单抗药物市场深度投资分析报告2011.doc

报告类别：公司研究 报告级别：机密报告日期：2006年10月9日作 者： 于书坤 单抗药物市场深度投资分析报告革命性技术，奇迹的种子投资提示：1、 新技术应用的初期总会因为各种原因遭到怀疑和误解，然而对于革命性替代技术而言，其潜在意义在于对传统技术的颠覆造成新的市场格局。能够改变世界和人类的工作或者生活方式的技术在经济上是具有战略性价值的；2、 抗体药物在欧美的成功证明该技术对于医药行业来讲具有划时代的意义，20世纪可以认为是抗生素的时代，而21世纪将开始是抗体药物的时代；3、 抗体药物是科学创新、技术突破、产业资本大规模投入造成的结果，它能够在中国得到产业化可以说是奇迹；药品专利、生产工艺和资本投入等壁垒导致后发者在未来5年内很难取得超越兰生国健的技术和市场优势；4、 兰生国健在技术上的成功能否转化为经济价值上的成功？目前益赛普的市场表现已经证明抗体药物能够被市场快速接受，而公司具有的产品线证明公司在未来具有持续高增长的能力。07年将可以观察到国内和海外销售的速度以及新药上市的进度，从而全面证明公司保持5年几何级增长的可能性；5、 投资兰生即是分享抗体药物行业发展的可能性。近乎垄断的技术优势、国家强力扶植以及海外强烈的需求，这种奇迹的故事变为现实的可能性越来越大。兰生是切入这个行业的一个种子，已经度过创业早期的最大风险，虽然还存在市场开拓等不确定性，但是错过奇迹的风险将远大于买入带来亏损的风险；报告类别：投资策略 联系方式：地址：中国上海浦东张杨路188号汤臣中心B 2501 邮编：200120电话传真 ：6、消除投资上的不确定性需要跟踪以下几方面情况的变化：未来重磅新药的上市日期、新设备以及新公司的投产日期、海外订单状况以及07年益赛普的销售增长速度。投资简述：1、从国际市场来看：抗体药物：疗效显著、销量大、供不应求，销售额增长迅猛美国FDA至今获准上市的单抗体类药物只有24个，但由于单价昂贵，单产品销量巨大，单抗体药物销售份额占所有医药生物技术产品之首，占据31%的市场。从97年开始，单抗体药物的市场以54.25%的年复合增长率增长,成长性惊人。预计2010年全球单抗体药物年销售额可达到300亿美元。单抗体药物在全球处于供不应求的状态，目前主要供应北美地区。整个单克隆抗体药物市场正在经历着爆炸式增长。2、从国内市场来看：刚起步，潜力巨大，成长性惊人实现了从基础研究到产业化的跨越，已形成三大中试基地国产产品替代进口是必然趋势政府大力扶植据我国863生物工程主题专家陈志南介绍：“十一五期间，我们的首要任务是形成抗体及抗体药物产业，预计到2010年，中国抗体药物市场将达到50亿元人民币的销售额，这也是我们的基本目标。”按2006年1亿元、2010年50亿元推算，年复合增长率为166%。我国已形成北京、上海、西安抗体药物的中试及产业化基地。北京基地以北京百泰技术公司和北京天广实生物技术有限公司等为主形成；上海基地以中信国健药业有限公司等为主形成；西安基地由第四军医大学和成都华神集团合作形成。国内抗体药物以进口为主，但进口产品价格高昂，供不应求，因此，抗体药物的进口替代是我国抗体药物发展的必然趋势。据悉，科技部“十一五”计划明确：抗体与疫苗是生物医药行业的两大发展方向。而推进人源化单抗、治疗性疫苗等创新药物产业化，已被写进上海“十一五”生物技术与医药产业发展目标。3、从行业地位来看：兰生国健是自主创新企业，单抗行业龙头，主导产业发展最强的产业化能力兰生国健率先实现产业化，产能中国第一，亚洲居领先地位先发优势抗体行业最强的科研团队兰生国健拥有95人的科研团队，公司的研发能力在国内首屈一指，领先国内同业3-5年。最丰富的后续产品线，持续增长可期，确保行业霸主地位：国家药监局已经批准了14个抗体新药的研制，兰生国健获得12个批文；目前，国内在研或上市的抗体药物，80%均出自兰生国健。通过8年产业化的积累，新抗体药物益赛普已于今年2月份上市销售，后续陆续还有近6个产品准备上市,其生产规模国内公司无出其右者。我们预期随着益赛普销售开展和后续产品上市，兰生国健将奠定其在国内抗体药物中的霸主地位。股东实力雄厚结论：兰生国健拥有国内最强的产业化能力、最丰富的产品线、最好的科研团队，将主导整个产业的发展，短期，兰生国健将占据垄断地位；长期，将是我国单抗药物产业的龙头企业。再结合抗体药物产业爆炸式成长性，兰生国健有望成为中国的“Genentech”（基因泰克）！风险提示：兰生国健的主要风险在于后续药品上市的时间节点。