硫氰酸红霉素生产工艺规程.doc

硫氰酸红霉素生产工艺规程文件编号：版本号：起草：日期：年月日审核：日期：年月日 日期：年月日 日期：年月日批准：日期：年月日生效日期：年月日第8页 共 34 页目录1 产品概述42 产品质量标准73 发酵部分所用原辅材料及包装材料规格、质量标准84 工艺过程概述及生产工艺流程图104.1 工艺过程概述104.2 工艺流程图104.3 设备流程图105 主工艺过程145.1 孢子、孢子繁殖液制备145.1.1 概述145.1.2 冻干管的制备与保存145.1.3 沙土孢子的制备与保存145.1.4 斜面孢子的制备155.1.5孢子繁殖液的制备165.1.5.5关键工艺参数175.1.5.6 异常情况处理175.2 一级种子制备175.2.1 概述175.2.2 培养基配制175.2.3 灭菌185.2.4 接种与培养185.2.5 关键工艺参数195.2.6 异常情况处理195.3 二级种子制备195.3.1 概述195.3.2 培养基配制195.3.3 灭菌205.3.4 接种与培养205.3.5 关键工艺参数215.3.6 异常情况处理215.4 发酵215.4.1 概述215.4.2 培养基配制215.4.3 灭菌225.4.4 接种与培养225.4.5 关键工艺参数235.4.6 异常情况处理246操作工时与生产周期247 辅助工艺过程247.1 空气过滤器的管理和灭菌247.2液化糖、氮料、油、正丙醇灭菌257.2.1 液化糖的制备257.2.2氮料制备257.2.3液化糖连消257.2.5氮料实消267.2.6豆油灭菌267.2.7正丙醇灭菌267.3 液化糖、氮料和豆油的灭菌关键控制267.4 工艺用水的类别与制备278 控制区域环境要求及监测279 过程检测频率及中间物料质量标准279.1 过程检测频率279.2中间物料质量标准3010 主要设备一览表3011技术安全与防火3211.1常见危险品特性3211.2劳动保护、环境卫生3212劳动组织与岗位定员3213原材料、动力消耗定额和技术经济指标3213.1原材料消耗定额3213.2动力消耗定额3313.3技经指标3313.4发酵总收率3314本文件分发范围341 产品概述红霉素（Erythromycin）为大环内酯类抗生素，是1952年从红色糖多孢菌的培养液中分离出来的一种碱性抗生素，后来从发酵液中分离出来红霉素A、B、C、D、E等组分，其中以红霉素A为主要组分，抗菌活性强、且毒副作用较小；其它组分抗菌活性弱，而毒副作用又较红霉素A大。通常所称的红霉素即指红霉素A及其盐类。1.1名称、化学结构1.1.1中文名：红霉素，英文名：Erythromycin1.1.2化学结构式分子式：C37H67NO13 分子量：733.94结构式：红霉素是由红霉内酯与去氧氨基己糖和红霉糖缩合而成的碱性苷，红霉内酯环含有13个碳原子，内酯环的C3通过氧原子与红霉糖相连接，C5通过氧原子与去氧氨基己糖相连接。去氧氨基己糖是3二甲胺基己糖。1.2 理化性质红霉素是白色或类白色的结晶性粉末，微有吸湿性，味苦，易溶于醇类、丙酮、氯仿、酯类，微溶于乙醚。红霉素在水中极微溶解，其溶解度随温度的升高而减小，以55时为最小；红霉素的游离碱水合物的熔点为135140，而无水游离碱的熔点为190193；具有旋光性25-78CL.99乙醇；在278nm处其甲醇溶液有一个紫外吸收峰。红霉素碱能和有机酸或无机酸类结合成盐，其部分盐类易溶于水。此外能和酸酐结合成酯。红霉素在干燥状态下性质稳定。