盐酸倍他司汀工艺验证方案.doc

原料药车间盐酸倍他司汀生产工艺验证方案原料药车间盐酸倍他司汀生产工艺验证方案目 录1.概述32.验证目的及适用范围33.验证基本原则34.验证组织45.验证实施时间56.产品概述57.风险评估分析88.验证所需条件确认129.验证实施219.1 盐酸倍他司汀生产工艺简述219.2工艺变量229.3精制结晶工艺变量269.4烘干工艺变量289.5粉碎过筛工艺变量299.6内包工艺变量299.7 外包3010.成品质量3211.收率限度与物料平衡3412. 偏差及处理措施3613. 验证结果评定与结论3614. 工艺验证周期3715.最终批准381.概述盐酸倍他司汀对脑血管、心血管，特别是对椎底动脉系统有较明显的扩张作用，显著增加心、脑及周围循环血流量，改善血循环，并降低全身血压，此外能增加耳蜗和前底血流量，从而消除内耳性眩晕，耳鸣和耳闭感，还能增加毛细血管通透性，促进细胞外液的吸收，消除淋巴内水肿；能对抗儿茶酚胺的缩血管作用及降低动脉压，并有抑制血浆凝固及 ADP诱导的血小板凝集作用，能延长大白鼠体外血栓形成时间，还有轻微的利尿作用。我公司欲申报盐酸倍他司汀原料药，在新厂区原料药VI车间生产线建成后，对生产盐酸倍他司汀的系统及主要生产设备均进行了验证，并已确认验证合格。为证实盐酸倍他司汀原料药生产工艺在新建的车间环境和设备条件下生产，能确保产品质量的稳定性。本方案定于2013年8月连续生产三批盐酸倍他司汀（批号130802091、130805091、130808091），对该生产工艺进行验证。2.验证目的及适用范围为确保盐酸倍他司汀在原料药VI车间的设施、设备等条件下能生产出质量均一、稳定的合格产品，特根据GMP要求制订本验证方案。通过对盐酸倍他司汀生产过程中各工序工艺控制点、质量控制点的检查和测定，其结果是否达到可接受标准，进而确定岗位SOP的合理性，并通过风险评估分析出影响产品质量的关键因素，纠正偏差，从而证明原料药VI车间盐酸倍他司汀生产工艺规程的可行性和稳定性。本方案仅适用于原料药VI车间盐酸倍他司汀原料药生产工艺验证。3.验证基本原则本次验证是在相关厂房、设施、设备、仪器仪表均经过了验证或校验，主要物料供应商资质经过评诂，参与验证的相关人员都经过培训的前提下，按照批准的生产工艺规程和岗位SOP进行试生产，所有记录真实、及时、准确，所有检验操作严格按照批准的规程进行，连续生产三批盐酸倍他司汀（合成批量：10/批），对盐酸倍他司汀生产工艺进行同步验证。4.验证组织部门职 责主要负责人质量管理负责人职责：1）负责验证的总体协调；2）负责验证方案和验证报告的批准；3）负责再验证周期的确认。于秀华生产管理负责人职责：1）负责组织验证方案的起草；2）负责按照验证方案组织实施；3）负责验证方案和验证报告的批准。李新柱人事部职责：负责组织参与验证的相关人员的培训与考核。张富丽供应部仓库职责：1）负责验证所需物料、检验用试剂、试药的及时供应；2）负责以上物资按规定贮存、发放。张爱民黄 辉生产部职责：1）负责组织验证方案的起草；2）负责组织验证方案的实施；3）负责对验证数据及结果进行审核；4）负责验证方案和验证报告的审核。 5）从工程设计和管理的角度，对该验证项目进行风险评诂，提出该验证项目的主要风险关注点、风险控制建议和控制措施，并在验证结论中对风险控制和规避的结果进行综合评价徐 鸿工程部职责：1）负责仪器、仪表、量具、衡器等的校验；2）负责设备的维护保养3）负责工艺用水、工艺用气的制备；4）负责验证所需生产设备的确认；5）负责验证方案及验证报告的审核。 6）从工程设计和管理的角度，对该验证项目进行风险评诂，提出该验证项目的主要风险关注点、风险控制建议和控制措施，并在验证结论中对风险控制和规避的结果进行综合评价。