药物合成化学教案

教 案姓名_陈震 2013-2014 学年 第_一_ 学期 时间_9.2 节次_5-7_课程名称药物合成化学授课专业及层次应用化学本科授课内容绪论1学时数3教学目的掌握：药物合成反应的特点，药物合成反应的类型。熟悉：酸、碱的概念；亲核、亲电的概念；常见有机化学反应机理。了解：化学制药工业的特点。重点酸、碱的概念；亲核、亲电的概念；常见有机化学反应机理。难点酸、碱的概念；亲核、亲电的概念；常见有机化学反应机理。自学内容药物合成化学讲义 (李效军)补充例证及机理使用教具多媒体相关学科知识有机化学教 学 法以讲授法为主，结合相关例子进行启发式教学讲授内容纲要、要求及时间分配绪论一药物合成化学简介一、药物合成化学的研究对象和内容药物合成化学是在有机化学的基础上，深入细致地研究药物合成的基本反应和方法的一门课程。 它是以有机合成药物作为研究对象，主要研究药物合成反应的机理、反应物结构、反应条件与反应方向、反应产物之间的关系，反应的主要影响因素、试剂特点，应用范围与限制等；探讨药物合成反应的一般规律和特殊性质以及各基本反应之间的关系。随着科学技术的发展，药物合成反应已不再局限于单纯的化学合成反应。例如，微生物转化反应应用于药物合成，使得许多难以用化学方法完成的反应得以顺利进行；固相酶(或固定化菌体细胞)新技术的兴起，有生命现象的酶能象化学合成一样被人们控制，使整个生产过程连续化和自动化。通过新技术的应用与渗透，药物合成反应的理论和技术将不断发展和提高。二、药物合成反应的特点良好的药物合成反应必须具备以下特点：1. 反应条件温和、操作简便、收率高 反应条件温和是指在常温、常压、中性介质中就可以完成反应。又能简化设备和操作程序。收率高才具有经济效益和竞争能力。2. 有较高的化学、位置和立体选择性 化学选择性是一种区别官能团的反应选择性。一般情况下，不同官能团对同一试剂所表现的活性相差很大，反应易于控制。但分子中不同位置的相同官能团，对同一试剂的化学选择性则较低。3. 适应性强、适用面广，实用性好。4. 原材料价廉易得，有丰富的来源。5. 不产生公害，不污染环境。三、药物合成反应的类型1. 按新键的形成分类 药物合成反应可以归结为新键形成和旧键断裂的过程。利用形成相同新键的特点来分类，药物合成反应可分为碳氢键形成反应，碳卤键形成反应，碳氧键形成反应，碳氮键形成反应等类型。2. 按引入的原子、官能团或采用的试剂分类 经过有机合成反应，在有机化合物分子中引入了某些原子或官能团。根据引入的原子或官能团的不同，药物合成反应可分为卤化反应、硝化反应、磺化反应、重氮化反应、酰化反应、烃化反应等；根据所采用的试剂和原料不同，药物合成反应可分为氧化反应、还原反应、缩合反应等。3. 按反应机理分类 根据反应机理的不同，药物合成反应可分为亲电取代反应、亲电加成反应、亲核取代反应、亲核加成反应、游离基型反应等。四、药物合成反应所用原料在药物合成反应过程中，参与反应的物质统称为反应物。通常将反应物划分为底物和试剂两大类，具体规定如下：1反应物为有机物和无机物时，则有机物为底物、无机物为试剂。2反应物均为有机物时，提供产生新键碳原子的化合物为底物，而另一化合物为试剂。3反应物均为有机物，且新生成的键为碳碳键时，则可以任意指定底物或试剂。但一般将化学活性大的或分子量小的有机物作为试剂。如：药物合成反应所用试剂的种类很多，按试剂的功能和作用可分为卤化剂、磺化剂、硝化剂、重氮化剂、烃化剂、酰化剂、氧化剂、还原剂等；按反应机理可分为亲电试剂、亲核试剂和游离基。