表1 红霉素各组分理化性质抗生素分子式分子量熔点()25 D (C )pKamax,nm红霉素AC37H67 NO13733.9413514073.5（甲醇）8.6280红霉素BC37H67NO12717.91198788.5289红霉素CC36H65 NO13719.881211258.6292红霉素DC36H65 NO12703.45红霉素EC37H65 NO14747.8816016523 D=-49.7（C.1.0甲醇）2851.3药理毒理红霉素抗菌谱与青霉素相似但略广。对G+菌有强大抗菌作用，尤其对耐青霉素的金葡菌有效，G+菌如脑膜炎双球、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌和部分痢疾杆菌等对其较敏感。对立克次体、支原体、螺旋体有较强的抑制作用。对阿米巴原虫、滴虫也有抑制作用。红霉素抗菌机制：通过与敏感细菌核蛋白体的50S亚基结合，主要抑制酰基tRNA有A位移向P位，抑制移位酶，阻碍肽链延长，抑制敏感细菌蛋白质合成，发挥抑菌或杀菌作用。1.4药代动力学红霉素不耐酸，可被胃酸分解，可同服碳酸氢钠，但食物或碱性药物可阻碍本品吸收，口服的血药浓度低。口服红霉素后，可迅速分布于组织、各种腺体、易透过胎盘和滑膜腔等，难以通过正常脑膜。在肝中浓度高并大部分在肝脏破坏，胆汁中浓度约为血浆浓度的10倍，经胆汁和粪便排泄，t1/2约为1.5h，肾功能不全者可延长至6h。本品可透过胎盘和进入乳汁。1.5不良反应口服红霉素不良反应少而轻。大剂量可出现胃肠道反应。1.6临床应用红霉素用于敏感的G+球菌引起的感染，如肺炎、骨髓炎、疗痛、败血症、伪膜性肠炎。本品首选用于白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致的婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎。本品是治疗军团菌最有效的首选药。对青霉素过敏者可选用红霉素治疗。1.7工艺沿革与技术依据发酵工艺源自原上海制药三厂，经国家生化工程技术研究中心优化放大而来；提取工艺源自上海医药工业研究院，经本公司技术人员改进而成。以多尺度微生物过程优化、新编抗生素工艺学等著作为技术依据。2 产品质量标准序号项 目药典标准Ph.Eur.USP中国药典1外观白色或微黄色粉末，或无色或微黄色结晶。白色或微黄色结晶性粉末本品为白色或类白色的结晶或粉末。2鉴别液相色谱主峰保留时间应与标准品一致。红外图谱应与红霉素标准品的红外图谱一致。应与红霉素标准品的红外图谱一致。应与红霉素对照图谱一致。3比旋度-71-78（以无水物计）-71-78（以无水物计）-71-78（以无水物计）4结晶性符合规定5碱度8.010.56有关物质单杂不得过3.0%总杂不得过7.0%可忽略的杂质不得过0.06%7有关物质限度单杂不得过3.0%红霉素A烯醇醚不得过3.0%Ery B不得过12.0%Ery C 不得过5.0%8红霉素A组分不得少于88.0%9红霉素B,C组分及有关物质Ery B不得过5.0%Ery C 不得过5.0%红霉素A烯醇醚不得过3.0%其它单杂不得过3.0%其它总杂不得过5.0%可忽略的杂质不得过0.05%10硫氰酸盐最大0.3%不得过0.3%不得过0.3%11水分最大6.5%不得过10.0%不得过6.0%12硫酸灰分最大0.2%13炽灼残渣不得过0.2%不得过0.3%14含量(以无水物计)EryA+EryB+EryC在93.0%102.0%之间在85.0%100.5%之间Ery B不得过5.0%Ery C 不得过5.0%15含量（生测）不得少于920u/ml16溶剂残留（内控）二氯甲烷残留量不得过600ppm17微生物限度（内控）需氧菌总数不得过2000 CFU/g霉菌/酵母菌总数不得过200 CFU/g贮存条件避光保存。密封保存。密封，在干燥处保存。再验日期暂定二年。有效期：二年注：以上标准分别依据Ph.Eur.6.0、USP3