房颤的抗凝治疗建议.doc

房颤的抗凝治疗建议第七届ACCP会议：抗栓和溶栓治疗Antithrombotic Therapy in Atrial FibrillationThe 7th ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic TherapyDaniel E. Singer, MD, Chair; Gregory W. Albers, MD;James E. Dalen, MD, MPH, Master FCCP; Alan S. Go, MD; Jonathan L. Halperin, MD; and Warren J. Manning, MD（CHEST 2004；126：429S-456S）本文有关心房颤动（AF）的抗凝治疗是第七届ACCP会议关于抗凝和溶栓治疗的一部分：循证医学为基础的指南。1级建议是指，非常有力的建议，表明益处绝对大于或低于危险性、负担及费用。2级建议，认为可以根据个体患者倾向作出不同选择（详见Guyatt等，CHEST 2004;126:179S-187S）。本篇主要建议如下（所有维生素K拮抗剂（VKA）靶目标国际标准化比值（INR）2.5；范围2.03.0）：对于持续性或阵发性房颤（PAF）（间歇性房颤）患者有脑卒中高危因素（有下列特征之一：脑卒中病史，短暂脑缺血发作，体循环栓塞，年龄75岁，中或重度左室收缩功能障碍和/或充血性心力衰竭，高血压病，糖尿病），我们建议口服VKA抗凝，如华法林（1A级）。对于年龄在6575岁的持续性房颤或阵发性房颤患者，如无危险因素，建议抗血栓治疗，或口服VKA或口服阿司匹林325g/d，此类患者为中度脑卒中危险患者（1A级）。对于年龄65岁的持续性或阵发性房颤患者，且无其他危险因素，建议口服阿司匹林325g/d（1B级）。对于有二尖瓣狭窄的房颤患者，我们建议口服一种VKA抗凝（1C+级）。心脏瓣膜修补术后的房颤患者，建议口服一种VKA抗凝（IC+级）；其靶目标INR值可能更高，是否加用阿司匹林取决于瓣膜类型、位置及患者其他因素。对于房颤持续时间48h或持续时间不明而欲行药物或电复律的房颤患者，我们建议复律前3周及复律成功后至少4周口服一种VKA抗凝治疗（1C+级）。这类患者尚有另一种选择为复律前抗凝和多层面食管超声心动图检查相结合的方案（1B级）。如未见血栓且复律成功，我们建议复律后至少抗凝4周（1B级）。对于持续时间48h的房颤患者，我们认为复律前可以不用抗凝（2C级），但对于无抗凝禁忌症的患者，我们建议复律前即刻予静脉应用肝素或低分子量肝素（2C）。关键词：抗凝；房颤；二尖瓣狭窄；预防；脑卒中缩写：ACCP=美国胸科医师学会；ACUTE=经食道超声心动图评价心脏复律；AF=房颤；AFASAK=房颤、阿司匹林和抗凝试验；AFI=房颤研究者；AFFIRM=心律干预的心房颤动随访研究；ATRIA=房颤抗凝及危险因素研究；BAATAF=波士顿地区房颤抗凝试验；CABG=冠状动脉外科搭桥术；CAFA=加拿大房颤抗凝试验；CHADS2=充血性心力衰竭，高血压，高龄，糖尿病，中风（双倍）；CI=可信区间；DC=直流电；DVT=深部静脉血栓；EAFT=欧洲房颤试验；ESPS=欧洲脑卒中预防试验；FFAACS=Fluindione, Fibrillation, Auriculaire, aspirin et Contraste spontane；ICH=颅内出血；INR=国际标准化比值；LASAF=房颤，脑卒中和低剂量阿司匹林试验；LMWH=低分子量肝素；MI=心肌梗塞；NASPEAF=房颤患者栓塞预防的全国性研究；NNT=需要治疗1年的病例数；NSR=正常窦律；OAC=口服维生素K拮抗剂抗凝治疗；PAF=阵发性房颤；PATAF=非瓣膜性房颤动脉栓塞的一级预防主要观测试验；PT=血浆凝血酶原时间；PTR=凝血酶原时间比值；PTT=部分凝血活酶时间；RACE=持续性房颤心率控制与电复律的研究；RR=相对危险度；RRR=相对危险降低；SPAF=房颤脑卒中预防试验；SPINAF=非瓣膜性房颤脑卒中预防试验；SPORTIF=房颤患者口服一种凝血酶抑制剂预防中风试验；TEE=经食管超声心动图；TIA=短暂脑缺血发作房颤（AF）是最常见的心律失常，是缺血性脑卒中的一个重要的独立危险因素。