五、化学制药工业的特点1、药物品种多，更新快2、技术含量高，利润高3、质量要求严格，标准高4、原辅材料多，工艺流程长5、重视科技信息，严格的技术管理六、学习要求和方法1、认真听讲，及时预习、复习。2、有机化学知识有欠缺及时补上。3、进行拓展性、延伸性学习。4、记忆反应通式和理解反应机理相结合。七、相关学习资料1、药物合成反应 闻韧主编2、药物合成反应何敬文主编3、药物合成反应-理论和实践孙昌俊主编4、药物合成反应朱淬砺主编5、有机合成切断法探讨Warren、Wyatt著 药明康德译6、有机合成指南麦凯、史密斯等著7、高等有机化学荣国斌、袁履冰等编8、高等有机化学Smith、March等编9、高等有机化学Carey、Sundberg等编10、药物合成化学讲义 李效军 11、药物合成反应讲义 上海工程科技大学绪论二药物合成的基本理论一、 酸和碱(1)布伦斯特(Bronsted)酸和碱凡是能给出质子的叫酸(如HCl、CH3COOH) ；凡是能接受质子叫碱(如OH-、NH3等) 。(2) 路易斯(Lewis)酸和碱凡是能接受外来电子对的叫路易斯酸(如H+、BF3、AlCl3等)；能给予电子对的叫路易斯碱(如Cl-、OH-、NH3、H2O等) 。二、亲核试剂与亲电试剂 亲核试剂（nucleophile）， 指具有亲核性的化学试剂，可用:Nu表示。能进攻带正电性的原子并给予它电子对的试剂。 亲核性可用来衡量一个试剂给电子能力的强弱。一般而言，与亲电试剂反应中，亲核试剂亲核性越高，反应越容易。亲核试剂在反应中提供电子，因此依酸碱电子理论的定义，亲核试剂可视为路易斯碱。任何有自由电子对的分子、原子或离子均可作为亲核试剂。亲核性与碱性类似，但有所不同。很多情况下碱性高的物质亲核性也高，比如胺的碱性和亲核性均强于醇。但不尽然，比如SH-的碱性弱于OH-，而亲核性则强于OH- 。亲电试剂（Electrophile）: 指在化学反应中对含有可成键电子对的原子或分子（亲核试剂 ）有亲和作用的原子或分子。能进攻带负电性的原子并能从对方接受电子对的试剂。因为亲电试剂可以接受电子，所以它们是路易斯酸。大多数亲电试剂为正电性，有一个原子带正电，或有一个原子不具备八隅体电子。有机化学中常见的亲电子试剂有阳离子（如H+ 和 NO2+）、极性分子（如氯化氢、卤代烃、酰卤，和羰基化合物）、可极化的非极性分子（如Cl2 和 Br2）、氧化剂（如有机过氧酸）、不具备八隅体电子的试剂（如卡宾和自由基）、以及某些路易斯酸（如 BH3 ）。三、 重要有机反应机理 1 取代反应(1) 自由基取代有机化合物分子中的某个原子或基团被其它原子或基团所置换的反应称为取代反应。若取代反应是按共价键均裂的方式进行的，即是由于分子经过均裂产生自由基而引发的，则称其为自由基型取代反应。自由基反应包括链引发、链转移、链终止三个阶段。链引发阶段是产生自由基的阶段。由于键的均裂需要能量，所以链引发阶段需要加热或光照。链转移阶段是由一个自由基转变成另一个自由基的阶段，犹如接力赛一样，自由基不断地传递下去，像一环接一环的链，所以称之为链反应。链终止阶段是消失自由基的阶段。自由基两两结合成键。所有的自由基都消失了，自由基反应也就终止了。(2) 饱和碳原子上的亲核取代反应化合物分子中的原子或原子团被亲核试剂取代的反应。在反应中，受试剂进攻的对象称为底物；亲核的进攻试剂称为亲核试剂；在反应中离开的基团称为离去基团；与离去基团相连的碳原子称为中心碳原子；生成物称为产物。在上述反应中，若受进攻的对象是饱和碳原子，则称此这类反应为饱和碳原子上的亲核取代反应。 