免疫调节明星分子PD-1.docx

免疫调节明星分子PD-1程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1)，其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来的，因此命名为“程序性死亡受体1”1。PD-1可与其内源性配体PD-L1（B7-H1）或PD-L2（B7-DC）结合， PD-L1是PD-1的主要配体，但PD-L2与PD-1的亲和性更强，可竞争PD-L1与PD-1的结合位点2。随着后续研究的深入，研究结果显示PD-1的主要功能不是参与细胞死亡，而是作为一种重要的免疫抑制分子，其可从多个层面阻止T、B细胞的激活：1）PD-1可直接影响T细胞激活早期免疫突触（immunological synapse，IS) 的形成3；2）PD-1与配体PD-L1/2的结合可减弱激活的T细胞中TCR和共刺激信号的激活4；3）PD-L1除了与PD-1结合外，还可与B7.1结合，从而阻断CD28-B7.1共激活信号5；4）PD-1在免疫抑制细胞调节性T细胞中高度表达5。综上可知PD-1作为免疫检测点，在免疫耐受中发挥着重要的作用。研究表明肿瘤微环境中呈现高度免疫抑制的状态，且已在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤等多种癌症的肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes ，TILs)中发现了PD-1的高表达，且PD-1的高表达与肿瘤的分级、大小、淋巴结转移、远处转移等具有相关性6, 7，说明PD-1在肿瘤发生中具有重要作用，于此同时，在多种肿瘤细胞中发现了PD-L1的高表达8。肿瘤细胞表面PD-L1的表达可能是应对肿瘤微环境的代偿机制。PD-1蛋白由N端细胞外结合域、跨膜结构域和C端胞浆结构域三部分组成，且胞浆结构域中含有一个免疫受体酪氨酸交换模体（immunoreceptor tyrosine-based switch motif ，ITSM)和一个免疫受体酪氨酸抑制模体（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM)。当PD-L1或PD-L2与激活的T细胞上的PD-1受体结合后，可促进PD-1胞浆结构域尾端酪氨酸磷酸化，继而招募SHP-2至ITSM，最终SHP2可去磷酸化TCR相关蛋白CD-3和ZAP70，从而扰乱下游一系列信号通路：1）抑制炎症因子TNF-、IFN-和IL-2等的分泌； 2） 抑制PI3K/Akt、mTOR、S6、Erk2等信号通路的激活，同时上调PTEN；3）抑制糖类、氨基酸的代谢、促进脂肪酸的氧化9。考虑到PD-1、PD-L1在肿瘤发生、发展中的重要性和相关性，研究者提出假设：研发针对PD-1或PD-L1的特异性抗体，阻断PD-1和PD-L1的内源性结合，可能是针对PD-1/PD-L1高表达肿瘤患者有效的免疫治疗策略。据此，目前已有多种针对PD-1、PD-L1的人源化单克隆抗体和PD-L2融合蛋白进入临床试验， 疗效喜人，且PD-1抗体MK-3475（pembrolizumab）和BMS-936558（nivolumab）已获FDA批准上市10。针对PD-1明星分子的药物研发方兴未艾，在后续的研发中，为了更好的造福于患者，有许多值得研究者们思考的问题，譬如：为什么针对PD-1/PD-L1的药物在不同类型肿瘤中反应率不同？是否有临床可检测的疗效标志物？如何将抗PD-1/PD-L1的药物与目前已有化疗、放疗、手术等治疗方案有效联合？表达于除T细胞以外其他免疫细胞中的PD-1，对PD-1抗体疗法的发挥是否有贡献？能否开发针对PD-1/PD-L1的小分子抑制剂？参考文献1.Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. The EMBO journal. 1992; 11(11): 3887-95.2.Youngnak P, Kozono Y, Kozono H, Iwai H, Otsuki N, Jin H, et al. Differential binding properties of B7-H1 and B7-DC to programmed death-1. Biochemical and biophysical research communications. 2003; 307(3): 672-7.3.Fife BT, Pauken KE, Eagar TN, Obu T, Wu J, Tang Q, et al. Interactions between PD-1 and PD-L1 promote tolerance by blocking the TCR-induced stop signal. Nature immunology. 2009; 10(11): 1185-92.4.Yokosuka T, Takamatsu M, Kobayashi-Imanishi W, Hashimoto-Tane A, Azuma M, Saito T. Programmed cell death 1 forms negative costimulatory microclusters that directly inhibit T cell receptor signaling by recruiting phosphatase SHP2. The Journal of experimental medicine. 2012; 209(6): 1201-17.5.Zheng P, Zhou Z. Human Cancer Immunotherapy with PD-1/PD-L1 Blockade. Biomarkers in cancer. 2015; 7(Suppl 2): 15-8.6.Muenst S, Soysal SD, Gao F, Obermann EC, Oertli D, Gillanders WE. The presence of programmed death 1 (PD-1)-positive tumor-infiltrating lymphocytes is associated with poor prognosis in human breast cancer. Breast cancer research and treatment. 2013; 139(3): 667-76.7.Chapon M, Randriamampita C, Maubec E, Badoual C, Fouquet S, Wang SF, et al. Progressive upregulation of PD-1 in primary and metastatic melanomas associated with blunted TCR signaling in infiltrating T lymphocytes. The Journal of investigative dermatology. 2011; 131(6): 1300-7.8.Muenst S, Schaerli AR, Gao F, Daster S, Trella E, Droeser RA, et al. Expression of programmed death ligand 1 (PD-L1) is associated with poor prognosis in human breast cancer. Breast cancer research and treatment. 2014; 146(1): 15-24.9.Chinai JM, Janakiram M, Chen F, Chen W, Kaplan M, Zang X. New immunotherapies targeting the PD-1 pathway. Trends in pharmacological sciences. 2015; 36(9): 587-95.