在美国约有250万人患有房颤1，2。房颤的发病率与年龄密切相关。在年龄50岁的人群中房颤发生率相对较低，60岁以后发病率显著增加，80岁以上人群患病率约为10% 1-5。房颤患者平均年龄约为72岁。男性比女性多见1，3-5。由于美国人口老龄化的情况突出，未来几十年内房颤患者的数量将会继续增加1。一级预防临床试验中房颤患者缺血性脑卒中发生率与Framingham心脏研究6，7对于脑卒中危险的评价一致，不抗凝治疗的患者脑卒中的年发生率为4.5%。房颤使所有年龄组患者脑卒中发生率增加45倍。随着发病率的增加，房颤成为老龄患者脑卒中越来越重要的病因。在Framingham的研究中，由房颤导致脑卒中的危险在5059岁人群为1.5%，8089岁为23.5% 8。在美国，由于房颤导致的脑卒中约占全部脑卒中事件的15%。房颤患者的脑卒中多由心源性栓子导致。这主要依据临床评估9：由外科术中发现风湿性二尖瓣疾病患者心脏内血栓10扩展出来，以及近年来应用经食管内超声（TEE）检查发现房颤患者左心房血栓形成，主要在左心耳处11。应用抗凝药物和抗血小板药物预防房颤脑卒中的试验旨在阻断房颤患者发生脑卒中的心源性栓子形成。本文主要讨论非瓣膜性房颤患者脑卒中的预防，其心律失常与风湿性二尖瓣疾病或心脏瓣膜修复无关。有关瓣膜性和瓣膜修复术后房颤患者的抗凝治疗见相关章节。表1描述制定每项指南时遵循的试验研究概要。有关具体试验的其他细节见各自章节。表1 - 房颤抗凝治疗研究中的主要定义及入选标准*章节条件干预或暴露因素结果/安全性方法学排除标准 1.1慢性房颤口服抗凝剂（固定或调整剂量），抗血小板药物及二者联合使用脑卒中，其他系统性栓塞，严重出血，以及其他致死性或非致死性心血管事件RCTS及观测研究多数研究都包含风湿性或器质性心脏病患者。此外，尽管各试验有所不同，但几乎都包含了所有类型的房颤1.2慢性房扑调整剂量抗凝脑卒中，其他系统性栓塞，严重出血，以及其他致死性或非致死性心血管事件观测研究无1.3房颤及瓣膜病调整剂量口服抗凝脑卒中，其他系统性栓塞，严重出血，以及其他致死性或非致死性心血管事件RCTS及观测研究无1.4房颤选择性强度的抗凝治疗脑卒中，其他系统性栓塞，严重出血，以及其他致死性或非致死性心血管事件RCTS及观测研究无2.0房颤复律调整剂量抗凝；TEE指导对比传统抗凝方法脑卒中，其他系统性栓塞，严重出血，以及其他致死性或非致死性心血管事件；NSRRCTS及观测研究无2.2房颤抗凝和控制心室率对比心律控制治疗所有原因导致的死亡，脑卒中，其他系统性栓塞，严重出血，以及其他致死性或非致死性心血管事件RCTS 无* RCT=随机对照试验 试验性治疗的主要适应症或禁忌症常为排除标准1.0 慢性房颤及房扑患者长期抗血栓治疗：抗凝剂与抗血小板制剂1.1 慢性房颤口服抗凝剂治疗的效果有关口服VitK拮抗剂（VKA）治疗与不采用抗血栓治疗比较的随机试验的系统回顾结果：调查者在统一临床定义后汇总了五个一级预防试验的数据。每个研究及其研究结果都汇总在表-2-5中12-16。这些试验及之后的试验汇总的数据经荟萃分析后的结果见于表6。这些临床试验包括了慢性持续性（即：持续性，包括永久性分类17）房颤患者，或相对少见的阵发性房颤（PAF）（间歇性房颤）。多数情况下，房颤会持续数月甚至数年。每个试验均因为口服抗凝剂预防缺血性中风及体循环栓塞效果显著而提前结束（加拿大房颤抗凝试验CAFA试验因为其他试验已经显示出抗凝治疗的优越性而提前终止）。因此，观察的终点事件数目相对较少，导致有效性估计值的可信区间范围较大。这些汇总后的数据显示对照组年中风发生率为4.5%，而应用调整剂量的华法令组年中风发生率为1.4%，明显降低。华法令的效果在所有研究中基本一致，可以使相对危险度（RR）降低68%（95%可信区间（CL），50-79%）。绝对风险下降意味着每1000例接受华法令治疗患者中每年可减少31次缺血性中风事件（或NNT-需要持续治疗一年预防一次中风事件的患者数为32）（见表6）。