目 录研究逻辑5国际市场分析6 一、介绍6 1、研究单抗技术的重要性6 2、抗体6 3、单克隆抗体7二、抗体药物的发展历程91、抗体研究进展3个阶段92、单抗体药的类型、 临床开发成功率及市场份额11三、单抗体药物的应用进展14 1、治疗领域14 2、美国食品药品管理局（FDA） 批准的单抗体药物一览17四、单抗体药物的特点及主要企业、产品介绍18 1、单抗体药物的特点182、龙头企业及 主要单抗药物介绍19国内市场分析23 一、单抗药物在我国上市历程23二、我国单抗体产业特征24三、中外单抗产业化比较27行业地位分析29一、企业介绍291、中信国健简介292、国盛药业简介313、张江生物和国健研究院31二、股权结构32三、产品分析32价值评估35一、企业竞争力分析35二、公司业绩预测44三、估值方法选择44四、企业价值评估45结论48附：Genentech（基因泰克）介绍49研究逻辑最强的产业化能力疗效显著供不应求国际市场 兰生国健：短期垄断，长期为行业龙头，主导产业发展先发优势明显市场面：爆炸式增长，潜力巨大增速快最强的研发能力刚起步，成长性惊人 国内市场最丰富的产品线形成三大中试基地股东实力雄厚替代进口是必然趋势政府大力扶植兰生国健有望成为中国的“Genentech”投资兰生就是投资爆炸性成长的抗体药物产业。国际市场分析一、介绍1、研究单抗技术的重要性二十一世纪有以六大技术为标志的高新科学技术群：电子信息、生物技术、新材料、新能源、海洋技术、航空航天技术。 生物技术是六大高新技术之一。我国把它列为六大高新技术之首。随着上世纪70年代基因工程技术的问世，以分子生物学为手段、各分支学科理论为基础的现代生物学体系得以创立，生物制药成为生物科学体系中向人类自身应用发展最快和市场前景最大的分支。自从1982年第一个基因工程产品重组人胰岛素在美国上市以来,国外生物医药发展迅速,年均增长率超过30%,远高于整个医药行业年8%的增长率。目前生物技术最活跃的应用领域是生物医药行业，生物制药被视为成长性最高的产业之一。世界各大医药企业瞄准目标，纷纷投入巨额资金，开发生物药品，展开了面向21世纪的空前激烈竞争。疫苗和抗体的研制，是生物技术发展的永恒主题。如果将生物技术比喻成高科技产业的“皇冠”，那么，抗体药物就是这顶“皇冠”上的明珠。目前在美国单克隆抗体类药物已占FDA所批生物药的3/4。单克隆抗体技术在生命科学史上具有划时代的意义，并曾获诺贝尔医学奖。单抗类药物是生物制药领域发展最迅猛、销售额最高、产品种类最多的一类产品，是拉动生物制药产业快速增长的主要力量。有分析师预计，单克隆抗体药物在未来10来年内将会是生物医药领域发展的主旋律。2、抗体 （1）定义 抗体是引起体液免疫的核心物质，抗体可与抗原选择性地反应，是人体自身免疫的重要组成部分。抗体本质上是一种免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），主要包括IgG 、IgM、 IgA、 IgE 、Ig D五种分子。抗体能够特异识别侵入机体的病毒等异物抗原，并与之结合。（2）作用阻断病毒进入细胞或中和毒素作用；发挥调理作用，促进单核吞噬细胞对异物抗原的吞噬、杀伤；激活补体的溶解靶细胞作用；参与抗体依赖细胞介导的杀伤异物作用。 （3）特点抗体与病原分子之间存在唯一对应关系，即一种抗体只识别一种病原，因此被称为真正的靶向药物，具有低副作用、疗效确切的特点。3、单克隆抗体（1）定义单克隆抗体（Monoclonal Antibody，McAb）即单个B淋巴细胞克隆所分泌的抗体。抗体主要由机体的B淋巴细胞合成，每个B淋巴细胞有合成一种抗体的遗传基因。当机体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的B细胞。被激活的B细胞分裂增殖形成该细胞的子孙，即克隆。如果选出一个合成一种抗体的细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。单克隆细胞所合成的抗体即为单克隆抗体。单抗体药物疗效前景好，没有毒性，较为安全，它能杀死肿瘤细胞，但不会杀死好的细胞。因此在肿瘤治疗中，单抗将最有可能成为靶向性强、疗效确切的药物。目前抗体药物主要用于肿瘤的临床辅助治疗，可以增加药效，但不增加毒性。（2）优点与多克隆抗体相比，单克隆抗体具有许多优点：与抗原结合的高度特异性单抗只识别并结合特定的抗原决定簇（Epitop），因此它对抗原的反应具有高度的选择性和专业性，即特异性。产量高，可持续大量生产高度稳定性杂交瘤生长和分泌单一抗体和遗传的特性能得到永久地保持，可稳定共存。高抗体活性显著高于任何一种多克隆抗血清的抗体效价，至少高出4倍。（3）单抗体技术曾获诺贝尔医学奖1975年，英国科学家Milstein和Kohler用细胞融合技术使经绵羊红细胞免疫的小鼠脾细胞与小鼠骨髓瘤细胞融合，建立杂交瘤细胞株，能持续分泌抗SRBC的单克隆抗体（monoclonal antibody,，McAb），这一技术被称为免疫学上的一次革命，也是人类第一次按照自己意愿在体外持续产生单抗成为可能，两人为此获得1984年诺贝尔医学和生理学奖。