妊娠与血液病 钱申贤.doc

妊娠与血液病杭州市第一人民医院血液科 钱申贤妊娠是一种特殊的生理现象，可以理解为一种同种异体移植，在此过程中，机体有一系列完整的生理、深化和免疫改变来进行调控，以保证妊娠的顺利进行和最终成功分娩。作为机体的重要组成部分，血液系统势必在妊娠过程中出现相应的变化，同时血液系统的病理改变也将直接威胁到母亲和胎儿的健康，无论是妊娠继发血液病，亦或血液病合并妊娠都是临床需要高度重视的现实问题。一、妊娠期血液系统生理变化：1. 血容量增加 自妊娠第六周起，血容量开始增加，20周后迅速增加，在32-34周达高峰，平均可增加40%-50%，并保持到产后1-3周，其后迅速恢复，具体原因不明，可能和下列因素有关：醛固酮和糖皮质激素分泌增多，雌激素增加血容量，胎盘类似动静脉瘘所造成的影响等。2. 红细胞容量增加 妊娠期由于红细胞生成素分泌增多，胎盘分泌的泌乳原与泌乳素及红细胞生成素有协同作用，这些激素水平的变化导致红细胞容量增加，孕妇的网织红细胞在妊娠第4个月开始上升，第6个月达高峰（约6%），分娩时轻度下降，产后6周恢复正常。由于孕妇的红细胞容量增加量（约25%）和血浆容量的增多不成比例，因此造成红细胞压积降低，形成“妊娠期生理性贫血”，血红蛋白浓度可较妊娠前下降10g/L左右。3. 白细胞改变 妊娠期中性粒细胞增多，一般自妊娠45天开始上升，至妊娠第30周达到高峰，一般在5-12109/L，高的可达16109/L，分娩后数日恢复正常，外周血图片可见少量中幼及晚幼粒细胞，NAP积分亦有所增加，淋巴细胞相对比例下降，体液免疫和细胞免疫有一定抑制。4. 血小板改变 妊娠期妇女的血小板生成量增加，但是由于血液稀释，所以浓度轻度下降。5. 凝血因子改变 普遍增高，纤维蛋白原、因子VII、V、VIII增高尤为明显；抗凝血酶III减少；纤溶酶活性下降，机体处于高凝、低纤溶状态。二、妊娠继发血液病1. 贫血a. 缺铁性贫血 根据WHO数据，IDA为妊娠期最为常见的贫血类型，主要原因有成年妇女体内铁储备不足、妊娠期需求量上升和妊娠反应导致的摄入减少，孕妇以单向性方式通过胎盘向胎儿输送铁元素，因此以往认为轻度IDA不影响胎儿生长，但是今年研究显示即使轻度IDA也容易导致新生儿窒息、产后出血以及低体重儿的发生，而且新生儿在今后也更加容易发生贫血，而3岁以内小儿发生IDA可对智力产生轻微损害。IDA治疗的关键在于预防，如果发生，则首选口服铁剂，如果效果不理想，可选择其他剂型，但需要警惕过敏反应的发生。经过铁剂治疗后，三周内Hgb水平应明显回升，通常在2月左右恢复正常，如果连续治疗3周仍不见疗效，需要重新考虑诊断及治疗。地中海贫血是最常见的遗传性贫血，临床容易误诊为IDA，对于补铁治疗效果不佳的患者，需要想到地中海贫血的可能，以避免不恰当的补铁治疗。b. 营养性巨幼细胞贫血 妊娠期对叶酸的需要量可增加5-10倍，尤其在妊娠晚期，胎儿进入造血后期时，母体对胎儿的叶酸供应呈现逆浓度的主动运输，这样更为加重母亲的叶酸缺乏，引起巨幼细胞贫血，加上分娩后的哺乳、连续妊娠和多胎等原因，孕妇发生叶酸缺乏并不少见。相比之下，维生素B12缺乏则相对少见，此类患者除了贫血的症状，还可因为丙二酰辅酶A的堆积出现神经系统损伤。治疗原则同非妊娠患者。c. 