中度及严重或致命性中风的占43%-64%。抗凝治疗可以有效地预防各种程度中风的发生。华法令的效果在所有亚组的患者中均一致。华法令组中出现卒中的患者大部分为终止了华法令治疗或其国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间比值（PTR）低于靶目标值的患者。在入选患者只包括短暂性缺血发作（TIA）或在近3个月有轻度卒中发作的欧洲房颤试验（EAFT）研究18，19中，尽管中风的绝对危险度较高，表明入选EAFT试验的患者处于高危状态中，但中风的相对危险度降低程度几乎相同，其年中风发生率在对照组为12%，抗凝组为4%（风险减少66%，95%CL为43-80%；p0.001，NNT=13。5个试验中（EAFT19中的二级预防试验未包括在这个分析中），抗凝治疗使所有原因导致的死亡率下降了33%（95%CL为9-51%），使中风、体循环栓塞及死亡的复合终点事件降低了48%（95%CL为34-60%）6。总之，来自高质量研究的证据能有力地证明房颤患者进行抗凝治疗是有效的。表2 - 房颤试验：入选人数、随访及主要结果的测定试验发表年份患者总数治疗组数平均随访（年）主要结果测定AFASAK1219891,00731.2S, SE, TIA, ICHBAATAF2SSPAF1419911,33031.3S, SECAFA 16199138321.3S, SE, ICH, FHSPINAF8SEAFT 1919931,00732.3S, SE, MI, VD, ICHSPAF 2019941,10022.7S, SESPAF2219961,04421.1S, SESIFA 42199791621S, SE, MI, VD, PE, ICHESPS 2 28,29199742941.1SAFASAK 2 3019986774NAS, SE, ICHPengo et al 43199830321.2S, SE, ICH, FH, VDLASAF 31 199928531.5S, ICHPATAF 36199972932.7S, SE, MH, VD日本NVAF二级预防198200011521.8S, SE, TIAFFAACS 45200115720.8S, SE, MI, ICH, VDNASPEAF 462002Higher risk49522.9S, SE, TIA, ICH, VDLower risk71432.6S, SE, TIA, ICH, VDSPORTIF 6020033,41021.45S, SE, ICHSPORTIF 6120033,92221.67S, SE, ICH* S=缺血性脑卒中, SE=非中枢神经系统的体循环栓塞, MH=严重出血, FH=致命性出血, VD=血管性死亡, PE=肺栓塞, NVAF=非瓣膜性房颤, SIFA=意大利房颤试验, NA=不详 非特异的主要结果；但样本大小根据缺血性脑卒中和颅内出血计算 只代表ESPS 2中的房颤患者 中位数； 仅以摘要形式发表表3 - 房颤试验：治疗比较试验对照足量OACINR范围Aspirin（mg/d）OAC + Aspirin低剂量OACAFASAK12yes2.8-4.275SPAF14yes2.0-4.5 325BAATAF 13yes1.5-2.7 CAFA 16yes2.0-3.0SPINAF 15yes1.4-2.8 EAFT 19yes2.5-4.0300SPAF 202.0-4.5325SPAF22(high risk)2.0-3.0325mg aspirin + warfarin (INR 1.2-1.5)AFASAK 2 302.0-3.0300300mgASA+warfarin ,1.25mgwarfarin ,1.25mgESPS 2 28,29 yes50SIFA 422.0-3.5400LASAF 31yes125;62.5Pengo etal 432.0-3.0Warfarin ,1.25mgPATAF 362.5-3.5150INR 