新肌肉松弛药及其新拮抗剂(知识更新).doc

麻醉相关新技术、新业务进展新肌肉松弛药及其新拮抗剂上海交通大学医学院附属仁济医院 闻大翔 赵嫣红 杭燕南肌肉松弛药的临床应用为外科手术和机械通气创造了优良条件，并且提高了某些疾病的治疗效果。琥珀胆碱为当前临床上广泛应用的快速起效、超短时效的肌松药，但存在较多不良反应。为此，研究者们一直孜孜不倦地致力于研发更为理想的，起效快、时效短以及无心血管不良反应的肌松药。与此同时，研发相应的新型有效拮抗深度神经肌肉阻滞而更安全的拮抗剂，使病人得以快速完全恢复骨骼肌的收缩功能以及反射活动，以此减少病人术后肌松药的残余阻滞作用及其并发症。本文就目前一个新颖的肌松药AV002及其肌松拮抗药半胱胺酸作一综述。1.新肌松药名称：AV002AV002是近年研制的一种超短效非去极化肌松药Gantacurium (AV430A)1的化学结构类似物。AV430A的超短效是源于一个重要的途径2：血浆中与半胱氨酸自由基的反应。这是种Michael添加类型，即在苯甲基头部半胱氨酸(Cysteine)取代氯离子以形成新的杂环，产生了一个明显无活性的添加产物，这也是肌松药失活的一种新的化学机制，在活体内给予外源性的半胱氨酸/谷胱甘肽(Glutathione)能够显著加速拮抗作用，可使神经肌肉阻滞作用在60-120s内消失，这个反应能在任何时间点进行。上述的研究使我们推测，通过调节AV430A的分子结构来产生一种具有高效能和高安全比，而时效相对较长，并且通过独特给予过量的外源性半胱氨酸和谷胱甘肽立即拮抗神经肌肉阻滞作用的新肌松药，几年中不同研究者研制了一些不同化学结构的肌松药（表1），本文讨论的是近期研制出的AV0023。表1: 近几年研究的Gantacurium (AV430A)的化学结构类似物复合物w连接(t)N+ leftN+ rightGantacurium (AV 430A)Cl双键(1)(2)AV 391Cl双键(3)(2)AV 069F双键(3)(2)NB 802-33Cl双键(2)(3)AV 408FF单键(1)(2)AV 525FF单键(3)(2)AV 001H双键(1)(1)AV 002H双键(4)(4)2.分子结构式(图1) 图1.AV002 分子结构式 3.ED95、起效时间和作用时间AV002是一种全新的，起效快，中短时效的非去极化肌肉松弛药，即非卤代的对称的苯甲基异喹啉反丁烯二酸二酯复合物。可用于气管插管和麻醉维持，在手术中维持骨骼肌的松弛，能被半胱氨酸所拮抗。AV002经许多动物实验证实其起效快，中短作用时效。Matthew等4在猕猴中进行了一系列AV002的研究，研究结果确定猕猴的ED95为0.049mg/kg。0.15mg/kg（约3ED95）起效时间为544s，其临床和总的时效分别为19.11.2min和30.52.2min。J.J. Savarese11测定的3ED95产生100阻滞大约需60s。不像AV430A的效应时间极短，AV002效力大概相当于AV430A的三倍，同时具有起效快，效应持续时间也比AV430A长三倍。一个理想的超短效非去极化肌松药起效时间为60-90s，维持10min达到满意的插管条件，AV002的起效和作用时间足够满足临床插管需要，满足此条件的剂量为0.15mg/kg（约3ED95）5。Matthew等6在8只猕猴中的研究，显示了即使长时间（34-184min）持续静脉输注AV002后，也没有累积的神经肌肉阻滞效应。4.组胺释放和对心肺功能的影响异喹啉类肌松药都存在潜在的组胺释放的特点，而AV002也不例外。Matthew等7在6只猕猴中的研究，在初始剂量0.04mg/kg（约1ED95）至少5-10min后，逐渐增加剂量，最大达1.6mg/kg（约40ED95）。在每个剂量被给予前都要求心率（HR）和血压(BP)完全恢复到基础值水平，研究结果显示，快速给药后1-2min可见到小而快速的BP降低，5min内恢复到基础值。在猕猴中所研究的剂量（40ED95），AV002都没有表现出显著的血流动力学改变或组胺释放的标志（如表2所示）。