许方奎质量部职责：1）负责取样；2）负责监控质量控制点；3）负责验证所需物料的确认；4）负责对验证数据及结果进行审核； 5）负责验证方案及验证报告的审核。 6）从GMP和质量控制的角度，对该验证项目进行风险评诂，提出该验证项目的主要风险关注点、风险控制建议和控制措施，并在验证结论中对风险控制和规避的结果进行综合评价。朱爱梅质检中心职责：1）负责验证用试剂、试药的准备；2）负责检验样品；3）验证所需检验用试剂、试液、对照品、检验仪器的确认。于河先唐秋玲生产车间职责：1）负责起草验证方案；2）负责验证方案的实施；3）负责设备的操作和清洁、消毒；4）负责验证生产前物料的准备，以及验证前文件的确认； 5）负责收集、汇总各项验证记录，并对验证结果及验证过程中的偏差进行分析，起草验证报告，拟定再验证周期。张 峰陈 洪5.验证实施时间 6.产品概述(1)剂型：原料药。(2)类别：血管扩张药。(3)理化性质：该品为白色或类白色结晶或结晶性粉末；无臭；味微苦；易潮解。(4) 临床用途：适用于治疗内耳眩晕症（美尼埃综合征）、脑供血不足引起的眩晕、头晕、呕吐或耳鸣等。(5) 有效期： 36个月。(6)质量标准：中华人民共和国药典2010版。(7) 包装及贮藏方法：. 包装：本品内包以二层药用低密度聚乙烯袋包装，10kg/桶。 . 标签内容： 注册商标、品名、批准文号、生产日期、生产批号、有效期至、包装规格、毛重、贮藏、厂名、厂址、邮编、电话、传真。 . 贮藏方法：密闭保存。 (8) 工艺处方：a. 倍他司汀的合成 投料比：名称分子量摩尔比重量（kg）投料比（w/w）2-乙烯基吡啶105.141101盐酸甲胺67.521.56101异丙醇60.061.75101三氯甲烷119.383.6363.6氢氧化钠401.8170.7纯化水189.92171.8 b盐酸倍他司汀粗品 合成投料比：名称分子量摩尔比重量比倍他司汀136.1911异丙醇60.0611.355浓硫酸9813.089.41 浓盐酸36.56.271.68c. 精制投料比：名称重量比（w/w）盐酸倍他司汀粗品1无水乙醇2.5盐酸甲胺生产工艺流程图 2-乙烯基吡啶加成反应 成盐反应倍他司汀 精 制 溶 解盐酸倍他司汀粗品烘 干精 制 结 晶 内 包粉 碎 一般区 外 包 洁净区 成 品7.风险评估分析7.1风险评估的目的通过风险评估分析，能够确认原料药VI车间盐酸倍他司汀生产工艺过程中影响产品质量的潜在风险（风险关注点），并提出风险控制建议或措施，以最大限度的降低风险。此次验证活动的范围和深度将根据风险评估的结果确定。7.2 风险评估的范围涵盖原料药VI车间盐酸倍他司汀生产工艺所涉及的厂房设施、设备及生产操作、质量检验全过程。7.3 风险评估分析方法 通过失效模式影响分析管理工具进行定量分析，将风险三要素：可能性（P）、严重性（S）、可检测行（D）分级并确立各自的评价分值，通过风险优先系数（RPN=P*S*D)对风险等级进行综合评估。7.3.1 风险可能性等级划分：风险可能性时测定风险产生的可能性，根据积累的经验、工艺、操作复杂性知识或小组提供的其它目标数据，可获得可能性的数据。可能性等级划分：等级评价分值可能性极高5该类风险极易发生，频率几乎100%高4该类风险经常发生，频率比较高中3该类风险有时发生，频率一般低2该类风险较少发生，频率比较低极低1该类风险基本不会发生，频率几乎为0风险可能性（P）等级表7.3.2 风险严重性等级划分风险严重性测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、患者健康及数据完整性的影响。