第2章 药物代谢动力学.ppt

第2章药物代谢动力学 学习要求掌握药动学 吸收 分布 代谢 排泄以及各药动学参数的概念 掌握一级动力学 零级动力学的特点 熟悉药物主动转运和被动转运的特点 熟悉血浆蛋白结合的临床意义 了解房室模型的概念及米 曼氏速率过程 药物代谢动力学 Pharmacokinetics 概念 机体对药物的作用 药物在机体的影响下发生的变化及其规律 应用动力学原理和数学公式阐明药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律 吸收 分布 代谢 排泄 以数学模型与公式定量描述 2 体内药物浓度随时间变化的规律 研究内容 1 药物体内过程 ADME 机体对药物的处置 disposition 吸收 Absorption 分布 Distribution 代谢 Metabolism 排泄 Excretion 第1节药物的体内过程 ADME Excretion Absorption Distribution Metabolism 药物的跨膜转运及药物转运体 一 药物的跨膜转运胃肠道毛细血管壁肾小管壁血 脑屏障脂溶性极性解离度分子量大小转运方式 被动主动膜动 药物通过生物膜的决定因素 1 脂溶性脂溶性大的药物容易通过生物膜 2 解离度非解离型 分子型 药物容易通过生物膜 疏水而亲脂 解离型 离子型 药物不容易通过生物膜 离子障 iontrapping 3 分子量分子量小的药物容易通过生物膜 溶解性 指药物具有的脂溶性和水溶性 解离性 指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型和非离子型 1 被动转运 passivetransport 1 简单扩散a 脂溶扩散 浓度差脂溶性油 水分配系数b 水溶扩散 浓度差水溶性分子直径小于膜空特点顺浓度或电位梯度不需要载体不耗能无饱和性无竞争性抑制现象 药物大多以弱有机酸和弱有机碱的离子型或非离子型存在于溶液中 非离子型药物极性小 脂溶性大 容易通过细胞膜扩散 离子型药物则极性大 脂溶性低 不易通过细胞膜 1 被动转运 passivetransport 2 易化扩散载体转运的一种特点顺浓度或电位梯度需要载体或通道介导不耗能有饱和性有竞争性抑制现象 2 主动转运 activetransport 特点逆浓度或电位差 依赖于膜载体 有饱和性 耗能 受竞争性抑制的影响a 原发性 直接用能外排转运体 P gp MRP2 b 继发性 协同转运 同向 交换转运 反向 简单扩散 水溶扩散 载体转运主动转运易化扩散 2 膜动转运大分子物质a 胞饮 cytosis b 胞吐 exocytosis 递质的释放 一 吸收 Absorption 吸收的概念 药物从给药部位进入血液循环的过程 静脉内给药无吸收过程 三 药物的体内过程 药物吸收的特点 1 多数药物的吸收为被动转运 少数为主动转运 2 药物吸收的速度主要影响药物产生作用的快慢 药物吸收的程度主要影响药物作用的强弱3 药物的理化性质决定药物吸收的速度和程度 1 脂溶性脂溶性大的药物容易通过生物膜 2 解离度非解离型 分子型 药物容易通过生物膜 疏水而亲脂 解离型 离子型 药物不容易通过生物膜 离子障 iontrapping 3 分子量分子量小的药物容易通过生物膜 药物的吸收速度和程度 给药途径按吸收速度和程度排序 吸入 舌下 直肠 肌注 皮下 口服 皮肤 给药途径对吸收的影响 吸收的分类 1 消化道内吸收 口服 2 消化道外吸收 肌注 皮下 透皮吸收等 胃肠道各部位吸收面积 m2 口腔0 5 l 0直肠0 02胃0 1 0 2小肠100大肠0 04 0 07 1 消化道内的药物吸收 1 经胃吸收 2 经小肠吸收 1 