单抗不仅为基础医学研究提供极有价值的探针，而且在临床医学上也得到广泛的实际应用，为肿瘤、自身免疫等许多临床疾病的诊断、治疗和预防提供了新的手段，特别是作为单抗药物的研究与开发成为近年来国外生物医药研究的热点。二、抗体药物的发展历程1、抗体研究进展3个阶段：1890年白喉抗毒素，多克隆抗体；1975年杂交瘤技术单克隆抗体；1994年基因工程抗体；抗体药物技术发展到现在，已经经过了3代。自1975年Milstein和khler等人研制出单克隆抗体以来，抗体技术得到了广泛的应用和发展，但在生物研究和临床疾病的治疗中却遇到了一定的困难。异源性鼠抗体在人体内诱生免疫应答，产生抗小鼠抗体；人单克隆杂交瘤制备困难，生产量少，稳定性差；获得特异性类别抗体比较困难。随着对抗体基因的研究和DNA分子重组技术的应用，通过基因改造获得特异性抗体成为可能。1989年Huse等首次构建了抗体基因库，从而使抗体的研究从细胞水平进入到分子水平，并推动了第3代抗体基因工程抗体技术的发展。至此，抗体的产生技术经历了三个阶段：经典免疫方法产生的异源多克隆抗体；细胞工程产生的鼠源单克隆抗体及基因工程产生的人源单克隆抗体。（1）血清多克隆抗体时代第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。（2）鼠源单克隆抗体时代第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗内毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。因此，一方面在给药途径上改进，如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少，也增强了疗效；另一方面，积极发展基因工程抗体和人源抗体。 （3）基因工程抗体血清多克隆抗体、杂交瘤单克隆抗体技术以及DNA重组技术的发展，促进了基因工程抗体技术的产生，从而使抗体的研制进入了第三阶段，研究也从细胞水平进入到分子水平。基因工程抗体是指利用DNA重组技术和蛋白质工程技术对编码抗体分子基因按不同需要进行加工改造和重新装配，再转染到合适的受体细胞所表达的抗体分子。基因工程抗体技术，包括人鼠嵌合抗体、人改型抗体（reshaped human antibody）、双特异性抗体（bispecific antibody）、小分子抗体及抗体融合蛋白等基因水平改造的单克隆抗体技术及近年来发展起来的抗体库技术。与第二代单抗相比，基因工程抗体具有如下优点：通过基因工程技术的改造，可以降低甚至消除人体对抗体的排斥反应；基因工程抗体的分子量较小，可以部分降低抗体的鼠源性，更有利于穿透血管壁，进入病灶的核心部位；根据治疗的需要，制备新型抗体；可以采用原核细胞、真核细胞和植物等多种表达形式，大量表达抗体分子，大大降低了生产成本。 附：标志性事件1986年，由Ortho开发、用于治疗器官移植出现的排斥反应的世界上首个单克隆药物抗CD3单抗OKT3在美国上市；1994年，第一个嵌合抗体ReoPro上市；1997年，由Genentech开发的Rituxan上市，成为第一个重磅炸弹的单克隆抗体药物；2002年，第一个全人源化单克隆抗体Humira上市；2004年，在未来几年内最重要的单克隆抗体药物Avastin上市。2、单抗体药的类型、临床开发成功率及市场份额（1）单抗体药的类型全球共有四类治疗性单克隆抗体获准上市，鼠源性单克隆抗体、嵌合型单克隆抗体、人源化单克隆抗体和100%（完全）人源化单克隆抗体。鼠源性单抗经过杂交瘤技术得到的鼠源性抗体，用于人体治疗时存在许多问题。首先，由于鼠源性单抗对于人体是异种蛋白，因此，应用于人体后，很容易引发针对异种蛋白的免疫反应，影响单抗的治疗效果。其次鼠单抗通常不能有效地激活人体的生物效应功能，如补体依赖的细胞毒(CDCC)及抗体依赖的细胞毒(ADCC)作用。此外鼠单抗在人体内的半寿期也比较短。这些都限制了鼠源性单抗的治疗作用。嵌合性单抗80年代初，随着对抗体基因结构和功能的研究深入及重组 DNA技术的不断成熟，产生了基因工程抗体技术，即将抗体的基因按不同需要进行加工、改造和重新装配，然后导入适当的受体细胞中进行表达的抗体分子。单克隆抗体结构中的恒定区，是抗体分子免疫原性的主要部位，与抗原结合的特异性无关。通过基因工程技术用人的恒定区取代鼠单抗恒定区，构建成嵌合性单抗，这样不仅可以消除其大部分异源性，保留亲本鼠单抗结合抗原的特异性和亲和力，还可以有效延长这种抗体在人体内的半衰期，将鼠源性单抗的半衰期由原来的小于20 小时，提高到人源化后的数天，甚至最长达21天之久，大大提高了治疗效果。