严重等级划分：风险严重性等级表等级评价分值严重性毁灭性5发生严重污染及交叉污染，影响药品质量；对患者身体造成无法挽回的危害，甚至死亡严重4发生严重污染及交叉污染，影响药品质量；对患者身体造成严重危害，短期内无法恢复中等3发生中等污染及交叉污染，可能使产品质量受到一定影响，对患者身体造成一般性危害，短期内可以恢复微小2发生轻微污染及交叉污染，但可能导致成品的一般缺陷，对产品质量影响不太明显；仅造成患者身体不适，短期内可以恢复无关紧要1导致发生轻微污染及交叉污染，但对产品质量影响不明显；对患者无明显不良影响，可以忽略7.3.3 风险可检测性等级划分在潜在风险造成危害前，不能通过检测发现的可能性，等级划分为：等级评价分值可能性极高1对潜在缺陷具有有效的检测方法，100%可以检测高2现有检测方法不能完全检测出潜在缺陷，失效频率比较低中3现有检测方法不能完全检测出潜在缺陷，失效频率一般低4对潜在缺陷无有效检测方法，失效频率比较高极低5对潜在缺陷无有效检测方法，完全不能检测可检测性等级表7.3.4 风险等级划分风险等级表RPN范围风险等级25高8-25中8低7.4 风险关注点风险管理小组结合原料药生产流程、特点，从人员、设备、物料、标准、环境和检验等会对产品质量产生影响的因素、环节来考虑目标项目是否存在着风险，确立风险关注点，对高、中风险点提出控制措施或开展验证活动。具体分析内容见下表：第 39 页 共 39 页主要风险关注点评估表风险项目风险点描述风险影响分析严重性评估（S）可能性评估（P）可检测性评估（D）风险优先系数（RPN）风险等级风险控制措施或验证活动人员生产控制工艺参数控制偏差影响产品收率、质量42216中对人员进行培训生产过程中生产管理人员及QA对现场的监督检查职业道德不真实记录，隐瞒偏差及异常不能判断生产情况，误导其他人员操作32318中对人员进行培训生产过程中生产管理人员及QA对现场的监督检查操作不按规程操作设备损坏、污染及交叉污染33327高对人员进行培训生产过程中生产管理人员及QA对现场的监督检查设备生产设备生产设备设计、产能、安装、运行等不符合生产设计要求产品不合格42324中对生产设备进行验证定期对生产设备进行维护保养检修并记录仪器仪表、衡器仪器仪表、衡器规格不符合生产使用要求，未校验或不在校验期内影响设备运行参数的检查，不能判断是否正常操作。可能造成产品不合格2214低对仪器仪表、衡器定期校验设备运行设备运行不正常不能判断是否正常操作，可能造成产品不合格32212中清场后对设备进行检查定期对设备进行维护保养和检修物料物料信息物料种类、规格与工艺要求不符产品失效52220中物料专人管理，建立物料领用发放制度物料数量错误称量数量错误产品不合格32212中建立物料使用复核制度并记录工艺用水工艺用水质量不合格产品不合格42324中对工艺用水系统进行验证，定期对工艺用水质量检测包装材料包装材料质量不合格物料包装、运输过程中物料抛洒32424中供应商资质审查、建立包材质量标准、包材检验后出具检验报告物料质量物料质量不合格产品不合格42216中供应商资质审查、建立原辅料质量标准、每批物料检验后出具检验报告，建立不合格物料管理规程产品信息外包装、说明书等产品信息错误，无说明书合格证客户投诉，退货2214低对人员进行培训QA对标签信息的打印内容进行复核，首样留样生产过程中生产管理人员及QA对现场的监督检查标准工艺规程工艺参数标准设定不合适产品不合格、产品失效42432高进行工艺验证，监控所有工艺控制点并记录标准操作规程标准操作规程设定不合适设备损坏、污染及交叉污染32212中对人员进行培训进行设备验证，工艺验证清洁消毒规程清洁消毒规程不适用污染及交叉污染42324中对清洁消毒规程的清洁消毒效果、清洁剂残留进行验证产品包装产品包装储存方式与产品储存要求不符污染及交叉污染32212中根据产品性质确定包装材料，确定包装形