马小茹缺血-再灌注损伤.ppt

病理生理教研室马小茹 缺血 再灌注损伤Ischemia reperfusioninjuryI R 教学目标1掌握缺血 再灌注损伤的概念及英语词汇2掌握缺血 再灌注损伤的发生机制3熟悉心肌 脑缺血 再灌注损伤的变化4了解其他内容 血液再灌注后缺血性损伤进一步加重的现象 I R是在临床实践中采用了一些新技术 新方法后出现的一新课题 这些新技术 新方法在临床的应用大多取得预期的疗效 取得较满意的效果 但是也出现同一技术或同一方法治疗同一种疾病不仅未取得预期疗效 反而使原来缺血的组织出现更为严重的损伤 因此 临床工作需要迫切解决这一课题 这也是本章讨论的重点 概念 研究背景 溶栓疗法 器官移植 体外循环 PTCA 冠脉搭桥 治疗手段的改进 I R研究概况 1955年Sewell报道 结扎狗冠脉后 如突然解除结扎恢复血流 部分动物立即发生室颤而死亡 1960年Jennings第一次提出了心肌I R概念1968年Ames率先报道了脑I R1972年Flore肾I R1978年Modry肺I R1981年Greenberg肠I R 氧反常 钙反常 pH反常 低氧 缺氧 正常氧供 无钙 含钙 损伤加重 酸中毒 纠正酸中毒 第一节缺血 再灌注损伤的原因及条件 组织器官缺血后恢复血液供应休克时微循环的疏通冠脉痉挛缓解心脑肺复苏术后动脉搭桥溶栓疗法PTCA体外循环器官移植断指再植 原因 缺血再灌注损伤的发生条件 为什么同一种疾病使用同一种治疗措施会出现相反的结果呢 这就是要介绍的缺血再灌注损伤的发生条件 一 缺血时间 实验证明结扎大鼠冠状动脉时间少于5分钟再解除结扎不会发生心肌损伤 结扎时间在5 10分钟之内再解除结扎发生心肌损伤 如果结扎时间超过10分钟再解除结扎也不发生心肌损伤 因为结扎时间短心肌未受影响 而结扎时间过长 心肌已发生了最为严重的损伤 坏死 二 侧枝循环 三 组织对缺氧的耐受性 耗氧耗能多的组织对缺氧敏感 也即对缺氧不耐受 一旦发生缺血缺氧 组织的代谢 功能首先发生改变 因此 心肌 脑组织容易发生缺血再灌注损伤 动物 大鼠 的心肌也就成为人类研究缺血再灌注损伤发生机制的理想材料 本教材中有关缺血再灌注损伤发生机制的认识大多来源于动物实验 相反 对缺氧耐受的组织不容易发生缺血再灌注损伤 四 再灌注条件 低压 低温 低PH 低钠 低钙液灌流 可使心肌再灌注损伤减轻 反之加重再灌注损伤 第二节缺血 再灌注损伤的发生机制 的作用自由基 钙超载 的作用白细胞 一 自由基的作用 自由基的概念与类型 外层轨道上含有单个不配对电子的原子 原子团和分子的总称1 氧自由基 O2 OH 2 脂性自由基 L LO LOO 3 其它 Cl CH3 NO 概念 类型 体内主要活性氧的生物效应及其清除剂 O2 O2 OH H2O2 H2O e e 2H e H e H H2O 自由基生成增多的机制 1 血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶的形成增多2 中性粒细胞3 线粒体4 儿茶酚胺的自身氧化5 诱导型NOS表达增强6 体内清除活性氧的能力下降 ATP ADP AMP 缺血期 再灌注期 腺嘌呤核苷 次黄嘌呤核苷 次黄嘌呤 黄嘌呤脱氢酶 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤 O2 H2O2 O2 O2 黄嘌呤氧化酶 尿酸 O2 H2O2 OH Ca2 1 黄嘌呤氧化酶的形成增多 组织缺血 ATP降解 ADPAMP腺苷肌酐 次黄嘌呤 细胞内钙超载 激活钙依赖的蛋白水解酶 黄嘌呤 尿酸 O2 氧自由基 损伤组织 2 中性粒细胞 呼吸爆发3 线粒体4 儿茶酚胺的自身氧化单胺氧化酶肾上腺素肾上腺素红 O2 5 诱导型NOS表达增强 NO生成增多6 体内清除活性氧的能力下降 缺血 激活补体系统 细胞膜分解 趋化物质 激活中性粒细胞 细胞色素氧化酶系统功能失调Ca2 进入线粒体使Mn SOD减少 清除OFR的能力 自由基的损伤作用 1 膜脂质过氧化2 蛋白质的功能抑制3 破坏核酸和染色体4 细胞间基质破坏 1 膜脂质过氧化 破坏膜的正常结构 间接抑制膜蛋白的功能 促进自由基及其它生物活性物质生成 减少ATP的生成 穿膜糖蛋白 膜表面蛋白 SH SH CH3 S 磷脂 蛋白质断裂 蛋白质 蛋白质交联 S S CH3 S 脂质 脂质交联 O 二硫交联 脂质 蛋白质交联 氨基酸氧化 OH HO 脂肪酸氧化 OH HO 从氧化的脂肪酸释出的丙二醛 1 膜脂质过氧化 破坏膜的正常结构 间接抑制膜蛋白的功能 促进自由基及其它生物活性物质生成 减少ATP的生成 2 蛋白质的功能抑制 蛋白质断裂 蛋白质 蛋白质交联 S S CH3 S O 二硫交联 脂质 蛋白质交联 氨基酸氧化 3 破坏核酸和染色体碱基羟化 DNA断裂染色体畸变 细胞死亡自由基可使碱基羟化或DNA断裂 从而引起染色体畸变或细胞死亡 这种作用80 为OH 所致 因OH 易与脱氧核酸及碱基反应并使其结构改变 4 细胞间基质破坏自由基可使透明质酸酶降解 