如第一个重磅炸弹的单抗药物Rituximab ( Rituxan)即为人、鼠嵌合单抗。人源化单抗嵌合抗体虽然将单抗结构中大部分换成了人源性，但仍保留着30%左右的鼠源序列，仍可引起不同程度的人抗鼠的免疫反应。人源化抗体技术，不仅替换了恒定区，还将可变区中不在抗原结合位点的氨基酸也替换掉，基本杜绝了对治疗性单抗的排斥反应。近年来批准上市的单抗，大部分为人源性单抗，如Alemtuzumab(Campath)、Lucent（ranibizumab）等都属于此类。100%（完全）人源化单抗完全人抗体的形成始于二十世纪九十年代，目前获得全人源化抗体方法有抗体库筛选技术、基因工程小鼠制备全人抗体、转染色体牛。2002年完全人源化单抗humira获得批准上市，这是单克隆抗体药物发展具有里程碑意义大事，预示着单克隆抗体药物一个迅猛发展的新时代的来临。（2）单抗临床开发成功率临床开发成功率高低嵌合型单抗人源化单抗全人型单抗鼠源性单抗26%18%14%4.50%把已进入临床试验阶段产品最终获得批准几率为临床开发成功率予于分析，结果可见所有四类治疗性单克隆抗体的总成功率均相对很高。不过，在此四类治疗性单克隆抗体中，鼠源性单克隆抗体的临床开发成功率最低，仅45。鼠单抗用于人体治疗存在的主要问题有：诱发人抗小鼠反应(human antimouse antibody response，HAMA)或超敏反应，可降低抗体效果甚至造成人体损伤；半衰期较短，可较快被清除而影响疗效；虽然鼠源单抗能特异识别抗原，但在人体中常不能有效激活补体和Fc受体相关的效应系统。目前解决上述问题应用最多的技术就是鼠抗体的人源化改造。人源化单克隆抗体和全人型单克隆抗体的临床开发成功率为18和14。申报成功率最高的是嵌合型单克隆抗体，达26。这与技术的发展和成熟有着直接的关系，随着人源化单克隆抗体和全人型单克隆抗体技术的完善，它们的开发成功率会发生变化。（3）单抗市场份额嵌合型单克隆抗体在2008年时仍能占有该总市场49的份额。人源化单克隆抗体将紧随其后，它们在2008年的总销售额可达52亿美元，占31的市场份额。全人型单克隆抗体2008年时的销售额也能升至l9亿美元，享有1的市场份额；而鼠源性单克隆抗体所占市场份额则会缩到9。未来，鼠源性单克隆抗体将逐渐被人源化抗体所替代，其主要原因是：鼠源性单克隆抗体与人补体成分结合能力低，CDC作用相应较弱，对肿瘤细胞的杀伤能力较弱；它与NK等免疫细胞表面Fc受体亲和力弱，介导的ADCC作用较弱；鼠源抗体在人血循环中的半衰期短，它发挥ADCC与CDC作用的时间较短；鼠单克隆抗体具有免疫原性，宿主易产生抗抗体引起过敏反应。总体看来，抗体药物市场的开发将主要集中于淘汰鼠源性及嵌合抗体，而转向人源化，尤其是完全人源化技术；2007年有望出现完全人源化产品的上市热潮。三、单抗体药物的应用进展1、治疗领域抗体分子是生物学和医学领域用途最为广泛的蛋白分子。目前已上市的24个治疗性单抗药物，治疗领域主要集中在抗肿瘤药物，如物利妥昔，用于治疗常见的非何奇金氏淋巴瘤；其次为类风湿关节炎等自身免疫性疾病，如Emicade、Humira、Enbrel等；中信国健生产的产品“益赛普” 主要治疗中重度类风湿性关节炎、牛皮癣和强直性脊柱炎的特效药。再次为治疗器官移植后的抗移植排斥反应，剩下的为抗凝、治疗哮喘等其它药品等；其中抗肿瘤是重点。已上市治疗性单抗药物的治疗领域分布抗肿瘤近年来人们将更多的目光集中在治疗肿瘤的抗体药物开发上。恶性肿瘤是威胁人类生命的第一杀手，目前尚无根治方法。传统的手术治疗，不能预防或减少远处转移，而传统的放、化疗存在抗肿瘤能力低、杀伤指数过小、副作用大等缺点。针对肿瘤特异性分子靶点设计的单克隆抗体，象精确制导“导弹”，只对肿瘤细胞具有杀伤作用，具有治疗特异性强、效果显著、基本不损伤正常组织的优点。相对于实体瘤，单抗对血液系统肿瘤的疗效更显著。1997年，美国FDA批准的单抗药物利妥昔单抗（Rituxan），作用靶点是CD20，用于治疗临床常见的B细胞性非霍奇金淋巴瘤（NHL），此后陆续上市多种抗肿瘤单抗药物，如治疗乳腺癌的Herceptin（trastuzumab）、治疗B细胞性慢性淋巴性白血病的Campath（alemtuzumab）、结直肠癌一线用药Avastin（bevacizumab）等。抗肿瘤药由于比传统化疗有明显的优点，成为增长最快单抗药。如治疗血液系统肿瘤利妥昔单抗，虽然已上市多年，但仍保持20以上的增长，销售超过33亿美元，在单抗药物排名第一，04年上市的治疗结直癌的一线用药Avasting，上市当年即实现5.5亿美元的销售，第二年就超过13亿美元，显示强劲增长的态势。