式及规格环境厂房设施厂房密封不严，厂房设计不合理，辅助设施不能满足生产要求污染及交叉污染2316低对厂房进行验证空间环境空间环境如温湿度、送风回风、净化情况不符合要求污染及交叉污染2316低对空调净化系统进行验证定期对空调净化系统进行维护保养检修并记录每班次由QA检测各空间温湿度情况并记录检验取样方法取样方法设定不合适样品没有代表性，影响后续生产，不合格产品放行32424中建立取样规程取样人员进行培训检验方法检验方法不适用检验结果偏差，不合格产品放行32318中对检验方法进行验证8.验证所需条件确认8.1验证相关人员培训情况及验证准备情况验证相关人员培训情况培训项目培训对象培训时间授课人考核情况确认人： 年 月 日综合评价评价人： 年 月 日验证准备情况计划项目完成时间责任人验证培训验证实施前三天张富丽检验仪器校验确认验证实施前三天于河先、唐秋玲检验试剂的准备、物料的检验验证实施前三天于河先、唐秋玲各种检验仪器准备就绪验证实施前三天于河先、唐秋玲物料准备验证实施前三天王庆海物料质量确认验证实施前三天朱爱梅相关文件准备验证实施前三天朱爱梅、张峰实施前关键系统及设备验证情况检查及性能确认验证实施前三天许方奎验证实施依据生产计划徐鸿、张峰验证数据评价检测项目完成三天徐鸿、朱爱梅确认人： 年 月 日综合评价评价人： 年 月 日8.2其他相关验证(1)厂房与设施确认厂房、设施的最近验证时间、验证结果及再验证周期。确认情况如下：名称验证文件编号验证时间验证结果再验证周期确认人： 年 月 日评价标准厂房、设施、公用系统等前期均验证合格，且在验证有效期内综合评价评价人： 年 月 日 (2)空气净化系统确认空气净化系统的最近验证时间、验证结果和再验证周期，以及近期的监测结果，包括对洁净区悬浮粒子进行静态监测，对洁净区域的浮游菌进行动态检测，对洁净区沉降菌进行动态监测，具体结果如下表。名称验证文件编号验证时间验证结果再验证周期 确认人： 年 月 日 综 合评 价评价人： 年 月 日 (3)工艺用水系统工艺用水系统（纯化水系统）最近一次的监测时间为 年 月，监测结果见下表。纯化水质量检查记录取样点位置取样点编号报告书编号检验结果 确认人： 年 月 日 综 合 评 价评价人： 年 月 日8.3物料的准备为保证验证结果的可比性，验证的三个批次使用同一厂家供应商的物料。三批验证所使用的原辅料和包材须由固定的资质合格的供应商提供，确认情况如下：原辅料、包装材料检查情况产品批号S130802091;S130805091;S130808091物料名称代码物料批号供应商档案编号供应商检验情况报告单号结果2-乙烯基吡啶盐酸甲胺异丙醇三氯甲烷氢氧化钠二氯甲烷浓硫酸浓盐酸无水乙醇纯化水药用低密度聚乙烯袋纸桶 确认人： 年 月 日综 合评 价评价人： 年 月 日8.4 验证所需检验条件检查、确定检验仪器、试剂、试液、对照品的准备情况验证所需试验条件名称规格供应商校验日期有效期至 确认人： 年 月 日评价标准验证试验条件的准备满足本产品检验需求。综合评价 评价人： 年 月 日8.5验证所需相关文件与盐酸倍他司汀生产相关的主要文件资料名称文件编号存放位置检查结果有口 无口有口 无口有口 无口有口 无口有口 无口有口 无口有口 无口有口 无口有口 无口有口 无口有口 无口确认人： 年 月 日评价标准验证均应有所需文件且能够满足本次验证需求综合评价 评价人： 年 月 日8.6 验证所需生产设备情况生产盐酸倍他司汀相关主要设备设备名称规格型号制造厂单台生产能力验证编号验证时间有效期至确认人： 年 月 日评价标准以上设备能够满足盐酸倍他司汀生产工艺需求。综合评价评价人： 年 月 日9.