1.1-1.6Japanese study 1982.2-3.5warfarin ,INR 1.5-2.1FFAACS 452.0-2.6Fluindione +100mg ASANASPEAF 46Higher risk2.0-3.0Triflusal 00mg + Acenocoumarol, INR 1.4-2.4Lower risk2.0-3.0Triflusal 600mgTriflusal 600mg + Acenocoumaro, INR 1.25-2.0SPORTIF 602.0-3.0Ximelagatran,36mg,bidSPORTIF 612.0-3.0Ximelagatran,36mg,bid* ASA=acetylsalicylic acid，见表2缩写词的扩展 根据PTR的目标范围，INR为预计值 ESPS 2也有另外两个治疗组：（1）控释dipyridamole 200mg Bid；（2）aspirin 25mg Bid + 控释dipyridamole 200mg Bid Indobufen 200mg Bid (非 aspirin )LASAF 评价两种剂量的aspirin：125mg Qd和125mg 隔日一次口服在这些研究中，抗凝治疗是非常安全的，特别INR靶目标.3.0时。在所有的研究中，同对照组相比，剂量调整华法令治疗的患的主要出血事件均没有明显增加（表5）。最早的5个一级预防试验汇总分析结果报告，对照组每年主要出血事件发生率为1.0%，华法令治疗组为1.3%。其中，颅内出血（ICH）年发生率在对照组为0.1%，华法令治疗组为0.3% 6。表4 - 房颤试验：主要事件发生率*变量年度发生率/100人RRR，% 报道的P值OAC vs ControlOACControlAFASAK12 2.76.2560.05SPAF142.37.4670.01BAATAF13 0.43860.002CAFA163.44.6260.25SPINAF150.94.3790.001EAFT198.516.5470.001Aspirin vs control AspirincontrolAFASAK12 5.26.216NSSPAF143.66.3420.02EAFT1915.519170.12ESPS 2 28,29 13.820.7330.16LASAF31 125mg qd 125mg every other day2.62.2（15）NS0.72.2680.05OAC vs Aspirin OACAspirinAFASAK122.75.248753.64.8270.39EAFT19NANA400.008AFASAK 2 303.42.7（21）NSPATAF362.53.119NSOAC vs low-dose OAC+aspirin OACOAC+aspirinSPAF22( high risk)1.97.974754.21.61.80.8 AFASAK 2 301.71.60.60.3 PATAF 360.20.30.20.3OAC和低剂量OAC+AspirinOACOAC+AsipirinOACOAC+Aspirin SPAF III 222.12.40.50.9 AFASAK 2 301.70.30.60 NASPEAF (triflusal, not aspirin) 46 高危2.12.10.80.3 低危 1.80.90.70.2OAC和低剂量OACOAC低剂量OACOAC低剂量OACAFASAK 2 301.10.80.60.3 PATAF 360.20.30.20.3Pengo等432.61.00.50日本研究 1986.60.01.10.0OAC和IndobufenOACIndobufenOACIndobufen SIFA 420.9000OAC和OAC+Aspirin FFAACS 451.44.8NANAOAC和ximelagatranOACximelagatranOACximelagatran SPORTIF III 601.81.30.40.2 SPORTIF V 61* 见表2、4缩写的全称。