另外治疗白血病的Campath、Zevalin，治疗乳腺癌的Herceptin，年销售额也均超过10亿美元，成为“重磅炸弹级”药物。自身免疫疾病自身免疫性疾病主要由于机体免疫系统异常，对自身组织发动攻击造成的，细胞因子TNF-a过量表达，是主要病因之一。用传统的激素治疗有较大的副作用，而单抗药物通过抑止过度活跃的相关细胞因子功能，而达到较好的治疗效果。目前已上市三个单抗药物， Enbrel（etanercept）、Remicade(infliximab) 和Humira (adalimumab)，这些药物的作用位点均为细胞因子TNFa。由于自身免疫疾病包括类风关、多发性硬化症等多种常见病，他们的发病机理相似，因此，该类产品临床应用范围广、市场空间大。05年三个产品销售额合计达65亿美元。值得注意的是，由G兰生下属子公司中信国健生产的国产TNF-a单抗益赛普（注射用重组人II型肿瘤坏死因数受体-抗体融合蛋白），也已上市，这是国内治疗用单抗药物领域第一个实现产业化的产品。器官移植排斥反应肾脏、肝脏等器官移植是常见的临床手术，但由于移植器官是外源性的，会遭到机体免疫系统的攻击。Zenapax (daclizumab)和Simulect(basiliximab)均是针对IgG1的单抗，用于治疗肾移植后的急性排斥反应。心血管等其他疾病急性心梗是常见的心脑血管疾病，主要由于冠状血管堵塞，导致心肌缺血、坏死，需抗拴治疗。如已上市的Reopro(abciximab)作为抗血小板抗体，起到抗凝作用。抗肿瘤产品仍将在单克隆抗体这一市场中占主导地位。同时，抗关节炎药、免疫系统疾病和炎症性疾病治疗药也将出现强劲增长，到2010年有望在这一市场中占据40.1%的份额。2、美国食品药品管理局（FDA）批准的单抗体药物一览美国FDA批准的抗体药物学名商品名生产厂家 抗体类型批准日期作用靶位治疗疾病Muromonab-CD3OrthocloneOrtho Biotech鼠源1986CD3器官移植急性排斥反应Murine Mab(B72.3)OncoScintCYTOGEN 鼠源1992Abciximab ReoProCentoc嵌合1994抗血小板抗体急性心梗的抗凝治疗(抗血小板)MurineMAb(PMSA)ProstaScintCYTOGEN鼠源1996T99 nofetumo mab merpentanMurine MAbVerluma DuPont Merck鼠源1996RituximabRituxanGenentech嵌合1997CD-20B细胞性非何杰金氏淋巴瘤、中重度类风湿关节炎DaclizumabZenapaxHoffman-La Roche人源化1997IgG1抗肾移植后排斥反应BasiliximabSimulectNovartis嵌合1998IgG1K抗肾移植后排斥反应PalivizumabSynagisMedlmmune人源化1998IgG预防感染性疾病InfliximabRemicadeCentoc嵌合1998TNF-a类风湿关节炎、CROHN氏病、牛皮癣TrastuzumabHerceptinGenentech人源化1998HER2乳腺癌etanerceptEnbrelAmgen/Immunex人源化1998TNF-a类风湿关节炎、CROHN氏病、牛皮癣GemtuzumabMylotargWyeth-Ayerst人源化2000CD-33急性髓性白血病，骨髓增生异常综合症AlemtuzumabCampathMillennium/ILEX 人源化2001CD52抗原B细胞性慢性淋巴性白血病IbritumomabZevalinIDEC鼠源2002Y90标记的抗CD20淋巴癌AdalimumabHumira Abbot Labaties 完全人源化2002TNF-a类风湿关节炎、CROHN氏病、牛皮癣LFA-3 mAbLFA-3/IgG1Biogen人源化2003IgG1银屑病、牛皮癬Tositumomab and Iodine I-131 TositumomabBexxarCorixa鼠源2003I131标记鼠抗CD20CD20阳性的小囊性非霍杰金氏淋巴瘤化疗复发、Rituxan治疗无效的病人omalizumabXolairNovartis人源化2003IgE中、重度哮喘efalizumabRaptivaRoche/Genentech人源化2003CD11a中、重度银痟病cetuximabErbituxImclone嵌合2004EGFR结直肠癌bevacizumabAvastinGenentech人源化2004VEGF结直肠癌一线用药natalizumabTysabriBiogen Idec/ Elan 人源化2004IgG4K复发性多发性硬化症ranibizumabLucentRoche/Genentech人源化2006VEGF-A老年相关黄斑变性四、单抗体药物的特点及主要企业、产品介绍1、单抗体药物的特点疗效显著单抗体类药物以其高特异性、有效性和安全性正在发展成为国际药品市场上一大类新型诊断和治疗剂。 