紫杉醇原药生产竞争加剧 需求增加的步伐相对缓慢.doc

紫杉醇原药生产竞争加剧 需求增加的步伐相对缓慢 紫杉醇作为天然的抗癌药物，其生产需要种植和化学两方面技术很好的有机结合。其原料红豆杉的来源可以是人工种植或者是野生资源。而生产一公斤最终产品，须处理三吨以上的红豆杉枝叶，整个过程从采集、粉碎到目标化合物提取、分离，有时还需要经化学转化，然后是最后纯化。 尽管如此复杂，紫杉醇原药产业竞争异常激烈，众多的供应商遍布美国、欧洲和亚洲。仅仅上个月，就有两家新公司，加拿大的Bioxel Pharma和美国的Paxis制药公司售出了第一批紫杉醇产品。就如Natural Pharmaceuticals Inc（NPI）的副总经理Roland R. Franke所说，这个产业就是一场最低价格下质量和规模的竞争。 象紫杉醇这样传奇的药物得到如此市场评价，实在是很不体面。紫杉醇于1960年代由美国国家癌症研究所（NCI）的科学家从稀有的太平洋红豆杉树皮提取物中发现。1983年开始进行首次抗癌的临床试验。 1991年，国家癌症研究所授权施贵宝开发和生产紫杉醇。尽管后来这一授权成为争议的话题，但在制药巨头施贵宝的努力下，紫杉醇很快获准成为卵巢癌的二线治疗药物，后来又包括了乳房癌为适应症。 获得足够的紫杉醇原料从一开始就是问题。施贵宝起初和Hauser公司订立合同，委托其从太平洋红豆杉树皮中提炼紫杉醇。但这一方案并不能满足预期的需求，反而倒引来了环境保护主义者的攻击。 施贵宝很快就中止了和Hauser的合同，转向委托意大利天然产物公司Indena从观赏性植物欧洲红豆杉树叶中提取紫杉烷类化合物10-脱乙酰基巴卡丁（10-DAB）。施贵宝再将10-DAB用佛罗里达州立大学一项专利化学方法转化为紫杉醇。 尽管今天意大利的Indena仍然是主要的紫杉醇原药生产商，但最初寻找紫杉醇新资源的迫切性催生了一个行业，许多公司开始用提取或半合成的方法生产紫杉醇。虽然它作为成药的用途专利保护一直到2000年才到期，1990年代就新成立了数家紫杉醇原药企业，更有不少公司现在加入进来，使紫杉醇的生产有潜在的过剩危险，而它的价格已经由曾经的60万美元/公斤以上降至40万美元以下。 欧洲红豆杉主要的紫杉烷类化合物为10-DAB，研究人员很快发现，加拿大红豆杉同时含有含量相似的10-DAB和紫杉醇，而且还含有大量的13-脱乙酰基-9-二氢化巴卡丁III（DHB）和许多其他紫杉烷类似物。 北美地区随Hauser公司之后首先进入这个行业的公司之一就是加拿大卑诗省的植物源公司（Phytogen），它成立于1990年，开始冲击紫杉醇市场。据其政策事务和事业发展部副部长Diane Wierzbicki女士说，公司的商业化生产紫杉醇业务始于1996年。如今，它向Mylan Laboratories公司（2001年进入紫杉醇非专利药市场）、台湾的杏辉医药和其他公司供货。 美国科罗拉多州的NaPro Biotherapeutics公司的情况类似。它成立于1991年，1995年开始向客户提供首批产品。2003年，NaPro被Mayne公司收购。Mayne是澳大利亚制药公司，活跃于非专利紫杉醇药品市场。Mayne自称现在是全球仅次于施贵宝的紫杉醇成药供应商，这一点得益于它2003年对另一家公司Abott Laboratories的紫杉醇业务的收购和最近为IVAX 公司在欧洲市场销售紫杉醇药品的合同。 据Mayne公司在美国科罗拉多州Boulder基地的副总裁Brian McCudden声称，Mayne公司也是唯一涵盖紫杉醇产业上下游全程的供应商。