双分子亲核取代反应：SN2机理有两种分子参与了决定反应速度关键步骤的亲核取代反应称为双分子亲核取代(SN2)反应，SN2反应通常表现为以下形式： 亲核试剂进攻碳原子的原因就在于相反电荷的吸引。亲核试剂是可以被正电荷吸引的物种，带有部分负电荷(有时带有一个负电荷)。而由于离去基团的吸引，其连接的碳原子带有部分正电荷(delta+)，使该碳原子成为吸引亲核试剂的很好的候选者。由于发现了构型翻转现象，因此推断其机理为亲核试剂的(沿离去基团的)反面进攻，伴随着离去基团的离去，为一协同过程。这种反面进攻导致构型翻转(Walden转换)。 单分子亲核取代反应：SN1机理只有一种分子参与了决定反应速率关键步骤的亲核取代反应称为SN1反应。在SN1反应中，得到构型翻转和构型保持两种产物。速率决定步骤是碳正离子的形成，然后是亲核试剂对碳正离子的进攻： (3) 酯化与酯的水解反应羧酸与醇在酸的催化下失去一分子水而生成酯的反应称为酯化反应。依反应底物的不同，其机理可以是加成-消除机理、碳正离子机理和酰基正离子机理。酰基正离子机理(仅有少量空阻大的羧酸按此机理进行)。 (4) 芳香族亲电取代反应芳环上的氢被亲电试剂取代的反应称为芳香亲电取代反应，常以以下形式进行，第1步，亲电试剂进攻芳环形成共振稳定的碳正离子；第2步，失去质子，重新获得芳香性，得到产物： 示例：苯的混酸硝化。 (5) 1,2-环氧化合物的开环反应环氧乙烷类化合物的三元环结构使各原子的轨道不能正面充分重叠，而是以弯曲键相互连结，由于这种关系，分子中存在一种张力，极易与多种试剂反应，把环打开。酸催化开环反应时，首先环氧化物的氧原子质子化，然后亲核试剂向CO键的碳原子的背后进攻取代基较多的环碳原子，发生SN2反应生成开环产物。这是一个SN2反应，但具有SN1的性质，电子效应控制了产物，空间因素不重要。碱性开环时，亲核试剂选择进攻取代基较少的环碳原子，CO键的断裂与亲核试剂和环碳原子之间键的形成几乎同时进行，并生成产物。这是一个SN2反应，空间效应控制了反应。(6) 赫尔-乌尔哈-泽林斯基(Hell-Volhard-Zelinsky)反应在三氯化磷或三溴化磷等催化剂的作用下，卤素取代羧酸alpha-H的反应。催化剂的作用是将羧酸转化为酰卤，酰卤的alphaH具有较高的活性而易于转变为烯醇式，从而使卤化反应发生。用10%-30%的乙酰氯或乙酸酐同样可以起催化作用。控制卤素用量可得一元或多元卤代酸。碘代酸可由alpha-氯(溴)代酸与KI反应来制备。反 (7) 芳香族亲核取代反应芳环上的一个基团被一个亲核试剂取代，称为芳环上的亲核取代反应。依反应底物和反应条件的不同，其机理可以是加成-消除机理(SN2Ar)、碳正离子机理(SN1Ar)和苯炔中间体机理(Benzyne)。2 加成反应(1) 亲电加成通过化学键异裂产生的带正电的原子或基团进攻不饱和键而引起的加成反应称为亲电加成反应。亲电加成反应可以按照“环正离子中间体机理”、“碳正离子中间体机理”、“离子对中间体机理”和“三中心过渡态机理”四种途径进行。 环正离子中间体机理(反式加成)环正离子中间体机理表明：该亲电加成反应是分两步完成的反式加成。首先是试剂带正电荷或带部分正电荷部位与烯烃接近，与烯烃形成环正离子，然后试剂带负电荷部分从环正离子背后进攻碳，发生SN2反应，总的结果是试剂的二个部分在烯烃平面的两边发生反应，得到反式加成的产物。 离子对中间体机理(顺式加成)按离子对中间体机理进行的过程表述如下：首先试剂与烯烃加成，烯烃的pi键断裂形成碳正离子，试剂形成负离子，这两者形成离子对，这是决定反应速率的一步，pi键断裂后，带正电荷的C-C键来不及绕轴旋转，与带负电荷的试剂同面结合，得到顺式加成产物。 