妊娠初发再生障碍性贫血 这是一种仅发生在妊娠后的特殊类型再障，临床表现为全血细胞减少和骨髓增生低下，有些病例产后不久可逐渐自行缓解，至第二次妊娠可再发，分娩后可再度缓解，具体发病机制目前尚无定论。治疗上，若再障发生于妊娠早期，建议终止妊娠，若发生在中晚期，则应积极治疗，争取顺利分娩，主要采取输血、补充造血原料等措施，避免使用糖皮质激素，禁用雄激素， 2. 血小板减少 正常妊娠时，血小板可有波动，一般不低于正常，而在有些病理性妊娠合并症时血小板减少成为一种突出表现。a. DIC 妊娠期妇女处于一种“高凝状态”，妊娠28周后，若有大量胎儿成分进入母体循环，将导致DIC的发生，进而导致孕妇死亡，所谓胎儿成分包括羊水、胎盘、胎膜及死胎等，具有致敏性和促凝性两大特点，一旦进入母体，可使母体发生变态反应和凝血因子及血小板的消耗，DIC为较为常见的病理生理结果。容易引起DIC的病理妊娠有如下几种：重症妊高症、胎盘早剥、死胎滞留、羊水栓塞、流产或者产后感染等。其共同原因为增加了胎盘绒毛、胎膜细胞和羊水等大量进入母血。妊娠合并DIC临床表现多样，进展迅速，因此等待所有检查项目齐全才确诊治疗是不正确的，而应专注于关键指标的动态变化，例如血小板水平、纤维蛋白原水平、3P试验和D-二聚体定量等，一旦怀疑，就需要及早处理，治疗方法主要有：1）去除病因 切断促凝物质来源，是产科唯一有效治疗措施，如胎盘早剥、重症妊高症应即刻终止妊娠，死胎、胎盘滞留及时排出，若短期内难以结束分娩，因考虑手术、部分子宫切除等 2）对于种种原因无法终止妊娠或者终止妊娠后DIC继续存在时，需使用肝素，肝素用量宜小，一般1500-3000U/d，连用数天 3）输血 4）纤溶抑制剂、凝血因子、肾上腺皮质激素的应用应根据DIC的病因及发展情况 5）一般支持治疗 6）局部压迫止血相当重要，不可因已进行抗凝治疗而疏忽，因为后者的起效需要一定时间。b. 重症妊高症 妊高症为产科的多发病，在病程中15-50%的病人可出现血小板降低，其中部分重症患者可发生HELLP综合征，此病以微血管病性溶血、肝酶上升和重度血小板下降为主要表现。治疗上主要是针对原发病的治疗，如果发生HELLP综合征，可使用抗血栓剂、糖皮质激素和血浆置换等，至于产科处理目前主要认为应该尽早终止妊娠，但对于某些轻症患者，如果胎肺尚未成熟，可适当延迟终止妊娠时间，分娩方式由产科因素决定，如果采取剖宫产，则一般建议全麻。c. 血栓性血小板减少性紫癜（TTP） TTP并非妊娠独有，但是妊娠可触发之。本病多发生在产前，58%在妊娠24周，平均23.5周，这点与HELLP综合征鉴别，后者主要发生在妊娠36周时。 临床主要以微血管病性溶血、血小板下降及神经系统症状最为突出，病情凶险，预后较差，治疗以血浆置换为主。d. 产后溶血性尿毒综合征（PHUS） PHUS是在产后48小时内（最多可达180d）内发生的产科重症，少数在妊娠晚期临产前发生，以急性微血管病性溶血、血小板减少及急性肾功能衰竭为主要临床特点。治疗：轻症可进行一般支持治疗，改善微循环，使用小剂量阿司匹林或者双嘧达莫，输血，重症，还需要及时家用肝素，用量要足，首次7500U，以后每4-6小时重复使用，若病情已属于晚期，则不宜使用肝素，若尿量少，应该及早进行血液透析。e. 