中药单体及有效部位新药研发的思路、.ppt

中药单体及有效部位新药研发的思路 技术要求及有关问题 周俊 中国科学院昆明植物研究所 二 六年九月 一 广义中药 传统中药 民族药 民间药 单体的研发 一 天然药物单体 Naturalpurecompounddrug 与一般纯化合物或新化合物不同 是指一类有治疗作用或有益健康的单体 根据单体的重要程度 可分为三类 1 先导化合物 这是研发新药的主要追求 它本身已可作药用 但有某些不足 如毒副作用稍大 作用强度不够 物理和化学性能欠佳等 但是它通过合成 手性碳 2 合成难度中等 结构修饰与简化形成一类新的疗效更好的药物 先导化合物能治疗重大疾病则更有价值 例1 喜树碱 camptothecine 10羟基喜树碱 Irinotecan Topotecan camptothecine 例2 青蒿素 arteannuin 二氢青蒿素 蒿甲醚或蒿酯钠新过氧化合物 金刚烷过氧化合物 美 双过氧化合物 日 arteannuinhuperzineA有些先导化合物如石杉碱甲 huperzineA 也有较小的修饰空间 有时可考虑放弃化合物大部分结构 只合成部分功能结构 2 候选化合物 重要性逊于先导化合物 有成药的可能性 也有通过修饰成药的空间 甚至修饰成新的拥有知识产权物质 如某些黄酮苷是已知化合物 可利用羟基修饰 又如联苯双酯 bifendate 3 生物活性化合物 对疾病的某一靶点如酶 细胞 或适宜实验动物的某一器官或行为模型 显示了一定作用 不优于对照药物 但如化合物较对照药物易得 如资源丰富 也可用作药物或功能食品 二 药用单体的研发思路1 一般思路 1 建立提取物库 分传统中药库 民族药库 民间药库 无使用背景生物库 有药用背景的药物库机率较大 2 筛选 大通量筛选 适用大的研发机构 针对某一疾病建立筛选模型 适用中小企业或课题组 3 筛选模型 酶 如HIV RT酶 肝 心 细胞 如肿瘤 组织 如血管条 子宫条 小鼠等实验动物 4 药理和毒理研究 5 申请专利 6 申报药物 2 创新药物思路 1 发现先导化合物 认真研究作用机理 组织有活力的专家扩大战果 坚持不懈 不断申请专利保护 我国这方面教训较多 2 提升候选化合物至先导化合物和药物也有潜力 3 对临床长期应用的单体药物通过结构修饰 形成更好的有知识产权的新药 众所周知抗菌素有耐药性 国际通用做法是推出第一代时就已有研出第二代 同时研发第三代 抗生素是医院用药的大头 可惜我国此领域很弱 植物抗菌药黄连素 berberine 在我国已使用近三十年 无抗药性 近已发表无抗药性的机理 我国应立即加速进行结构修饰 增加抗菌谱 增加疗效 我希望我国企业家重视我的建议 berberinepalmatine 三 技术要求1 化合物的纯度最好在99 以上 应按SFDA要求 杂质的结构要基本清楚并证明无害 2 手性化合物要拆分 并经药理和毒理证明 二者相同或相似后 可用消旋体 3 重金属不超标 4 微生物指标达标 5 制剂要方便使用 3 重大疾病与常见病 多发病药物并举 二 广义中药有效部位的研发 一 广义中药有效部位 应根据原料药的使用历史或药效成分组研发有效部位 1 总提取物 如人参 大蒜 我以为药用乙醇提取物即可 不必分有效部位 我研究过三七和人参皂苷 我从不认为非皂苷部位为无效成分 最近新研究结果证明非皂苷部位也有活性 2 总提取物简单分离 如大孔树脂 可药用且经处理 即得有效部位 如黄芪提取物去糖 又如水煮醇沉也非完全落后 3 溶剂划分 常规做法是依次石油醚 乙酸乙酯 正丁醇提取得到有效部位 经筛选和药理证明 4 总生物碱 有时可用总碱 有时要控制毒性成分含量 如附子 去酯二萜生物碱的毒性仅为带酯二萜生物碱的千分之一 应控制后者含量 5 经各种柱层析得有效部位 6 超临界提取 一般用于脂溶部位 得到有效部位 二 有效部位研发思路1 用有效部位单独成药 如三七皂苷形成的血塞通 2 用有效部位组成复方 根据古方或验方组成复方 据我提出的多靶作用机理组成复方 有效复方的二次开发 3 加入和有效部位药效相同或相似的具有物质专利单体的新复方 使复方有专利 三 技术要求1 有效部位所含化合物要含有多少 这是有争议的问题 我认为视情况而定 2 传统中药或法定药物应从宽要求 不应要求大白鼠和长毒 3 增加禁忌症或慎用疾病 4 有效部位以HPLC测定较好 四 注意问题1 药材原料是关键 药典一药有多种植物 研制单味药应选同一产地的一种