主要出血事件包括ICH和其它严重出血。ICH包括实质脏器出血和硬膜下出血。 BAATAF关于严重出血的定义不同于其它试验（见正文） ESPS 2包括其它2个治疗组: (1) 控释dipyridamole 200mg Bid (2) 阿司匹林25mg Bid+控释dipyridamole 200mg Bid 阿司匹林125mg/d治疗组发生1例致死性脑出血, 但没有非致死性ICH和主要中枢神经系统出血发生.NASPEAF低危组用triflusal,600mg/d，每年每百人严重出血和ICH的发生率为0.35. 摘要中未给出特殊发生率,但文章中指出主要出血和出血性中风的发生率没有显著区别61.与其它研究相比，在SPAF II研究24中大于75岁的老年患者有较高的ICH发生率，其原因不是完全清楚，但这一研究中患者年龄偏大，而且抗凝治疗的靶目标偏高（INR水平2.04.5）。高INR水平增加ICH风险，这在可逆性缺血中风预防试验25中得到进一步验证。在该研究中INR水平为3.04.5，其接受抗凝治疗的患者ICH的年发生率3%，这一比率明显与高INR值相关，尤其INR4.0者。ICH是严重的事件，在单中心和小规模的临床试验中发生病例极少，因此，这些随机的试验不能提供足够的有关ICH决定因素的信息。相比之下，那些由多家大的医疗中心或抗凝门诊共同参与的观察性研究可以提供更多的累积的有关抗凝发生ICH的病例信息。这些试验结果显示，虽然大多数接受抗凝治疗患者发生ICH时其INR4.0时ICH风险有非常显著的增加26，27。而且，ICH风险随患者的年龄和既往有缺血性中风病史而增加26。表6 - 房颤抗凝治疗有效性的随机试验荟萃分析对比治疗RRR*（95%区间），%调整剂量抗凝药和非抗血栓治疗68（50-79）阿司匹林和非抗凝治疗21（0-38）调整剂量抗凝药和阿司匹林52（37-63）* 终点事件是缺血性中风；每一试验中涉及的分析是不同的。阿司匹林和安慰剂作用对比系统回顾有关使用和不使用阿司匹林比较研究发现，支持阿司匹林有效的证据远远弱于支持华法令的证据。5个试验12，14，19，28-31比较了阿司匹林和对照组治疗效果。对AFASAK 1、SPAF I和EAFT三个试验的汇总数据，在个体患者水平进行荟萃分析32，结果显示，与安慰剂比较其RRR为21%，相关CI范围为0-38%RRR，显示结果靠近统计学意义的上限（表6）32。除上述汇总的患者水平分析外，还有2个试验水平的荟萃分析比较房颤患者使用阿司匹林和对照组治疗效果。第一个荟萃分析33发现阿司匹林降低中风风险22%（95%可信区间238%），第二个荟萃分析34显示阿司匹林作用的不一致性，因为在SPAF I试验中两个队列的研究结果有差异。随机效果分析得出一个类似数值，但CI范围更宽，RRR=24%（95%CI，-33+66%）。各试验分述：5个研究中4个设立安慰剂对照组，一个研究设立非治疗对照组31。阿司匹林的剂量从50mg/d 31至325mg/d 14不等。三个最初为口服VKA抗凝治疗（OAC）的试验也包括阿司匹林亚组：阿司匹林的剂量在AFASAK 1试验12中为75mg/d、SPAF I 14中为325mg/d和EAFT 19中为300mg/d。在AFASAK 1 12和EAFT 19试验中阿司匹林的效果和安慰剂相比没有统计学差别。阿司匹林有效性的证据主要来源于SPAF I试验14，其报道的RRR值为42%，统计学上有显著差异。SPAF I试验14有2个独立的随机人群研究，一个包括不能随机使用华法令的患者人群（为阿司匹林和安慰剂对照），而另一个为可以随机使用华法令的房颤患者（本试验中也有一个华法令亚组）。在第一个研究中阿司匹林治疗的RRR值高达94%，有统计学意义；而另一个研究中相对应的RRR值很低，仅为8%，无统计学意义，与AFASAK 112和EAFT19研究报道的降低程度相似。低剂量阿司匹林-中风-房颤试验31（LASAF）的两组试验研究报道阿司匹林的治疗效果不一致，一组为阿司匹林125mg/d与对照组，另一组为阿司匹林125mg隔日一次与对照组的比较。