公司以北美的几处人工种植曼地亚红豆杉Hicksii品种的基地为出发点，和红豆杉干燥、粉碎公司进行合作，自己在Boulder基地拥有世界上运作时间最长的紫杉醇加工厂。 而前文提及的Franke的NPI公司成立仅有六年，是紫杉醇产业的后起之秀。它成立后首要举动之一，就是收购曾是行业先驱的原Hauser公司的癌症业务部门。1999年的这次收购包括了数百万株的人工种植红豆杉的合同，Hauser的绝大部分知识产权和紫杉醇半成品库存。 NPI生产紫杉醇过程在地理上有个很大的跨度。红豆杉的种植、采集和干燥是在美国密执安州。接着，原材料运输到位于墨西哥的一家经过更新的万寿菊提取物加工厂，提取后的紫杉烷类粗品运回位于马萨诸塞州Fall River，靠近NPI总部的一家租用的工厂，进行Franke所说的紫杉烷母核物质的精炼和释放。 NPI生产工艺的独特之处是：从Fall River产出的材料含多达10种紫杉烷母核物质，运至威斯康星州Grafton的符合FDA规范的合同加工公司Cedarburg Pharmaceuticals，进行具有自主知识产权的化学转化。 据Franke的解释，绝大多数企业以加拿大红豆杉为原料，通过复杂而棘手的层析手段，从一群结构类似的紫杉烷类物质中分离出紫杉醇。而NPI的化学方法则相反，是切下混合物中所有类似物的侧链，仅剩一个单一的伯胺化合物，在最后一个步骤里，NPI向伯胺化合物再加上一个苯甲酰基团，从而以高产率得到所需的类似物紫杉醇。Franke称，根据红豆杉品系的不同，此工艺比其他公司从相同的材料中可获得高达两倍量的紫杉醇。 其他公司也声称有各自的竞争优势。位于加拿大魁北克Sainte-Foy的Bioxel公司就宣布，它上个月刚刚实现其第一个公斤级的紫杉醇销售。它声称控制有最大规模的原材料供应链。据其主管研发及法律事务的副总裁Gaetan Caron说，公司拥有在魁北克25万平方公里私人和公共土地上采集加拿大红豆杉的权利。 粗加工在加拿大爱德华王子岛上的Atlantis BioActives公司完成，它向Bioxel供应70%纯度的紫杉醇。最后的纯化由美国加州Sacramento的Aerojet精细化学品公司以符合GMP标准的高科技模拟移动床层析设施完成。 Integrated BioPharma的子公司Paxis则带着Hauser公司的血统参与致电紫杉醇市场竞争中。该公司本月较早时候宣布它首批符合GMP标准的紫杉醇产品出厂。该公司由原Hauser公司的创始人和其作为施贵宝供应商时的首席执行官Dean Stull领导。 Paxis在2002年并购了原Hauser公司在科罗拉多州Boulder的紫杉醇工厂，并宣称对此进行了符合最新GMP标准的改造提升。去年该公司与加拿大新伯伦瑞克省Riverview的红豆杉采集公司Chatham Biotec签订了原材料合同。 为这种激烈的竞争火上浇油的是，施贵宝公司在紫杉醇原料药生产方面也有很大动作。它在和意大利Indena公司签订购货合同以后，积极寻找紫杉醇的其他来源。2002年，它和纽约州Ithaca的生物技术公司Phyton公司合约开发用大型发酵罐进行细胞培养生产紫杉醇的工艺。 BMS现在销售的紫杉醇药物仍然是库存的10-DAB半合成产品。但它已经获得了用新工艺生产紫杉醇原药的官方许可，所以原料药的生产已经完全转向细胞培养工艺。现在Indena公司对于施贵宝来说，主要是为其对细胞培养产物进行下游的加工纯化而已。施贵宝生产的紫杉醇主要供自身消化，尽管一位第三方销售公司的Clifford C. Young注意到该公司也向某些公司供货用于商业开发的目的。 Mayne Pharma公司也在追求自己的新技术。据McCudden说，公司申报了一个从10-DAB半合成紫杉醇的新方法，与佛罗里达州立大学的专利方法截然不同。