碳正离子中间体机理(顺式、反式加成)碳正离子机理进行的过程可表述如下：试剂首先解离成离子，正离子与烯烃反应形成碳正离子，这是决定反应速率的一步，p键断裂后，C-C键可以自由旋转，然后与带负电荷的离子结合，这时结合有两种可能，即生成顺式加成与反式加成两种产物。 三分子过渡态机理(反式加成) (2) 亲核加成羰基是一个具有极性的官能团，由于氧原子的电负性比碳原子的大，因此氧带有负电性，碳带有正电性，亲核试剂容易向带正电性的碳进攻，导致pi键异裂，两个sigma键形成。这就是羰基的亲核加成。(3) 自由基加成烯烃受自由基进攻而发生的加成反应称为自由基加成反应。反应机理，以丙烯加溴为例，链引发， 链增长， 链终止。(4) 共轭加成试剂加在共轭体系两端原子上的加成反应称为共轭加成。1,4-加成是最常见的共轭加成。alpha,beta-不饱和醛酮的碳碳双键与羰基组成的共轭体系可以发生1,2-亲电加成、1,2-亲核加成和1,4-共轭加成。(5) 狄尔斯-阿尔德反应1928年，德国化学家狄尔斯(Diels, O.)和阿尔德(Alder, K.)在研究1,3-丁二烯和顺丁烯二酸酐的互相作用时发现了一类反应共轭双烯与含有烯键或炔键的化合物互相作用，生成六元环状化合物的反应。这类反应称为狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应，又称为双烯合成。对双烯体的要求：双烯体的两个双键必须取S-顺式构象；双烯体1,4位取代基位阻较大时，反应不能进行。三 消除反应在一个有机分子中消去两个原子或基团的反应称为消除反应。可以根据两个消去基团的相对位置将其分类。若两个消去基团连在同一个碳原子上，称为1,1-消除或alpha-消除；两个消去基团连在两个相邻的碳原子上，则称为1,2-消除或beta-消除；两个消去基团连在1,3位碳原子上，则称为1,3-消除或gama-消除，余者类推。(1) beta-消除beta-消除可按E1、E2和E1cb三种反应机理进行。 E1机理E1表示单分子消除反应机理。E1反应分两步进行，第一步是中心碳原子与离去基团的键异裂，生成碳正离子，为速率控制步骤；第二步是碱提供一对孤电子，与碳正离子的beat-氢结合，碳正离子消除一个质子形成烯。因为反应速率只与第一步有关，第一步是单分子过程，所以反应动力学上是一级反应。 E2机理E2表示双分子消除反应，是反式共平面消除。E2机理的反应遵循二级动力学；卤代烷的E2反应必须在碱性条件下进行；两个消除基团必须处于反式共平面位置；在E2反应中，不会有重排产物产生。札依采夫规则(Sayzeff Rule)在beta-消除反应中，含氢较少的beta碳提供氢原子，生成取代较多的稳定烯烃，这称为札依采夫规则。大多数卤代烷的消除反应遵循札依采夫规则。霍夫曼规则(Hofmann Rule)季铵碱热消除时，若有两种beta-H可供消除，优先消去取代较少的碳上的beta-H。霍夫曼规则也可应用于硫鎓类化合物。消除反应往往比较复杂，霍夫曼规则和扎伊采夫规则的相反性正反映了这种复杂性，它们各有不同的适用范围。一般来说，扎伊采夫规则与产物的稳定性有关，而霍夫曼规则却与反应物的稳定性有关 E1cb机理单分子共轭碱消除反应用E1cb表示。cb表示反应物分子的共轭碱。E1cb反应是反式共平面消除。(2) 酯的热(裂)解酯可以在400500的下进行热裂解，产生烯和相应羧酸。消除反应是通过一个六原子六电子环状过渡态完成的。与alpha-C相连的酰氧键和与beta-C相连的H处在同一平面上，发生顺式消除。