胶原蛋白交联 从而使细胞间基质变得疏松 弹性减退 第二节缺血 再灌注损伤的发生机制 的作用自由基 钙超载 的作用白细胞 二 钙超载 calciumoverload 各种原因引起细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象 正常 细胞外 Ca2 10 3mol L细胞内 Ca2 10 7mol L细胞外 Ca2 是细胞内 Ca2 10000倍依赖ATP的钙泵钠钾泵Na Ca2 交换系统肌浆网 SR 钙结合蛋白 CaBP 线粒体摄取 细胞膜 细胞内 维持因素 二 钙超载 calciumoverload 细胞内钙超载的机制Na Ca2 交换异常 1 Na 直接激活Na Ca2 交换蛋白缺血 ATP Na 泵 细胞内Na 激活Na Ca2 交换蛋白 Ca2 进入细胞 2 H 间接激活Na Ca2 交换蛋白缺血时 无氧代谢 产生H 增多再灌时 组织间液H 迅速减少 细胞内外较高的H 浓度差 激活Na H 交换蛋白 细胞内 Na 激活钠泵激活Na Ca2 交换蛋白 3 PKC活化间接激活Na Ca2 交换蛋白 Na H 1 去甲肾上腺素 Gq PLC P1 IP3 Ca2 Ca2 肌浆网 DG PKC H Na Ca2 肌丝 3 PKC对Na Ca2 交换蛋白的间接激活如 1肾上腺素能受体激活G蛋白 PLC H Na 交换激活 二 钙超载 细胞内钙超载的机制1 Na Ca2 交换异常2 生物膜损伤细胞膜损伤线粒体及肌浆网膜损伤缺血组织因能量不足 细胞膜及肌浆网膜的钙离子泵活性降低 不能有效将细胞内的钙离子泵至细胞外或摄入肌浆网 胞浆中钙离子增多 自由基损伤细胞膜 细胞外钙离子顺浓度差进入细胞内 以上是缺血组织内钙离子超载的发生机制 钙超载引起缺血 再灌注损伤的机制1 线粒体功能障碍2 激活磷脂酶 加重膜损伤3 心律失常4 促进自由基生成5 肌原纤维过度收缩 1 胞浆内高Ca2 2 再灌注期消除了H 对心肌收缩的抑制作用 Ca2 PO33 Ca3 PO3 2 黄嘌呤脱氢酶 黄嘌呤氧化酶 ATP Na Ca2 一过性内向离子流 第二节缺血 再灌注损伤的发生机制 的作用自由基 钙超载 的作用白细胞 三 白细胞的作用 1 血管内皮细胞与白细胞激活粘附分子 adhesionmolecule 是指由细胞合成的 可促进细胞与细胞之间 细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称 如整合素 选择素 细胞间粘附分子 血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等 在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用 内皮释放粘附分子 白细胞释放趋化介质 白细胞 内皮细胞 2 介导的损伤 微血管损伤 无复流现象 no reflowphenomenon 机制 1 微血管血液流变学改变 白细胞粘附 2 微血管口径改变 内皮肿胀 缩血管物质的释放 3 微血管通透性增高 细胞损伤激活的VEC和N可释放大量生物活性物质如FR 蛋白酶 细胞因子 微血管通透性 自由基 粒细胞 血液流变学改变白细胞粘附聚集 血流缓慢 微血管口径的改变内皮细胞肿胀缩血管物质 扩血管物质 第三节缺血 再灌注损伤时机体的功能及代谢变化 一 心脏缺血 再灌注损伤的变化 心功能变化1 心律失常电生理改变 兴奋性 传导性 ECG改变 缺血心肌对应部位ST段抬高 R波振幅 再灌使R波振幅迅速 ST段高度恢复原水平 U波出现心律失常 发生率 50 80 室性心律失常多见 与缺血t 缺血范围 缺血程度 再灌V 电解质紊乱有关 兴奋折返 R兴奋 自律性 纤颤阈 电解质紊乱 2 心肌舒缩功能降低 心肌顿抑myocardialstunning 可逆性损伤 不可逆性损伤 心肌舒缩功能 器质性损伤 心肌顿抑 在再灌注血流已恢复后一定时间内 心机出现的可逆性收缩功能降低的现象 可逆性I R损伤 胞浆Na 超载 Na Ca2 O2 H2O2 OH 脂质过氧化 蛋白质及酶失活 肌浆网钙转运蛋白 质膜通 离子泵 线粒体损伤 收缩蛋白损伤 钙超载 ATP Ca2 敏感性 心肌舒缩功能 可逆性抑制可持续12小时 心肌顿抑的发生机制 二 心肌代谢变化 ATP 三 心肌超微结构的变化线粒体损伤基质内Ca2 蓄积 颗粒增多肌原纤维断裂 二 脑缺血 再灌注损伤的变化 细胞代谢的变化 组织学变化三 其它器官缺血 再灌注损伤的变化如肾 线粒体损伤 急性肾小管坏死急性肾衰或肾移植失败 乳酸堆积 cAMP 氧化脂质生成 脑水肿 脑细胞坏死 第四节防治原则1 尽早恢复血流 控制再灌注条件低压 低流 低温 低PH 低钠 低钙2 改善缺血组织的代谢补充糖酵解底物 葡萄糖 ATP 氢醌 CytC3 清除自由基 1 低分子清除剂 VitEVitAVitC半胱氨酸GSH和NADPH等 2 酶性清除剂 SODCAT CAT能清除H2O2 SOD能岐化O 2 4 减轻钙超载Ca2 离子阻断剂 维拉帕米5 其他内外源性细