口服给药 特点 1 吸收面积大2 血管淋巴管丰富 吸收迅速 影响药物经胃肠道吸收的因素 1 药物方面 1 药物的崩解速度和溶解速度 2 机体方面 1 胃肠内pH值弱酸性药物在酸性环境下易吸收 对乙酰氨基酚胃 弱碱性药物在碱性环境下易吸收 地西泮小肠 2 理化性质 剂型等 2 胃内容排空速度和肠蠕动 3 胃内食物 4 首过效应 首关效应 5 药物转运体 4 首关效应 First passeffect 概念 指口服某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶代谢 致使进入体循环的药物量减少的现象 首关效应的特点 首关效应的程度与肠黏膜及肝脏的酶活性成正比 为剂量依赖性 降低首关效应的方法 改变给药途径口腔给药 直肠给药等 Cin Cout 代谢 硝酸甘油 氯丙嗪 乙酰水杨酸 派醋甲酯 喷他佐辛 哌替啶 异丙肾上腺素 普萘洛尔 可乐定 利多卡因等都有明显的首过效应 3 直肠给药 特点 1 血管丰富 吸收迅速2 首关效应小 特点 1 血管丰富 吸收迅速2 可避免首关效应 首过清除 2 舌下给药 硝酸甘油 速效 2 消化道外的药物吸收 1 注射给药 肌肉注射 皮下注射吸收速率取决与于药物性质 分子量 血流量等 3 经皮给药 局部缓控制剂 4 鼻腔给药 少部分脂溶性 挥发性药物 乙醚 2 吸入给药支气管或肺泡吸收 二 分布 Distribution 分布的概念 药物吸收后随血液循环到达组织器官中的过程 多数药物的分布过程属被动转运 再分布 redistribution 的概念 药物先分布于血流量大的组织器官 随后向其他组织器官转移的现象 影响因素 1 与血浆蛋白结合 binding 部位 血浆 组织中结合蛋白 白蛋白 主要 球蛋白 酸性糖蛋白特点 结合是疏松的 可逆的 动态平衡 有饱和现象 蛋白的量是一定的 有竞争抑制现象 结果 结合型药物 bounddrug 无活性 分子大 不能被动转运 游离型药物 freedrug 有活性 可转运 2 局部器官血流量 3 组织亲和力 4 体液PH 细胞内液 细胞外液 血浆 pH值 7 0 7 4 弱酸性药物浓度 弱碱性药物浓度 低 高 高 低 5 各种屏障血脑屏障 bloodbrainbarrier 血液 脑细胞血液 脑脊液之间三种隔膜总称脑细胞 脑脊液分子量大 极性高 结合型药不易通过胎盘屏障 placentalbarrier 由胎盘将母亲与胎儿血隔开的屏障 某些药通过胎盘屏障进入胎儿循环可致中毒 致畸 血眼屏障血液 视网膜血液 房水影响药物在眼组织中的浓度 血液 玻璃体 3 药物的代谢 metabolism 或转化 transformation 概念 药物在机体影响下发生化学结构改变的过程 部位 主要在肝脏方式 I相 氧化 还原 水解II相 结合 葡糖醛酸 硫酸等 条件 需酶催化专一性酶 AchEMAO非专一性酶 肝微粒体混合功能酶 肝微粒体混合功能氧化酶系存在 肝内质网 肝药酶 其他组织组成 细胞色素P450 CYP家族 cytochromeP450 辅酶 为P450恢复活性黄蛋白提供电子特点 活性有限 个体差异大 其活性可被某些药物增强或减弱 影响药物代谢因素 1 酶的诱导和抑制 药酶诱导剂 使肝药酶活性增强的药物 药酶抑制剂 使肝药酶活性降低的药物 结果 代谢后大部分药物失活 小部分药物活化 临床意义 与药酶诱导剂或药酶抑制剂合用的药物 效应受其影响 2 生理因素年龄 性别 种族 疾病3 药物因素 4 排泄 excretion 概念 药物以原形或代谢产物形式排出体外的过程 方式 大部分 被动转运 少数 主动转运 器官 肾 肺 胆汁 腺体 乳腺 唾液腺 1 肾脏排泄主要的 重要的途径 近曲小管 主动分泌载体 饱和 游离型药物