(3) 科普(Cope)消除氧化胺的b-碳上有氢时，可发生热分解反应，得羟胺和烯，称为科普消除。氧化胺的制备和科普消除可以在同一体系中完成。通过五原子六电子环状过渡态完成的顺式消除。(4) 脱羧反应羧酸失去CO2的反应称为脱羧反应。当羧酸的a-碳与不饱和键相连时，一般都通过六元环状过渡态机理脱羧。当羧基和一个强吸电子基团相连时，按负离子机理脱羧。在特定的条件下也可以按自由基机理脱羧。一般的脱羧反应不用特殊的催化剂，而是在以下的条件下进行的：加热、碱性条件或加热和碱性条件共存。当alpha-碳与不饱和键相连时，一般都通过环状过渡态机理脱羧。 酸性很强的酸易通过负离子机理脱羧。 四、有机反应活性中间体 （一） 碳正离子 1 形成与反应(1) 形成碳正离子，不论其稳定与否，一般通过两种途径形成： 直接离子化，与碳原子相连的基团带着原来共用的一对电子离去： 质子或其它正电荷物种加到不饱和体系的一个原子上，从而在其相邻的碳原子上形成正电荷： 由于碳正离子是短寿命的过渡物种，所以，不论它以何种方式产生，一般都不经分离直接继续反应。(2) 反应碳正离子反应形成稳定产物的两种主要方式恰恰是其两种主要形成方式的逆反应。 碳正离子可以和拥有孤对电子的物种反应(路易斯酸碱的反应) 这些拥有孤对电子的物种可以是羟基负离子、卤素离子或其它负离子，也可以是带有可共享的孤对电子的中性物种(此时产生的中间产物也会带有正电荷)。 碳正离子可以从相邻的原子上脱去氢或其它正离子(消除反应) 除生成稳定产物外，碳正离子还可以通过反应得到新的碳正离子。 重排 重排后的碳正离子较原碳正离子稳定，之后，新碳正离子可能按或生成稳定的产物。 加成碳正离子可以加到双键上，在新位置上再形成一个正离子，而这个新的碳正离子还可以继续往双键上加成，这也是烯烃聚合的机理之一。 2 结构与稳定性一些碳正离子可以在溶液中稳定存在，而某些稳定的碳正离子甚至可以以固体盐的形式分离出来。在极性溶剂中，碳正离子一般是独立存在的；而在非极性溶剂中，碳正离子一般以离子对的形式存在，这意味着碳正离子与阴离子有着紧密的联系。(1) 结构碳正离子的碳原子核外层有3个电子，是sp2杂化的，三个杂化轨道与其它原子形成共平面、互成120角的三个键，而一个空p轨道垂直于上述平面。(2) 稳定性由于碳正离子的中心原子是缺电子的，所以凡是可以增加其电子密度的因素都可以稳定碳正离子。 简单的烷基碳正离子的稳定性顺序为叔仲伯。已发现很多伯或仲碳正离子重排为叔碳正离子的实例，这是因为伯或仲碳正离子不够稳定。这种稳定性顺序可用超共轭和场效应来解释。可见，伯碳正离子有2个超共轭结构，而叔碳正离子有6个。提示：共振结构越多，该结构越稳定。场效应把上述稳定性顺序解释为供电子烷基的存在增加了带正电荷的碳原子上的电子云密度，从而减少了此原子上的净正电荷，并使正电荷在一定程度得以分散。 提示：一般而言，电荷越集中，则带有这个电荷的物种就越不稳定。最稳定的烷基碳正离子是叔丁基碳正离子。其固体盐，比如(Me3C)+(SbF6)-，已经从超强酸中分离出来，并能在-20稳定存在。 烯炳基碳正离子(就是带正电荷的碳原子处于双键的邻位的碳正离子)由共振作用，可以把正电荷分散到相邻的双键上(而不是集中于一个原子上)，从而获得很好的稳定性。 苄基碳正离子也很稳定，其原因与烯炳基碳正离子相同。 芳甲基碳正离子的稳定性还可因芳环上供电子基的存在而得到加强： 另一个能稳定碳正离子的因素是在正离子的邻位存在带有孤对电子的杂原子(氧、氮和氯等)，这种离子可由共振而得到稳定。 环丙甲基碳正离子比苄基类碳正离子还要稳定。