销量大、供不应求据美国制药工业协会的调查报告显示，美国FDA至今获准上市的抗体类药物只有24个，但由于单价昂贵，单产品销量巨大，单抗体药物销售份额占所有医药生物技术产品之首，占据生物技术产品31%的市场。而且单抗体药物的市场在以年均30%40%的高速增长。预计2010年全球单抗体药物年销售额可达到300亿美元。单抗体药物在全球处于供不应求的状态，目前主要供应北美地区。销售额增长迅猛除去美国FDA批准的24个已上市的单抗体药物外，全球有超过200家公司正在研发治疗用单抗药物，约有335个产品正在研发中，其中100多个已进入临床研究。据了解，1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。1997年全球抗体药的销售额仅为4.68亿美元，1999年全球抗体药的销售额仅12亿美元， 2000年为21亿美元，2001年为29亿美元，2002年接近40亿美元，2004年为105亿美元，2005年为150亿美元，增幅非常大，占全球药物市场份额的2%以上。从97年开始，年复合增长率为54.25%,成长性惊人，预计到2010年全球抗体药物年销售额可达到300亿美元。与其他药物相比，单抗体药物的价格比较昂贵治疗乳腺癌的单抗药物Herceptin，250mg支的价格大约为15000元人民币，治疗淋巴瘤的Rituxan，400mg支的价格大约为21000元人民币。总之，如今的单抗体产品已经走出了早期的实验室而成为医药市场的新军。值得强调的是，这一快速发展的新兴市场将成为医药行业主要的利润源泉。2、龙头企业及主要单抗药物介绍（1）龙头企业介绍据统计目前世界市场上销售的单抗体产品中大约有90%为美国公司开发上市，而其它国家仅占10%左右，至于第三世界国家所开发生产的单抗体产品在市场上可能不到1%份额。目前,Genentech是世界上最主要的单克隆抗体药物开发商及制造商,Genentech拥有Rituxan、Herceptin、Avastin、Xolair4个单抗药物,占2004年度单克隆抗体药物市场销售额的48.6%。罗氏于1999年通过全面收购以研发治疗性单抗著名的生物制药企业基因泰克，一跃成为全球生产单抗药物的NO1。目前该公司旗下拥有七个单抗药物，占已上市单抗药物的29。主要产品有利妥昔单抗（Rituxan，治疗非何奇金氏淋巴瘤）、Avastin(治疗结直肠癌)、Herceptin（治疗乳腺癌）、Raptiva(治疗中、重度银痟病)、Xolari（治疗中重度哮喘）、Zenapax (肾移植后用于抗排斥)及新近批准的治疗老年相关性黄斑变性的单抗Lucent。罗氏近年单抗系列药物销售额及增长情况2005年罗氏的多个单抗产品销售额超过10亿美元，其中利妥昔单抗销售额达33.1亿美元，也是目前销售额最大的单抗药物，治疗乳腺癌的Herceptin销售额达17.1亿美元，04年新上市的治疗结直癌新药Avasting销售额也达到13.3亿美元。去年罗氏整个单抗系列产品实现销售67.5亿美元，同比增长46，连续三年的销售增长率超过40。整个单抗行业的成长性由此可见一斑。除了Genentech外,其他重要的单克隆抗体生产及开发商有Biogen IDEC、强生（J&J）、雅培（Abbott）、诺华（Novarits）、先灵（Schering）、ImClone、MedImmune、安进（Amgen）、礼来、CAT等,以及Boehringer Ingelheim、Lonza两个重要的单抗药物代工厂,这两个代工厂已经占据了国际上单克隆抗体药物代工的主要市场。目前已经上市的单克隆抗体药物都是使用哺乳动物细胞表达,使用最多的是CHO及NSO两个细胞系。在国外,哺乳动物细胞培养发酵罐往往在20000L以上,甚至达到了30000L。根据摩根斯坦利的调研报告,2002年全世界哺乳动物细胞培养发酵罐体积约47.5万L(只统计2000L以上发酵罐)，到目前估计达到了150万L。其中Genentech拥有的产能最大,在2006年,Genentech目前已有37万L,还正在将位于Vacaville的生产基地再扩建20万L产能,预计2009年前完工。（2）主要单抗产品介绍：单克隆抗体是近年来竞相开发的品种，在抗肿瘤和自身免疫系统缺陷治疗领域得到了有力的推广。该类药物以其独特的优势，在抗肿瘤治疗中不但能够选择性地杀伤癌细胞，而且在体内呈现出特异性分布，具有低毒、高效的特点，从而在生物技术产品领域占据了1/3的市场空间。