Mayne Pharma公司预计在该方法获得批准后，明年即可开始生产销售紫杉醇产品。 而NPI公司则在规划第二个紫杉醇生产基地，这个基地设在中国上海一个工业园内。Franke说下几周就会开始在那儿建设一个生产紫杉烷母核物质和天然紫杉醇的工厂。他预计工厂明年一月就可开工，面向当地市场和国际市场。 在紫杉醇供应方面膨胀的时候，紫杉醇成药的美国市场却，至少在目前来说，趋于停滞不前。世界范围的紫杉烷类成药销售去年超过了40亿美元，但在美国，增长更快的紫杉烷类抗肿瘤药却是Aventis公司的紫杉特尔。紫杉特尔是Aventis公司自己从10-DAB转化来的有效成份多西紫杉醇，现在仍然处于专利保护期内。紫杉醇原料药的前景在欧洲更加光明，因为施贵宝的Taxol十年保护期已过，紫杉醇已经成为非专利可仿制药品。IVAX和Mayne合作在今年五月向欧洲市场投放非专利紫杉醇药品，成为第一个泛欧洲的替代施贵宝的Taxol的产品供应商。预计它们将比其他非专利紫杉醇药品竞争者取得六至九个月的先机。 NPI公司的Franke承认，他的公司可能进入行业太迟，因而不大可能在美国的非专利紫杉醇药品市场上有很大作为，但在为随Mayne和IVAX后进入欧洲的非专利紫杉醇药品企业供货方面还有机会。他和其他紫杉醇原料药制造商同时也对制药公司发展紫杉醇疗法的新剂型和给药系统持乐观态度。 由于紫杉醇不溶于水，它的制剂需用Cremophor助溶。Cremophor是巴斯夫化学公司通过环氧乙烷和蓖麻油反应而得的助溶剂，但它本身的毒性使得紫杉醇使用的剂量受到限制，而且，接受这种剂型治疗的病人需要预先服用类固醇药物，以减轻和此助溶剂相关的副作用。 今年五月，FDA接受了American Pharmaceutical Partners（APP）公司的新药申请，这一名叫Abraxane新药是将紫杉醇包裹在人血清白蛋白内，使它能够更好地穿透到癌变组织。这一批复是基于APP上年十二月一份三期临床试验的报告，显示一定剂量的Abraxane对癌变组织的作用达到了最大剂量紫杉醇的两倍。 紧随APP其后的是Cell Therapeutics公司，它正在做三期临床试验的药物是Xyotax，它是将紫杉醇和可生物降解的聚谷氨酰胺多聚体相联接。该公司称，癌变组织中的血管和正常组织的不同，对紫杉醇-多聚体复合物具有通透性，可选择性地捕捉这一药物。Cell Therapeutics公司和NPI公司以及Bioxel公司均签订有原料药供应合同。 Sonus Pharmaceuticals公司也在开发新的剂型，它的新药Tocosol运用维生素E和表面活性剂传送紫杉醇，正在二期临床试验之中。它是由意大利Indena公司供货的。 NPI公司的Franke坚信，这些耐受性更好的新剂型将为紫杉醇带来更大的癌症治疗范围。即使是适应症没有扩大，这些新剂型也能让病人耐受更高的剂量。他说，我相信，减轻副作用和定向给药将使可用剂量提高，疗程加长并达到更好的全面效果。但老牌的紫杉醇公司人士没有那么乐观。Phytogen公司的Wierzbicki女士指出，癌症学是一个较为保守的领域，新的疗法并不容易被接受。她说，如果病人用现成的药物如普通紫杉醇治疗有疗效的话，癌科医生是不大会去试用新产品的。这就是别出差错的心理，正是因为这个原因，癌症药物具有很长的生命力。 与此同时，至少从各家纸上谈兵的资料看起来，产能远远过剩。据估计现在全世界紫杉醇原料药市场容量约为400公斤，而Bioxel就声称它有年产200公斤紫杉醇的产能，Paxis则称它从明年初开始，能够达到每年200公斤的产能。老牌的紫杉醇公司没有透露它们的产能，但它们认为这些新公