这是因为亚甲基碳正离子的空p轨道与环丙环上C-2、C-3间的弯曲的共价键平行(而非垂直)，并产生共轭，从而分散了电荷，使碳正离子获得稳定性。 10分钟10分钟10分钟5分钟5分钟5分钟5分钟5分钟15分钟20分钟10分钟20分钟30分钟教 案姓名_陈震 2013-2014 学年 第_一_ 学期 时间_9.9 _节次_5-7_课程名称药物合成化学授课专业及层次应用化学本科授课内容绪论2、第一章卤代反应学时数3教学目的掌握：常见有机化学反应机理。不饱和烃卤加成反应的立体化学及常用的卤化剂；烃类的卤取代反应的特点、反应类型及立体化学 熟悉：碳正离子、碳负离子、自由基的形成与反应，结构与稳定性。卤化反应的定义、反应机理及其在药物合成中的重要性。了解：卡宾、氮烯。重点有机反应活性中间体的形成与反应，结构与稳定性不饱和烃卤加成反应、烃类的卤取代反应的反应机理及反应类型难点有机反应活性中间体的形成与反应，结构与稳定性自学内容药物合成化学讲义 (李效军)补充例证及机理使用教具多媒体相关学科知识有机化学教 学 法以讲授法为主，结合相关例子进行启发式教学讲授内容纲要、要求及时间分配（二）碳负离子 碳负离子是与金属有机化合物密切相关的。有一些碳-金属之间的化学键是共价键，比如C-Hg键。而碳在与更活泼的金属元素成键时，电子则更靠近碳原子。电子是否足够地偏向碳，使得其化学键可以称为离子键，并使相应的碳片断可称为碳负离子，主要取决于金属的性质、碳片断的性质、溶剂效应以及一些尚不十分明确的因素。提示：根据定义，每个碳负离子都带有一对未共用电子对，并因此成为碱。1 形成与反应(1) 形成两种主要方式，与产生碳正离子的两种主要方式平行。 联结在碳上的原子离去，留下一对成键电子。 离去基团经常是氢(质子，用碱去质子)，这是简单的酸碱反应。也可以是其它离去基团。 负离子加成到碳碳双键或三键上。 注意：负离子加到碳氧双键上得不到碳负离子，因为负电荷集中在氧上。(2) 反应 最常见的反应是与带正电荷的物种结合，可以是氢，也可以是其它在原子核外层有空轨道的物种(路易斯酸碱的反应)。 重排并不是碳负离子经常发生的反应。 碳负离子可与已成4键的碳原子反应，而替换4个基团中的一个(SN2反应)。 像碳正离子一样，碳负离子的反应也可以不得到中性分子。比如加到双键上(一般为碳氧双键)形成新的负离子。 .2 结构与稳定性(1) 结构 简单非取代的烷基碳负离子因为还没有分离得到，其结构尚不清楚，但一般认为中心碳原子是sp3杂化的，孤对电子占据四面体的一角，即碳负离子具有胺一样的金字塔结构。(2) 稳定性碳负离子的稳定性决定于其结构，也与溶剂等因素有关。 杂化效应碳负离子的稳定性随着其杂化轨道s轨道的成分的增加而提高，所以：乙炔，其碳原子是sp杂化的，含50%s轨道成分，比乙烯(sp2，33%s)和乙烷(sp3，25%s)有更强的酸性。s轨道成分的增加意味着电子更加靠近原子核，因而能量更低。 诱导效应在碳负离子的a位存在吸电子基团可以稳定碳负离子，因为这些基团的吸电子作用可以降低碳负离子中心碳原子上的电子云密度。一般而言，官能团稳定碳负离子的能力顺序为：NO2RCOCNCO2R CONH2 SO2RSORXPh SRHR 由于相同的原因，简单烷基碳负离子的稳定性顺序为甲基伯仲叔。 共轭效应孤对电子与不饱和结构共轭： 当双键或三键结构处在碳负离子的a位时，碳负离子因共振作用而得以稳定这种共振作用可以使孤对电子与重键的p电子交盖而分散电荷。这就是烯丙基碳负离子和苄基碳负离子比较稳定的原因。但碳负离子与碳氧或碳氮重键相邻时，该负离子的稳定性要比烯丙基碳负离子的高，这是因为像碳、氮这样的电负性大的元素的原子带有负电荷更稳定。