一些其它试验数据也显示出类似的阿司匹林治疗效果。欧洲中风预防研究-2（ESPS-2）28是一个大型试验，包括50mg/d的阿司匹林与安慰剂对照预防中风的再发，此研究主要涉及非房颤患者。其中对房颤患者亚组的分析结果在致编者的信29中报道，结果为阿司匹林的RRR值为33%，与安慰剂比较无统计学差异。BAATAF试验35也报道了一个非随机对照研究，比较该试验对照组中采用阿司匹林治疗与未使用阿司匹林治疗的患者的疗效，该研究的结果显示阿司匹林没有太大预防效果。口服抗凝剂与阿司匹林治疗效果对比系统回顾有关华法令对比阿司匹林的随机试验：6个试验12，19，20，30，36直接比较了口服VKA治疗与阿司匹林治疗情况（表3）。总的来说，这些试验结果显示VKA治疗降低中风危险的效果显著高于阿司匹林。一个荟萃分析33报道，与安慰剂相比，调整剂量的口服抗凝剂降低所有中风的相对危险性为36%（95%CI，1452%），而降低缺血性中风的危险性46%（95%区间2760%）。两个分析结果的差异主要来源于SPAF II研究20中ICH发生率的增加，该研究中INR靶目标为2.04.5，超过目前推荐使用的抗凝强度。目前可获得的最高质量的有关口服抗凝剂效果的评价大概是患者-水平的荟萃分析37，包括AFASAK 1和2试验、EAFT、PATAF以及SPAF II和III试验。其结果显示与阿司匹林对比，使用VKA治疗降低所有中风事件的RRR值为46%（95%CI，2957%），降低缺血性中风事件的RRR值为52%（95%CI，3763%）（表6）；同时主要出血事件增加1.7倍（危险比95%CI，1.212.41）。也就是说与阿司匹林治疗相比，1000个接受剂量调整抗凝治疗的房颤患者中，一年能避免23个缺血性中风事件，同时新增9个严重出血。SPAF III和AFASAK 2试验也包括在这个汇总分析里，虽然在这两个试验中阿司匹林治疗亚组的患者同时也接受极低剂量的华法令治疗，但如此低剂量的华法令被认为是没有作用的。各试验分述：SPAF III试验包括2个分立的研究，一个针对年龄75岁的人群，一个为75岁人群（表3）。低年龄组研究中（平均65岁）剂量调整华法令治疗降低中风风险33%，而高龄组研究中（平均80岁）降低27%，两组研究中差别均没有统计学意义。SPAF II试验20中包括了SPAF I试验14中使用阿司匹林的组1患者，其事件发生率极低；而且该试验中华法令治疗组中风事件多发生在停用华法令治疗的患者中。在SPAF III高风险试验22中，入选房颤患者至少包括4条血栓危险因素中的一条（近期充血性心力衰竭或低心脏功能LVEF160mmHg、或者75岁女性），被随机分为低强度固定剂量华法令（INR1.21.5，华法令3mg）联合阿司匹林（325mg/d）治疗组和剂量调整的华法令（INR靶目标2.03.0）治疗组。AFASAK 2试验30中入选患者被随机分为华法令1.25mg/d联合阿司匹林325mg/d治疗组或剂量调整华法令（INR靶目标2.03.0）治疗组。在AFASAK 1 12和EAFT19试验中，与阿司匹林治疗相比，剂量调整华法令降低主要中风事件分别为48%和40%，两个试验结果均有统计学意义。SPAF III高风险试验22结果显示，剂量调整的华法令（INR2.03.0）治疗明显优于低剂量华法令联合阿司匹林治疗（RRR=74%）。AFASAK 2试验30是针对中等危险度患者的试验（排除180mmHg的患者）。该试验进行一半就终止了，部分原因是由于SPAF III试验22的结果。因而，该研究没能真正得出两种治疗方案的差异。发生主要事件的年危险度在剂量调整华法令治疗组（3.4%）与低剂量华法令联合阿司匹林组（2.7%）没有显著差异。PATAF荷兰临床医师总研究36显示，与150mg/d阿司匹林治疗比较，充分剂量的口服VKA治疗能相对降低22%主要事件风险，但两者间差异没有统计学意义，低事件发生率限制了这一比较的统计学效能（表4、5）。对中风严重程度的影响试验分析强调抗血栓制剂能够有效降低所有缺血性脑卒中的危险性的同时，也同样显示出口服VKA治疗对严重中风的特异的预防作用。