由此提示猕猴中AV002表现出心血管作用方面一个广泛的安全剂量范围。并且BP的下降并不一定是由于组胺的释放，因为所观察到的小范围的心率减慢与组胺释放中典型的心率升高是相反的。在任何一只受试动物，给予任何研究剂量后都没有观察到面部发红或者气道压力增加的情况。J.J. Savarese8研究也表明猫给予0.8mg/kg（40ED95）时，没有观察到组胺释放的信号。表2.AV002剂量与血流动力学作用AV002 mg/kg0.040.150.200.400.801.60n（实验次数）10221215136ED95 约倍数13.55102040平均最大血压下降%1.15.47.313.420.723.2平均最大心率减慢%0.31.11.22.74.36.8Savarese等8研究了AV002在猫中的安全比来预测AV002在人类中的血流动力学效应。此研究得到的数据，神经肌肉阻滞剂的ED95和迷走神经以及交感神经阻滞的ED50s通过log/logit回归分析来计算。结果表明猫中AV002在神经肌肉阻滞效应与其不良反应比较时，AV002有更高的安全比。如果猫的不良反与安全比为10或者更高时，那么人类的神经肌肉阻滞剂效应对于循环的作用为极小的，如维库溴铵、顺式阿曲库铵和罗库溴铵。由此，猫中AV002对于所有这些心血管不良反有很高的安全比（31-50ED95或者更多），可以预测在人类受试者身上AV002血流动力学也较稳定。Heerdt等9在5只小猎犬中研究AV002的心肺作用的。实验方案为静脉给予丙泊酚，之后应用异氟醚和N2O/O2维持麻醉。每一只实验动物经历两个过程，第一个过程是测定ED95,第二个过程用5-7天测定增大的AV002剂量引起的心肺作用。两个过程中，除持续监测ECG、HR、平均动脉压力（MAP）外，还监测吸入气压力（IP）和肺顺应性。大剂量的实验方案从给予3ED95并且复苏后开始，在每15min间隔后给予一个双倍剂量直到出现至少所监测变量其中一个10%的变动。监测给药之前即时，给药后1min，每次给药时检测动脉血以分析血浆中的组胺。最后一个剂量给予10min后，通过静脉给予50mg/kg半胱氨酸拮抗神经肌肉阻滞作用。研究结果证明小猎犬中产生20min神经肌肉阻滞效应的AV002 ED95为0.0070.0006mg/kg。100ED95 (0.72+0.06 mg)之前都没有出现显著的血流动力学改变。而100ED95产生了一个短暂（2-3min）MAP降低(16+3mmHg或17+3%)，伴随一个HR下降（10+ 1%）。并且这些改变与并行的剂量相关的呼吸压力峰值或者血浆组胺浓度没有联系。在所有的实验小猎犬中，尽管在相对较短的时间段内给予一个非常大剂量累积浓度，静脉注入半胱氨酸也能在4-5min内使之恢复肌肉颤搐，在18min内TOF值恢复到正常值，大概是从3ED95完全自发复苏时间的一半。这个研究表明小猎犬中AV002能够产生适度的，短暂的，血流动力学改变，但与组胺释放或呼吸力学的改变无关。5.AV002肌松拮抗剂半胱氨酸作为AV002的肌松拮抗剂，起效快，安全性高。Peter等10的研究以猕猴中的自发复苏作为对照组，比较了给予半胱氨酸与新斯的明对于AV002的拮抗效应。在猕猴中给予0.15mg/kg（约3ED95）AV002后，拮抗分为4组（表3）。结果显示在给予肌松剂1min后应用半胱氨酸和谷胱甘肽减少了平均总持续时间27.24min（p0.0001），而同样情况下应用新斯的明和阿托品对于神经阻滞效应持续时间没有显著影响（p=0.11）。在出现第一个颤搐信号时应用半胱氨酸和谷胱甘肽比应用新斯的明和阿托品降低了平均拮抗间期6.81min（p=0.03）。研究结果表明外源性的半胱氨酸和谷胱甘肽能够在3min内拮抗3ED95剂量的AV002引起的神经肌肉阻滞效应，无论是AV002被给予后1min或者在出现第一个逆转颤动信号时。相比较而言，出现第一个颤动信号时传统给予新斯的明在将近10min后才表现出拮抗作用，并且在给予肌松剂1min后应用新斯的明对于神经肌肉阻滞效应持续时间没有显著影响。表3. 