2005年，全球畅销药物500强中，9个单克隆抗体类药物的市场份额超过了127亿美元，其中重磅炸弹级的药物已由上一年的2个发展为5个。包括了强生的英利昔单抗、雅培的阿达木单抗、罗氏的利妥昔单抗、曲妥珠单抗和贝伐单抗，从而构成了五大方阵的市场格局。（注：所谓“重磅炸弹药物” 是指销售额超过10亿美元的畅销药物。）利妥昔单抗（美罗华，Rituxan）利妥昔单抗是抗体类药物中的主要品种，占据了全球抗体市场份额的30%，该品由Genentech公司与罗氏公司共同开发上市，商品名为“美罗华”，主要用于治疗复发性、顽固性低度或滤泡性非何杰金氏淋巴瘤的治疗，目前该药也被批准用于类风湿性关节炎。2005年，美罗华的全球销售额已达到了41.54亿瑞士法郎，同比上一年增长了22%。曲妥珠单抗（赫赛汀，Herceptin）在全球七大医药市场中，曲妥珠单抗也显示出较好的成绩，该药物是Genentech开发的具有代表性的第一代抗肿瘤靶向抗体，以商品名“赫赛汀”上市，在一类亚型乳腺癌患者中已显示出的良好的疗效，2005年全球性市场也达到了21.46亿瑞士法郎，同比上一年增长了48%。贝伐单抗（Avastin）贝伐单抗对于结肠直肠癌、肺癌和乳腺癌这三种最常见的癌症，有着显著的疗效。美罗华与赫赛汀两大品种占据了罗氏业绩的五分之一。2006年上半年，罗氏的三大抗体药物上升更为强劲，其市场份额达到了55.5亿瑞士法郎。其中，美罗华为23.5亿瑞士法郎，赫赛汀为18.1亿瑞士法郎，比上年同期增长了105%，而治疗转移性结直肠癌的贝伐单抗也达到了13.9亿瑞士法郎，比上年同期增长119%。英利昔单抗（infliximab）强生公司的英利昔单抗是一个用于治疗类风湿性关节炎、节段性肠炎的药物，2005年世界性市场也达到了25.35亿美元，同比上一年增长了18%。阿达木单抗（adalimumab）第5个重磅炸弹级药物是雅培公司用于中至重度活动性类风湿性关节炎及自身免疫系统缺陷治疗领域的阿达木单抗，其市场份额为14亿美元，同比上一年增长了64.4%。今年阿达木单抗被FDA批准用于活动性强直性脊柱炎、活动性银屑病关节炎后，估计会给雅培带来40%的市场增长率。国内市场分析一、单抗药物在我国上市历程随着生物医药产品的国际化接轨，1999年SFDA已批准古巴分子免疫学中心的鼠源CD3单抗“爱欧山”在我国上市，用于治疗移植器官排斥反应。1、达克珠单抗（赛尼哌）2000年，罗氏的达克珠单抗（抗Tac单抗注射液）在我国获批用于抗器官移植排斥反应，其商品名为“赛尼哌”（Zenapax）。这是一个人源化的单克隆抗体，结构中仅10%区域保留鼠源性结合CD25的亚单位高变区。2、曲妥珠单抗（赫赛汀）2002年9月5日，Genentech和罗氏开发的另一个用于治疗乳腺癌的单抗药物赫赛汀（曲妥珠单抗）440mg/瓶粉针剂在我国上市，2005年后，赫赛汀的150mg、440mg两种规格又获准进口。3、巴利昔单抗（舒莱）2004年SFDA又批准了诺华的巴利昔单抗（商品名：“舒莱”Simulect）上市，巴利昔单抗是一种高选择性的抗CD25的单克隆抗体，它由抗CD25的亚单位的鼠源可变区与人的Ig恒区构成，能有效地封闭IL-2受体（IL-2R），从而抑制IL-2介导的T细胞激活与增殖反应，发挥免疫抑制作用。舒莱与赛尼哌属于嵌合型或人源化的抗IL-2受体的单克隆抗体，是用于防治移植肾急性排斥反应的药物，具有显著抑制排斥反应，耐受性较好，不良反应不明显，未有细胞因子释放综合征的发生。4、利妥昔单抗(美罗华)2004年底，SFDA批准了上海罗氏公司分装的美罗华（利妥昔单抗）用于临床，主要规格为500mg/50ml、100mg/10ml注射液。美罗华是一种高价药物，在国内市场500mg/50ml注射液最高单价超过了19000元，而100mg/10ml注射液也要4000元左右，虽然价格昂贵，但因其疗效独特在临床上广受欢迎。5、益赛普2006年，中信国健历经8年，投入达5000万元研制的新药益赛普（“注射用重组人II型肿瘤坏死因数受体-抗体融合蛋白”）已获上市，是国内第一个上市的抗TNF的人源化抗体类药物。被列入国家发改委“生物技术产业结构调整”重大专项、国家科技部“创新药物和中药现代化”重大专项和上海市“科教兴市”重大产业科技攻关项目。是我国在治疗用单克隆抗体药物领域第一个实现产业化的产品。目前，在国内单抗体药物市场上，主要有进口的西妥昔单抗、曲妥珠单抗、英夫利西单抗、利妥昔单抗、RhD(IgM)-血型定型试剂、益赛普等近10个单抗角逐市场。二、我国单抗体产业特征1、刚刚起步，潜力巨大，成长性惊人 我国863生物工程主题专家陈志南在今年召开的“中古生物医药技术和肿瘤靶向治疗学术研讨会”上勾画的我国抗体药物的发展前景时指出：“目前，国内抗体药物市场尚未形成，年销售额只有几千万元。