妊娠相关的血小板减少症（GT） 此病是妊娠期间出现的血小板减少，一般为轻度下降，无临床症状，妊娠结束后可自行恢复，再次妊娠可复发，不需要治疗， 发病原因不明。3. 血管栓塞性疾病 妊娠期妇女处于高凝状态，加上孕晚期活动减少，腹腔压力升高导致下肢静脉血流缓慢，分娩时体液丢失导致血液浓缩，加上各种产科并发症和剖宫产术的影响，使得孕产妇血栓病的发病率明显高于非妊娠妇女，如果孕妇本身存在先天性易栓症、抗磷脂综合征等疾病，则发病率更高。治疗上首先是注意预防可能形成血栓的条件，二级预防方面可采用肝素类药物，对于产后已经发生血栓的患者，治疗同非妊娠患者。三、血液病合并妊娠1. 贫血a. 再生障碍性疾病 由于妊娠加重母体负担，血液相对稀释，妊娠会明显加重再障患者病情，既往多数认为应该尽早终止妊娠，但是目前的治疗水平允许患者根据就诊时的妊娠期、患者与家属对子女的愿望、病情轻重来决定处理的方法，一般认为Hgb40g/L经过治疗无效时应该及早终止妊娠。总的治疗方法为适当输血、综合性药物治疗和正确选择分娩方式（若治疗效果好，防治出血与感染的措施均具备，可选择平产）。b. 自身免疫性溶血性贫血（AIHA） 此病育龄期妇女好发，合并妊娠少见，温抗体AIHA患者多数具有IgG型自身抗体，可通过胎盘影响胎儿，进而造成死胎，但经过适当治疗，也有存活报道，治疗较为困难，可采用泼尼松冲击治疗，如果有效则需要逐步减量，也可使用大剂量静丙冲击治疗，因为妊娠期切脾会增加母亲和胎儿的死亡率，因此一般不建议切脾，细胞毒性免疫抑制剂应避免使用。c. 阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH） 本病好发于青壮年，国外研究显示PNH患者妊娠后血栓发生率高，因此多不主张继续妊娠，但是国内张之南等人报道对于此类情况，可视病情慎重处理，多数可不终止妊娠，这可能和不同基因人群血栓发生机会的差异有关。治疗上应该积极纠正贫血，预防感染，注意预防血栓并发症发生。2. 血液系统恶性肿瘤a. 恶性淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤半数发生于育龄期，因此合并妊娠并不少见，而非霍奇金淋巴瘤合并妊娠少见，由于HIV感染在育龄期妇女日益增多，HIV感染相关NHL的发病率也在逐年上升，需要得到足够重视。合并妊娠的淋巴瘤患者与非合并妊娠患者具有相似的生存期，因此认为妊娠对淋巴瘤的自然过程无影响，同样淋巴瘤对于妊娠过程无明显影响，也不会转移到胎儿体内，胎盘可能具有阻碍淋巴瘤传播入胎儿循环的作用。这类病人的治疗和非妊娠患者类似，但是一般在早期妊娠应该避免接受放化疗，在进行放疗时，应该注意严密保护胎儿。根据现有临床资料，妊娠终止后可引起淋巴瘤病情恶化，因此不主张治疗性流产，除非由于局部放量可能直接影响胎儿，或者由于病变广泛，病情迅速进展而不得不在妊娠早期进行化疗时，才选择流产。b. 白血病 各型白血病均可合并妊娠，急性白血病合并妊娠最为多见（其中以急性髓系白血病更为常见），其次为慢性粒细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病最为罕见，这可能是因为CLL往往发生在老年人。妊娠对白血病的自然病程无影响，但是由于顾及母婴安全，往往延误白血病治疗进而影响预后。