猕猴中不同时间点半胱氨酸与新斯的明拮抗 0.15 mg/kg AV002的比较(minutesSE)复苏/拮抗类型n总时效(注射- 95%) 5-95%拮抗间期自发复苏1830.452.2413.781.271min时半胱氨酸和谷胱甘肽75.040.882.500.731min时新斯的明和阿托品535.336.6915.873.08第一个颤搐时半胱氨酸和谷胱甘肽516.851.632.780.29第一个颤搐时新斯的明和阿托品524.816.8210.113.03Savarese等11的研究中，用不同剂量的半胱氨酸拮抗0.15mg/kg（约3ED95）AV002，并同自发恢复以及新斯的明和阿托品（50/30g/kg）进行比较（如表4）。研究结果显示，给予半胱氨酸可以减少从给予0.15 mg/kg AV002后恢复的时间，并且呈剂量相关性。表4. 猕猴中不同剂量半胱氨酸与新斯的明拮抗0.15 mg/kg AV002的比较恢复或拮抗的类型n总时效 5-95% 拮抗间期自发恢复4327.9 2.112.6 1.1新斯的明和阿托品（50/30g/kg）535.33 6.615.9 3.1半胱氨酸 （10 mg/kg）413.02 2.58*8.5 1.98*半胱氨酸（20 mg/kg）45.7 0.56*2.85 0.35*半胱氨酸（30 mg/kg）43.66 0.19*1.48 0.10*半胱氨酸（50 mg/kg）43.21 0.13*1.15 0.08*Hiroshi Sunaga等12小猎犬中研究在第一次给予AV002后，等给予半胱氨酸使神经肌肉阻滞完全消退15min后，再次给予0.08mg/kg剂量的AV002来测定是否残留的半胱氨酸会影响神经肌肉阻滞效应持续时间（从注射AV002到颤搐幅度恢复到95%的时间）。正如图2所示，残留在循环中的半胱氨酸通过一个剂量相关的方式减少AV002的效应持续时间。相对于单独给予AV002对于血流动力学没有影响，给予肌松剂1min后仅仅输注100mg/kg的半胱氨酸就出现了小幅度但持续的血流动力学改变，包括：MAP（+14.62.6%, p0.001）和HR（-5.21.0%, p0.01）。研究结果提示：半胱氨酸拮抗10ED95AV002是快速的。注入最高达50mg/kg的半胱氨酸平均动脉压和心率仅产生轻度改变。此外，有数据支持即使在短时间内给予一系列非常大剂量之后，静脉注射半胱氨酸都能拮抗神经肌肉阻滞效应9。图2.输注半胱氨酸对于AV002效应时间的影响Hiroshi Sunaga等13研究了在犬中大剂量静脉给予半胱氨酸时的血流动力学变化。4只小猎犬被分为两组（n=2）：1)静脉输注单纯的1mg/kg的生理盐水；2)静脉输注含有100mg/kg半胱氨酸的等容量的生理盐水。研究数据表明：输注单纯生理盐水没有出现显著的血流动力学改变。而100mg/kg半胱氨酸输注后可见到一个急性的MAP的下降，之后出现一个更为持久的升高（如图3所示）。同时伴随小幅度的心率改变以及体循环血管阻力（SVR）、心排出量（SV）、左心室射血分数（LVEF）和标准化的左室舒张期末容积（dP/dt/EDV）等多相改变。但所有的改变都属于在这个研究中定义为临床不显著的范围中。并且为了评估这些血流动力学改变中潜在的反射和/或中枢机制，在神经节阻滞剂（n=2），或者抗利尿激素V1-受体拮抗剂（n=2）注射后，100mg/kg半胱氨酸被再次给予。如图4中所示，给予神经节阻滞剂的受试动物表现出更有可能的初始的mAP下降，但对继发的持久上升没有影响。相反，给予V1-受体拮抗剂消除了持久小幅度的血压升高反应。这些初步的数据表明给予100mg/kg的半胱氨酸可能产生相关小幅度但持续的血流动力学改变，表现为MAP的波动等。这些变化提示了可能存在包括中枢介导的抗利尿激素释放的直接或反射性复合反应。图3.静脉输注100mg/kg半胱氨酸后血流动力学变化图4.神经节阻滞剂/V1-受体拮抗剂对于输注100mg/kg半胱氨酸血流动力学变化的影响Matthew等6在猕猴中的研究结果显示保持95%-99%阻滞的AV002平均输注速度为3.50.2mcg/kg/min.