这一效应在SPAF研究38, 39中观察到，并将此归功于其能够更好地预防心源性栓子造成的中风。荟萃分析提示，与安慰剂比较，阿司匹林对所有中风的危险性可有效降低22%，而对伴有活动障碍性中风仅能降低13%（95%可信区间，-1936%）。与其相比，剂量调整的华法令治疗对活动障碍性中风的预防作用与其预防轻微中风的疗效相等。汇总分析比较调整剂量的口服VKA治疗与阿司匹林治疗结果显示，这类抗凝剂可显著降低致命性缺血性中风的年发生率（0.5 vs 0.2事件/100人-年，p=0.01）37。一项新近的大样本研究分析40指出，抗凝INR2.0对中风的预防作用远比对短期生存率的影响更显著。房颤患者发生的中风较无房颤患者发生的中风通常更为严重，可能也反映了前者栓塞事件比率更高。现有证据表明，充分剂量调整的口服VKA治疗（INR2.0）可以有效预防房颤患者发生这类严重的中风事件。口服抗凝与其它非阿司匹林抗血小板制剂一项比较剂量调整的华法令治疗与血小板抑制剂indobufen治疗的随机试验42显示，两组患者在中风、心肌梗死、肺栓塞或血管源性死亡这一联合终点事件的发生率上无显著差异（indobufen组为12%，华法令组10%，p=0.47）。华法令组有4例消化道大出血，indobufen组无一例发生。大出血事件的发生率在华法令组为0.9%，indobufen组为0%（表4、5）。标准剂量与低剂量抗凝几项研究22，30，36，43评价了极低INR强度和/或固定低剂量抗凝剂在降低出血风险和降低剂量调整抗凝治疗费用的情况（表3）。结果显示极低强度/低剂量抗凝剂治疗未能成功达到上述作用。在前一章节我们介绍了SPAF III 22和AFASAK 2 30试验，比较了阿司匹林和INR靶目标为2.03.0的华法令的治疗情况。在这两项试验中，阿司匹林与低剂量华法令联合应用，INR仅轻微升高。SPAFIII随机试验22收入了有中风高危因素的患者，在接受固定剂量低强度华法令（每日最大量3mg，把目标INR为1.21.5）联合阿司匹林325mg/d的联合治疗的患者中主要终点事件发生率总体升高，试验因而提前结束。在随机入组联合治疗的患者中事件的年发生率为7.9%，而在随机入组剂量调整华法令INR靶目标为2.0-3.0组为1.9%/年22。中风年发生率的绝对差异为6%，以NNT表示为17。联合治疗亚组较高的中风发生率和剂量调整华法令治疗所带来的74%的RRR提示，该研究中低强度抗凝治疗对高风险房颤患者是无效的。没有证据显示低剂量华法令与阿司匹林联合治疗有正向协同作用。该试验中大出血发生率在两组中的差异无显著性（表4，5）。在前面阿司匹林与华法令有效性比较的章节中，我们回顾了AFASAK 2研究30，比较了剂量调整华法令（INR2.0-3.0）治疗与固定剂量华法令1.25mg/天联合阿司匹林300mg/天的治疗效果。总言之，这些统计学上差异不显著的结果意义不确定。PATAP 36、AFASAK 2 30，以及Pengo等43的研究也比较了低剂量华法令与剂量调整华法令（INR2.0-3.0）的治疗结果。在PATAF研究36中，随机入组INR靶目标为1.1-1.6的患者的中风发生率较口服抗凝剂治疗INR靶目标为2.5-3.5的患者轻度降低（风险降低14%）。在后两个研究30，43中，中风危险在剂量调整抗凝组分别降低了13%和42%（但无统计学意义）。综合上述三个试验结果地荟萃分析显示RRR为38%（95%CI，-2068%），倾向于剂量调整口服抗凝剂治疗，但无统计学意义。结合SPAF III试验22结果，很明显，OAC治疗INR靶目标1.5是无效的。VKA联合一种抗血小板制剂有关口服抗凝药物联合抗血小板制剂治疗的试验是在多种目的驱动下开展的，包括采用低INR靶目标，试图既保持有效抗凝治疗、又降低出血倾向；以及对特殊高危人群，例如那些曾有中风史的人群，在常规INR靶目标治疗基础上进一步提高预防中风的效果。这后一种设计方案有效降低了有机械心脏瓣膜患者的栓塞事件发生率44。联合治疗的第三个目的是针对房颤伴冠心病高危因素的患者，例如已有冠心病或糖尿病的人群，在预防中风的基础上增加对冠心病的预防作用17。