验证实施9.1 盐酸倍他司汀生产工艺简述1 合成岗位： （1）中间体倍他司汀的合成 将批量的2-乙烯基吡啶、异丙醇及纯化水分别抽入500L不锈钢反应罐中；打开罐口，投入批量的盐酸甲胺，加热至90保温反应6h。停止加热，待温度降至50以下，减压蒸除异丙醇，真空度0.085MPa0.1MPa。把批量的氢氧化钠溶于批量的纯化水中，配制成氢氧化钠溶液。减压蒸馏结束后，将氢氧化钠溶液抽入反应罐中，搅拌均匀，调整pH值为12。称取三氯甲烷三份（3：2：1），把第一份三氯甲烷投入反应罐中搅拌20分钟，静置15分钟，收集油层。同上用第二份和第三份三氯甲烷再萃取2次。收集油层合并置入反应罐中，开始加热，常压蒸除三氯甲烷。待三氯甲烷蒸除完毕后，升温至120140，打开真空，真空度0.085MPa0.1MPa。用聚丙烯接收罐收集真空为0.09MPa，蒸汽温度102104时的馏分，即得倍他司汀。分离量：湿品20/台 （2）盐酸倍他司汀粗品的合成 在500L搪瓷反应罐抽入倍他司汀，异丙醇，搅拌均匀，通入干燥的氯化氢气体（浓盐酸加热得氯化氢气体）至 pH值为23，冰盐水降温，温度保持1020。然后搅拌结晶1小时，离心机甩滤，即得盐酸倍他司汀粗品。分离量：湿品20/台2 精制溶解岗位： 将批量的无水乙醇抽入溶解罐中，加入成盐反应制得的盐酸倍他司汀粗品，加热至7580，保温10分钟，把料液压滤至洁净区结晶罐。3 精制结晶岗位： 接收溶解的滤液至结晶罐中，开启结晶罐搅拌，一次水降温至1020，搅拌结晶2h，SS300离心机离心过滤，得盐酸倍他司汀精品。 分离量：湿品5/台4 烘干岗位： 将盐酸倍他司汀精品抽入双锥回转真空干燥机的容器内，关闭进料孔盖，关闭排真空阀，开真空泵，真空度真空度-0.07MPa-0.1MPa，设定干燥温度4050，启动电机，使干燥机开始旋转，保温7585min小时，关闭载热体双锥回转真空干燥机，冷却至35，停止抽真空，开启排真空阀，关电机，停止旋转，打开孔盖，抽样送检，干燥失重检验合格后，分装成袋，填写物料卡后密封送至下道工序。 5 粉碎过筛岗位： （1）将盐酸倍他司汀精品用万能粉碎机粉碎，细度为80目以上，把粉碎好的盐酸倍他司汀粉末装入药用低密度聚乙烯袋中，填写请验单，由QA检查员取样后填写物料卡并封口，转入下道工序。 （2） 粉碎标准：取粉碎后的物料，用80目分样筛筛分，能达到细粉要求，全部能通过80目，若不合格重新粉碎。6 内包岗位： （1）在称量捕尘罩下分装成每袋净重10kg，把药用双层低密度聚乙烯袋扎口密封，内包结束后，由传递窗送到外包室进行外包。 （2） 称量时做到一人称量一人复核。7 外包岗位： 将内包好的物料复核合格后，装入原料药纸桶，贴上标签，放入合格证封口，保持外部整洁，入库。9.2工艺变量9.2.1 合成工艺变量1）概述：确认使用规定的原辅料及设备，按照盐酸倍他司汀合成岗位操作法，能生产出符合内控质量标准要求的盐酸倍他司汀粗品，且有良好的可行性和稳定性。2） 工艺控制点及质量标准：a （1）中间体倍他司汀的合成工艺控制点质量控制2-乙烯基吡啶：盐酸甲胺：异丙醇：三氯甲烷：氢氧化钠：纯化水（w/w）1：1：1：3.6：0.69：1.81反应温度（）90反应时间（h）6减压温度（）50以下真空度（Mpa）0.085MPa0.1MPa减压温度（）120-140真空度（Mpa）0.085MPa0.1MPa注：中间体倍他司汀检验标准：性质： 本品应为无色透明液体 （目测法）有关物质：总杂质4.0%（HPLC法）b盐酸倍他司汀粗品的制备工艺控制点质量标准倍他司汀：异丙醇：浓硫酸：浓盐酸1：5：9.41：1.68调节ph2-3结晶温度（）10-20结晶时间（h）1注：粗品检验标准：性质：本品应为白色或类白色或结晶性粉末；无臭；味微苦；易潮解。在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮中几乎不溶。 （目测法）干燥失重： 25.0%（快速水分测定仪）有关物质： 单杂0.5% ，总杂1.0% （HPLC法）含量：按干燥品计含盐酸倍他司汀（C8H10N22HCl）应98. 0%3）检查结果合成工艺变量检查记录（1）检查项批号U1-13080101U1-13080401U1-13080701批量（kg）101010生产日期2013年08 月01日2013年 08月04 日2013年 08 月 07日成盐罐 加热至 保温。反应 h。停止加热，待温度降至 以下，减压蒸除异丙醇，真空度 MPa MPa。调整pH 值为。 ，打开真空，真空度 MPa MPa加热至 保温。反应 h。停止加热，待温度降至 以下，减压蒸除异丙醇，真空度 MPa MPa。调整pH 值为。 ，打开真空，真空度 MPa MPa加热至 保温。反应 h。停止加热，待温度降至 以下，减压蒸除异丙醇，真空度 MPa MPa。调整pH 值为。 ，打开真空，真空度 MPa MPa质量性状有关物质结果分析分析人： 年 月 日综合评价评价人： 年 月 日合成工艺变量检查记录（2）检查项批号U2-13080201U2-13080501U2-13080801批量（kg）101010生产日期2013.08.022013.08.052013.08.08成盐罐 通入干燥的氯化氢气体至 pH值为 ，冰盐水降温，温度保持 。然后搅拌结晶 小时通入干燥的氯化氢气体至 pH值为 ，冰盐水降温，温度保持 。然后搅拌结晶 小时通入干燥的氯化氢气体至 pH值为 ，冰盐水降温，温度保持 。然后搅拌结晶 小时质量性状干燥失重有关物质含量结果分析分析人： 年 月 日综合评价评价人： 年 月 日9.2.2精制溶解工艺变量1）概述：确认使用规定的原辅料及设备，按照盐酸倍他司汀精制溶解岗位操作法，精制溶解能否达到质量要求，且有良好的可行性和稳定性。2） 工艺控制点及质量标准：工艺控制点质量标准盐酸倍他司汀粗品：无水乙醇（w/w）1:2.5溶解温度（）75-80溶解时间（min）10精制溶解工艺变量检查记录 批号检查项目S130802091S130805091S130808091批量（kg）101010生产日期2013.08.022013.08.052013.08.08设备溶解罐 17 过滤器 3 溶解罐 17 过滤器 3 溶解罐 17 过滤器 3 溶解温度（）溶解时间滤液情况结果分析分析人： 年 月 日综合评价评价人： 年 月 日9.3精制结晶工艺变量1) 概述：确认使用规定结晶设备，按照盐酸倍他司汀精制结晶岗位操作法，精制结晶能否达到质量要求，且有良好的可行性和稳定性。2) 工艺控制点及质量标准：工艺控制点 质量标准结晶温度（）10-20结晶时间（h）2注：精制品检验标准性质：本品应为白色或类白色或结晶性粉末；无臭；味微苦；易潮解。在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮中几乎不溶。干燥失重：25.0% 有关物质：单杂0.1% ，总杂0.5% （HPLC法）含量：按干燥品计含盐酸倍他司汀（C8H10N22HCl）应99. 0%3）检查结果精制结晶工艺变量检查记录 批号检查项目S130802091S130805091S130808091批量（kg）101010生产日期设备结晶罐 2 离心机 2 结晶罐 2 离心机 2 结晶罐 2 离心机 2 结晶温度（）结晶时间（h）分离量（/台）质量性状干燥失重有关物质含量结果分析分析人： 年 月 日综合评价评价人： 年 月 日9.4烘干工艺变量1）概述：确认使用规定设备，按照盐酸倍他司汀烘干岗位操作法，烘干能否达到质量要求，且有良好的可行性和稳定性。