输注时间范围在34-184min之间，平均为97.88.7min。而其中通过追加给予AV002使输注时间平均约120.2min的2只受试动物，在停止输注肌松剂1min后，给予半胱氨酸以拮抗，恢复指数分别为5-95%:3.30.2min和25-75%:0.90.2min。研究显示持续给予AV002恢复指数和那些以往被报道的单次剂量被拮抗的情况（5-95%:13.8minhe 25-5%:5.6min）没有显著差异。总之，现有的动物研究显示AV002是一个新型的肌松剂，起效快，中等时效，临床剂量对于血流动力学和心肺系统无显著影响。而半胱氨酸能够有效而快速的拮抗AV002，在大剂量100mg/kg时，可能产生相关小幅度但持续的血流动力学改变。AV002的临床应用前景值得关注。但目前尚无AV002的人体实验，对于其在气管插管、临床维持剂量，以及拮抗情况仍需进一步研究。因此在AV002应用于临床之前，尚需更多的动物实验和人体实验。相关参考文章：1Caldwell JE.The continuing search for a succinylcholine replacementAnesthesiology，2004，100(4)：7637642Boros EE，Bigham EC，Boswell GE，et a1Bis- and mixed tetrahydroisoquinolinium chlorofumarates：new ultra-short acting nondepolarizing neuromuscular blockersJ Med Chem，1999，42(2)：206-2093Savarese JJ，Belmont MR，Cohn DL,et al. Some SAR among Isoquinolinium Fumarate Diesters Leading to the Identification of AV 002. Anesthesiology 2007; 107: A3864Belmont MR，Savard P，et al. AV002: A Promising Cysteine-Reversible Intermediate Duration Neuromuscular Blocker in Rhesus Monkeys. Anesthesiology 2007; 107: A9865Kopman AF，Klewicka MM，Neuman GGReexamined ：The recommended endotracheal intubating dose for nondepolarizing neuromuscular blockers of rapid onsetAnesth Analg，2001，93(4)：954-9596Belmont MR，Pressimone VJ，Savarese JJ，et al. AV002: Infusion Recovery Times Are Not Affected by Duration of Infusion in Rhesus Monkeys. Anesthesiology 2008; 109 A3657Belmont MR，Savard P，et al. The Hemodynamic Profile of Increasing Doses of AV002 in Rhesus Monkeys. Anesthesiology 2007; 107: A3878Savarese JJ，Belmont，MR，et al. The New Intermediate-Duration Nondepolarizing Relaxant AV 002 Has High Autonomic Safety in the Cat. Anesthesiology 2007; 107: A9849Heerdt PM, Malhotra JK，et al. Cardiopulmonary Effects of the Novel Neuromuscular Blocking Drug AV0