我们在前一节中报道了两个试验，SPAFIII 22和AFASAK 2 30，极低强度抗凝联合阿司匹林治疗。在这些试验中采用的这一方案预防中风的作用是不充分的（表4、5）。有两项房颤试验为联合应用相对较高强度的抗凝治疗和抗血小板制剂。FFAACS研究45比较了抗凝剂fluindione（INR靶目标为2.0-2.6）单独或联合阿司匹林100mg/d的治疗情况。入选患者沿用SPAFIII中具有高缺血性中风危险的标准。此试验提前结束，因为在接受联合治疗的患者中出血发生率增高。在试验结束时，仅有157例患者参加，平时随访仅0.84年。在另一项大规模房颤患者预防栓塞的全国性研究NASPEAF研究46中（表2-5），患者分成一个高危组（n=495），为房颤伴风湿性二尖瓣狭窄或房颤伴栓塞病史的患者，一个低危组（n=714），为房颤患者年龄大于60岁，伴高血压或心衰。高危组患者随机予OAC（INR靶目标为1.4-2.4）联合血小板环化酶抑制剂triflusal（60mg/天，相当于300mg阿司匹林）治疗，或单独抗凝治疗（INR为2-3）。低危组患者随机单独予triflusal治疗、抗凝治疗靶INR在2.0-3.0、或triflusal联合抗凝剂治疗，靶INR为1.25-2.0。平均随访（中位数）低危人群组为2.6年，高危人群组为2.9年。该试验主要终点为复合终点，血栓栓塞加心血管性死亡（包括栓塞、中风、出血、猝死或心衰，但不包括心肌梗死）。接受联合治疗的患者主要终点事件危险性显著低于单独抗凝治疗组，两个危险组结果一致。在低危人群组试验中，接受抗凝治疗的两个治疗组患者显著好于接受单独trifusal治疗组（表4、5）。而单独接受抗凝治疗的患者心衰和猝死发生率高于联合治疗组。当终点事件限制在缺血性中风、其他血栓栓塞和TIA时，联合治疗和单独抗凝治疗间的差异并不十分显著。严重出血发生率，包括颅内出血（ICH），在联合治疗组低于单独抗凝治疗组，但此差异并无统计学意义。需要指出，抗凝治疗的水平在单独抗凝和联合治疗组中实际达标率与研究最初设计相近，（在低、高两个危险分层组中，单独抗凝治疗组的平均INR均为2.5，联合治疗组的平均INR分别为1.96和2.18）。NASPEAF调查组46总结认为，联合治疗在两个分层组中均优于单独抗凝治疗组。但这一结论不够确切，因为主要终点事件发生率的差异大部分来源于非血栓栓塞事件，而且单独抗凝治疗和联合治疗组的INR水平相近。不管怎样，这些结果确实能够提示联合治疗在INR靶目标水平接近标准范围时可以同样有效预防栓塞，且可能在一定程度上增加了治疗的安全性。VKA联合阿司匹林治疗降低冠心病的危险大约有三分之一的房颤患者同时伴有冠心病1。这些患者在面临中风危险的同时，也面对着相当高的冠脉事件的危险。对于这类患者接受抗凝治疗预防中风，是否应该加用阿司匹林更好地预防冠脉事件？至少有一个系列的指南17建议采用这一方案。目前尚无随机试验对房颤合并冠心病患者应用VKA治疗（INR2.0-3.0）或VKAs（INR2.0-3.0）联合每日阿司匹林治疗进行比较，直接强调这一提议。我们应该结合不同的患者人群评价相关试验。抗凝剂在冠心病患者中的应用价值已经得到证实，但这些患者绝大部分不伴房颤。这些试验证实，单独抗凝治疗INR靶目标高于房颤患者（如INR，2.8-4.8）可以确且降低冠脉事件再发的危险性47。进一步的试验48，49也证实，在采用低INR靶目标，如2.0-2.5的OAC治疗基础上，加用阿司匹林（75-100 mg/d）治疗，可以轻度增加治疗的有效性而出血倾向增加较小。在这些冠心病试验中，患者年龄平均小于房颤患者十岁，因而使其研究结果，尤其是出血事件，是否能广泛应用于普通房颤患者受到质疑。预防房颤患者中风的临床试验也提供了相关信息。尤其在患者水平的荟萃分析37，比较OCA与阿司匹林治疗的房颤试验提示，单独OAC治疗预防冠心病和缺血性中风优于单独应用阿司匹林。从这些数据我们可以推断，单纯OAC治疗，INR靶目标在2-3可以提供确切的对冠心病复发的预防作用。加用阿司匹林，可能会提供进一步预防冠心病的保护作用，但也轻