为确保数据具有代表性，每次取样后旋转一转再次取样，进行检验。2）工艺控制点及质量标准：工艺控制点质量标准真空度（MPa）-0.07 - -0.1干燥温度（）4050干燥时间（h）75-85出料温度（）35注： 干燥失重 0.5%烘干工艺变量检查记录 批号检查项目S130802091S130805091S130808091批量（kg）101010生产日期2013.08.022013.08.052013.08.08设备双锥回转真空干燥机烘干温度（）烘干时间（h）转速出料温度（）干燥失重(%) 结 果 分 析分析人： 年 月 日 综 合 评 价评价人： 年 月 日9.5粉碎过筛工艺变量1） 概述：确认使用规定设备，按照盐酸倍他司汀粉碎岗位操作法，粉碎过筛能否达到质量要求，且有良好的可行性和稳定性。盐酸倍他司汀工艺验证每批为3袋，依据验证取样原则，当小于等于三袋时，全部取样，在第一袋、第二袋、第三袋粉碎后分别取50g样品，用80目分样筛进行筛分，全部能通过80目。2） 工艺控制点及质量标准：全部通过80目筛粉碎过筛工艺变量可接受标准全部通过80目筛设备WF-30B万能粉碎机批号批量（kg）生产日期是否合格S130802091102013.08.02口是 口否S130805091102013.08.05口是 口否S130808091102013.08.08口是 口否备注全部能够通过80目筛在“口是”处划“”；不能全部通过80目筛在“口否”处划“”。结果分析分析人： 年 月 日综合评价评价人： 年 月 日9.6内包工艺变量1）概述：确认使用规定设备，按照盐酸倍他司汀总混内包岗位操作法，内包能否达到质量要求，且有良好的可行性和稳定性。质量标准：包装规格10kg/袋，内包要求外观整洁、封口严密。内包工艺变量检查记录批号批量(kg)生产日期包装规格内包袋数外观、密封性S130802091102013.08.02S130805091102013.08.05S130808091102013.08.08结果分析分析人： 年 月 日综合评价评价人： 年 月 日9.7 外包1）概述：按照盐酸倍他司汀外包岗位操作法，外包能否达到质量要求，且有良好的可行性和稳定性。2）工艺控制点及质量标准：纸桶：封口严密、完整无污损。产品合格证：品名、规格10kg/桶、产品批号、包装人、检验员、生产日期、检验合格章内容要求正确、清晰。标签：产品批号、生产日期、有效期、毛重、净重要求正确、清晰。外包装检查记录 批号检查项目S130802091S130805091S130808091批量（kg）101010生产日期2013.08.022013.08.052013.08.08包装规格10Kg/桶数量纸桶密封性合格证品名规格产品批号包装人签名检验员签名生产日期检验合格章标签产品批号生产日期有效期至毛重净重结果分析分析人： 年 月 日综合评价评价人： 年 月 日10.成品质量1）概述：本品按中华人民共和国药典（2010版）标准，结果应符合规定。2）可接受标准： 【性状】感官检查，本品为白色或类白色或结晶性粉末；无臭；味微苦；易潮解。本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮中几乎不溶。 【鉴别】 （1）本品的红外吸收图谱应与对照的图谱一致。（2）应呈正反应。 【检查】酸度 2.03.0 溶液的澄清度 应澄清 有关物质 最大单杂%0.1% 总杂% 0.5% 起始杂质1、2 杂质B、C应为0 杂质A0.1% 残留溶剂 异丙醇0.5% 乙醇0.5% 三氯甲烷0.006% 干燥失重 1% 炽灼残渣 0.1% 重金属 不得过百万分之二十 【微生物限度检查】细菌数：不得过1000cfu/g ，霉菌和酵母菌数：不得过100cfu/g