白血病对妊娠有诸多严重影响，可增加母亲出血、感染和血栓的发生率，可增加死胎、胎儿早产、流产和发育迟缓的发生率，目前对于白血病是否会传递给胎儿的问题尚有争论，仅有个例报道。处理上应综合考虑，急性白血病患者应避免妊娠，如果早期发现妊娠，应人工流产，如果发现妊娠已经至中晚期，而急性白血病处于缓解时，可给予维持治疗的化疗方案，若急性白血病未缓解，与一般白血病患者类似，需要进行诱导缓解的常规化疗，此时应选择对胎儿毒性较小的药物，VCR、Ara-C、DNR、ADM等尚未发现对胎儿的损害，而MTX、6-MP和烷化剂应避免使用。妊娠中晚期进行联合化疗对胎儿无显著影响，但是可少许增加早产和围产期的死亡，减少新生儿体重，以及新生儿一过性血细胞减少。分娩前两周应避免化疗，防止生产时发生骨髓抑制。另外对于此类患者应该注意支持治疗。白血病合并妊娠患者，多数可自然分娩，尽量避免不必要的手术操作，剖宫产按产科指征决定。除非已在疾病晚期或者合并巨脾，慢粒一般均能顺利通过妊娠期，因此允许妊娠，酪氨酸激酶抑制剂不建议在妊娠期使用，慢粒在妊娠期的治疗主要建议使用血细胞分离术，可酌情使用马利兰，据报道，马利兰在传统抗肿瘤药物中致畸胎作用最少。3. 血栓性疾病a. 易栓症 原发性高凝状态（易栓症）的原因为抗血栓蛋白质或量的缺陷或促血栓凝血因子水平的升高，不同易栓症的血栓危险性不同，VTE的发生率若以每100患者一年记，抗凝血酶缺陷为1.07，蛋白C缺乏为0.54，蛋白S缺乏为0.50，活化蛋白C抵抗为0.30。易栓症可增加妊娠VTE的危险。因子 Leiden杂合子的妇女VTE的相对危险性为16.3，凝血酶原G20210A为10.2。妊娠期间的抗凝治疗：低分子量肝素（LMWH）：已用于妊娠期间抗凝，不通过胎盘，最佳剂量尚未确定，妊娠期间发生VTE或有VTE复发，给予治疗量，采用每天两次给药，检测抗Xa峰浓度0.5-1.2u/ml。未分组肝素（uFH）：不通过胎盘，但其生物利用度较好，引起骨质疏松和肝素介导的血小板减少的危险性较低。在美国，通常于临产前将LMWH换为uFH，以使在分娩期间用APTT调整抗凝，uFH皮下注射可持续28小时。华法林：妊娠6-12周服用华法林有引起华法林胎盘病的危险，药物可通过胎盘，有引起出血的危险，肝素和华法林均可用于哺乳期。妊娠期间止血功能的实验室改变将于产后6-8周恢复至基础水平，预防性抗凝至此为止，妊娠期发生VTE的患者应至少抗凝至产后8周。b. 抗磷脂综合征（APS） APS是一种自身免疫性疾病，是由抗磷脂抗体引起，临床上以动静脉血栓形成、病理妊娠和血小板减少等症状为主要表现。病理妊娠症状包括流产、先兆子痫、胎盘功能不全引起的早产和死胎。且将近一半的流产出现在妊娠早期。抗磷脂抗体是一组能与多种含有磷脂结构的抗原物质发生反应的异质性自身抗体，靶抗原包括心磷脂、2糖蛋白I、凝血酶、纤溶酶、组织纤溶酶激活剂和凝血因子X等凝血过程相关因子。越来越多证据表明，抗磷脂综合征相关的病理妊娠与胎盘补体活化、肿瘤坏死因子（TNF-）损伤、膜连蛋白等作用有关。尤其是小鼠模型数据表明，补体在其诱导的血栓和流产中有重要作用。由抗磷脂抗体经经典途径激活蜕膜和胎盘中的补体，提高不提的活化和在靶器官的沉积，导致胎盘血栓、组织缺氧、炎性反应，