂粒的骨架中，不存在药物在贮存过程中的泄漏问题；具有缓释、控释和靶向作用，同时避 免了有机溶剂不能完全去除的缺点。KManjunath心等考察了脂质的化学组成对药物体内吸收的影响，分别制备带不同脂肪酸链长度的脂质制备的氯氮平固体脂质纳米粒与氯氮平混悬 液。实验结果说明由不同脂肪酸链长度的脂质制备的氯氮平固体脂质纳米粒均改善了氯氮平 的生物利用度。脂质基质的甘油酯脂肪酸链越长降解速度越慢，生物利用度越高。作为新一代亚微粒给药系统，其独特而优良的性能在新药制剂中有广泛的发展前，尤其是在提高难溶性药物溶解度的应用。随着SLN技术在提高难溶性药物溶解度的不断发展与进步 ，将逐步过渡到临床应用 。8纳米混悬剂为解决剂型设计中载药量低、制备工艺复杂及稳定性较差等问题，研究者提出使用纳米混悬剂(nanosuspensions) J解决上述问题。纳米混悬剂是指加入适宜表面活性剂的纳米级“纯药物”的稳定胶状分散体系；x,-J纳米级药物粒子进行表面修饰后所得的药物亦属于纳米混悬剂的范畴，如采用PEG对药物粒子进行表面修饰呵使其具有类似于隐形脂质体逃逸单核吞噬细胞系统的性质，延长药物在体循环时间，使之富集在肿瘤、炎症部位，甚至还可进入脑组织，以提高药物的溶解度及靶向性，改善药物体内动力学特征。而传统意义上的纳米粒属基质骨架型，是指由高分子聚合物裹载药物组成的固态胶状粒子，与本文中提及的纳米混悬剂在概念及制备工艺上均有区别。张晓佳等考察了维甲酸纳米混悬液对玻璃体视网膜的作用，结果显示对视网膜不产生毒性，载药量可显著提高至359r7 IllgL；RABINOWl41将dalargin纳米混悬液用吐温一80和聚异丁基氰基丙烯酸进行表面修饰，提高了药物的溶解度及生物利用度，并具有脑靶向特性。此外，利用纳米混悬剂提高多肽蛋白质药物的安全性和有效性亦有一定进展。许多研究机构都对此表现出了足够的兴趣，部分药物如胰岛素、紫杉醇、西洛莫斯、阿瑞匹坦、白消安已进入临床I、期或已经上市。9渗透泵研制释药行为不受介质环境pH值、胃肠蠕动和食物等因素的影响，并具有一定的体内外释药相关性，亦是剂型研究开发的热点之一。对于难溶性药物，因其溶解度(Cs)低，在片芯的微环境内难以形成较高的浓度和渗透压来维持有效的释药速度，或者要维持持久恒定的渗透压需要大量的渗透压促进剂（超过了正常的片重范围)，故通常选取双层渗透泵1(或称为推拉型渗透泵)制剂技术，使药物与含药层高分子以混悬液形式被助推层高分子推出释药孔，以提高溶解度，并恒速释药。目前，已有几个难溶性药物采用该技术渗透泵型控释制剂，如叶琳琳等叫研制了单室单层硝苯地平口服渗透泵片，经体外释放度测定表明，在21 h内该渗透泵制剂形态稳定，具有良好的零级释放特性，可以减少不良反应及提高疗效，但是由于此类剂型需经过二次压片、包衣、激光打孔等，工艺极为复杂、操作繁琐等限制了渗透泵技术在国内的推广与应用，如何将难溶性药物制成工艺简单、释药性能稳定并且适合工业化生产的渗透泵控释制剂，仍将是渗透泵控释制剂研究领域的一个重要方向。此方面的工作正在进行中。10自微乳化技术(SMEDDS)自微乳化药物给药系统1是由药物、油、乳化剂以及助溶剂等组成的油状混合物，在体外轻微震荡或在胃肠道的蠕动下自发形成的一种热力学稳定的乳状液，其粒径在100 300咖，其中粒径100咖的即为SMEDDS。SMEDDS具有良好的增溶性能，主要是由于其潜在的亲脂或亲水相的巨大合并；相对于不具有该结构的溶液来说，SMEDDS的这一独特相的结构可以产生额外的溶解区域，增加了微乳的增溶空间；目前普遍认为增溶位点位于表面活性剂形成的界面膜，该假说可以从增溶前后的质谱变化上得到证实，药物分子与表面活性剂界面膜在微乳中相交联。SMEDDS的最大优点是明显增大了难溶性药物的溶解度，大大提高药物的生物利用度以及靶向性，吕丽娟等。9o考察了9-硝基喜树碱自微乳化注射液的药动学性质，大鼠尾静脉注射后其t。2、AUC、MRT(140021 h)分别是对照溶液剂的140，165和140倍(均P001)，而且稳定性显著提高；BOK叫将抗肿瘤药物紫杉醇作为模型药物，以PLGA为载体材料，制成自微乳化液，在体内作用时间延长至144 h，大大提高了溶解度，改善了生物利用度，增强了缓释及靶向性能。11主药分子结构上导入亲水基团在难溶的药物分子结构上导入亲水基因也是提高溶解度的有效措施。例如:维生素K3 (甲萘醌)不溶水,导入亚硫酸氢钠而成亚硫氢钠甲萘醌则可配成维生素K3注射液;还有甲砜霉素微溶于水,导入甘氨酸成酯后,它的酸盐则成了高水溶性的甲砜霉素衍生物。 难溶性药物的增溶作用，一直在研究。各种增加难溶性药物溶解度的新技术、新方法不断涌现，其中一些已经运用于生产中。道阻且长，但相信经过不断地努力，会找到越来越多的方法并具有一个好的前景。参考文献：【1】Jayne M L，Gareth DRMicroemuMonbased media as novel drugdelivery systemsJAdvanced Drug Delivery 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