十一五期间，我们的首要任务是形成抗体及抗体药物产业，预计到2010年，中国抗体药物市场将达到50亿元人民币的销售额，这也是我们的基本目标。”按2006年1亿元、2010年50亿元推算，年复合增长率为166%。2、实现了从基础研究到产业化的跨越，已形成三大中试基地抗体药物的门槛很高，我国抗体药物技术与国际先进水平仍有较大差距，特别是中下游技术。但经过20多年的发展，我们已经实现了从基础研究到产业化的跨越。目前，国内形成了北京、上海、西安等抗体药物的中试及产业化基地。北京基地以北京百泰生物技术公司和北京天广实生物技术有限公司等为主形成；上海基地以上海兰生国健药业有限公司等为主形成；西安基地由第四军医大学和成都华神集团合作形成。北京百泰北京百泰的产品已经获得了新药证书。北京百泰的人源化单抗h-R3技术来源于古巴医学免疫中心，该公司已经建成一条750L发酵罐生产线，但目前该产品还没有上市销售。北京天广实公司致力于治疗性工程抗体和科研用抗体的研发，建立了抗体人源化/人源抗体制备技术平台和抗体中试平台，是一家专业从事工程抗体药物研发和技术服务的高新技术企业。华神集团碘131美妥昔单抗注射液是G华神从四军大购买的技术，商品名为利卡汀，国家一类新药，也是国际上第一个用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物。去年公司拿到新药证书，目前等待获批生产证书。据了解，公司目前使用的发酵罐容积为3050升，可能属于实验室获中试阶段，估计未来要先攻克放大技术，然后才能大规模产业化生产。我们预计该产品大规模上市，可能需要时日。目前国际上，有两个放射性单抗药物上市，Zevalin (ibritumomab)和 Bexxar (Tositumomab and I131 Tositumomab)。Zevalin是Y90标记的抗CD20，由BIOGEN-IDEC公司生产，2002年上市，是FDA批准的第一个放射性标记的单抗，用于治疗NHL和Rituxan治疗失败的NHL。而Bexxar 是I131标记的鼠抗CD20，用于治疗化疗后复发或Rituxan治疗无效的NHL，生产商是GSK/Corixa ， 2003年上市。两家企业均没有披露销售额，但肯定没有其他单纯性单抗抗肿瘤药畅销。华神的碘131美妥昔单抗注射液产品具有自主知识产权，无同类产品竞争。我国是乙肝大国，伴随的肝癌发病率较高，而且目前也无较好的疗法，临床需要新的治疗手段，因此，市场空间广阔。但公司首先要解决的是产业化问题，然后要解决的是公司的新药营销能力有待提高。复旦张江上海复旦张江生物医药股份有限公司全心致力于创新药物研制。作为一家研发型企业，复旦张江已经形成了成熟完善的药物开发平台和标准合理的管理模式，公司研发能力连续持久。公司成熟完善的四大技术平台为新药创新工作提供了源源不断的科技动力。其中，基因工程药物平台是复旦张江研发能力的核心，目前已建立了原核细胞表达系统和哺乳动物细胞表达系统两大技术平台。公司利用该平台在高密度发酵、蛋白质大规模复性和蛋白纯化技术上有突出创新研究，完成了国家九五攻关课题双功能特异性单抗。目前承担国家863主题项目和重大项目各一项。 复旦张江已成功开发重组人淋巴毒素衍生物（rhLT，国家863项目）和重组人组织型纤溶酶原激活物衍生物（Reteplase）。这两个项目已被中国国家药品监督管理局（SDA）批准进入新药临床研究。复旦张江在原核细胞蛋白表达技术平台上还完成了重组人甲状旁腺激素衍生物(rhPTH)、白介素1受体拮抗剂的表达、中试工艺研究及临床前动物评价研究；在哺乳动物细胞表达技术平台上完成了重组人TNF受体75/Fc融合蛋白(Etanercept)的表达、中试工艺研究及临床前动物评价研究。目前这三个项目均已申报临床研究。 兰生国健与上述公司相比，兰生国健已经有单抗药物上市并成功实现了产业化。 具体将在后面进行详细介绍。3、国产产品替代进口是必然趋势 由于国外研发的抗体药物属于全球销售，而且主要市场集中在美国、欧洲和日本高端市场，因此其抗体药物定价普遍较高。而且象惠氏Enbrel这种产品，其2005年北美地区销量达26亿美元，占全球销量的72%，美国市场都出现供不应求情况，其产品出口规模还比较小，不能满足海外市场需求。目前，国内市场上的热销的抗体药物主要是罗氏公司的利妥昔单抗和PDL生物制药公司的抗Tac单抗、奥多生物技术公司的鼠抗人T淋巴细胞CD3单抗、罗氏公司的曲妥珠单抗和诺华制药的巴利昔单抗。综上，国内抗体药物主要以进口为主，但进口产品价格高昂，供不应求，因此，抗体药物的进口替代是我国抗体药物发展的必然趋势。4、政府大力扶植据悉，科技部“十一五”计划明确：抗体与疫苗是生物医药行业的两大发展方向。而推进人源化单抗、治疗性疫苗等创新药物产业化，已