然而，是否可以称这些离子为碳负离子尚存疑问，因为在共振杂化结构中，烯醇式负离子对共振结构的贡献显然比酮式结构(碳负离子的存在形式)贡献大。 芳香性 某些碳负离子稳定，因为它们具芳香性，环戊二烯负离子就是典型的例子。（三） 自由基 自由基可定义为含一个或多个未共用电子的活性物种。提示：据此定义，某些稳定的无机分子如一氧化氮、二氧化氮，以及一些单原子(如钠和氯)也是自由基。.1 形成与反应(1) 形成自由基产生于共价键的均裂。其能量来源主要有两种途径。 热分解。如重氮化合物和过氧化二酰基化合物的热分解。 光化学反应。卤代烃和酮的光化学分解就是典型的例子。 自由基可由其它自由基产生。 (2) 反应自由基的反应可以给出稳定的分子(链终止反应)或新的自由基(链增长反应)。最常见的链终止反应是相同或不同自由基之间的结合： 另一种链终止反应是歧化反应： 自由基可以发生四种链增长反应，其中前两个较为普遍。 夺取另外的原子或基团(通常为氢) 加成到重键上 分解，成为中性分子和一个新的自由基 重排 可以发生，但不如碳正离子普遍。.2 结构与稳定性(1) 结构简单的烷基自由基可能有两种结构。中心碳原子可以是sp2杂化，呈平面结构，单电子在垂直于此面的p轨道中；也可以是sp3杂化，呈金字塔结构，单电子占据一个sp3轨道。有些产生于手性碳上的自由基在反应后发生消旋，这表明它们是sp2杂化的平面结型；而当自由基的碳原子与电负性很大的元素的原子相连时(如F3C.)，这些自由基呈金字塔型。(2) 稳定性自由基的稳定性顺序为叔仲伯，这一点可由与碳正离子离子类似的超共轭来解释。苄基自由基和烯丙基自由基由于共振作用而相当稳定；环戊二烯自由基由于电子得以在两个双键上分散而稳定。（四）碳烯 碳烯是具有高反应活性的物种，其寿命一般低于1秒，一个例外是亚甲基碳烯，在77K的固体氩中已经发现它能够稳定存在。(1) 形成碳烯的形成途径主要有两种： alpha-消除碳原子先失去一个基团(通常是氢)，留下一对成键电子，然后再离去一个基团(通常是卤素)，带走一对成键电子。 分解含有某些类型的双键化合物(也是alpha消除的一种) (2) 反应碳烯的反应较以上几种活性中间体差别较大。 在碳碳双键上加成 插入到碳-氢键中 重排烷基碳烯可以重排，随着氢或烷基的迁移而形成稳定分子。 重排反应可以迅速发生，所以，那些亚甲基碳烯可以发生的反应(比如在重键上加成、插入等反应)，在烷基碳烯或二烷基碳烯上却很难发生。（五） 氮烯氮烯是碳烯的氮的类似物，其形成与反应也多与碳烯类似，但反应活性更高，一般条件下很难分离出来。(1) 形成 与形成碳烯类似，形成氮烯主要也有两种途径。 消除，例如： 裂解某些双键化合物。常用方法是光分解或热分解叠氮化合物： (2) 反应氮烯的反应与碳烯类似。但对于多数反应而言，是否经过了氮烯中间体尚不明确，因为通常很难获得证据证明自由(游离)的氮烯是/不是反应的中间体。 插入氮烯，尤其是碳酰基氮烯和磺酰基氮烯，可插入到碳-氢键或其它化学键中。 在碳碳双键上加成 重排烷基氮烯一般不会给出以上两种方式的反应产物，因为它们可以迅速重排。第一章 卤化反应卤化反应在有机合成中的用途：1.制备含卤素的有机药物2.卤化物是官能团转化中一类重要的中间体。3.将卤素原子作为保护基、阻断基，用于提高反应的选择性。卤化反应的类型不饱和烃的卤加成；饱和烷烃、芳香环上的卤取代；烯丙位、苄位上的卤置换 醛酮羰基-位的卤置换；羧酸羟基的卤置换：形成酰卤、卤代烃。第一节 不饱和烃的卤加成反应一、 卤素对烯烃的加成反应烯烃和卤素加成，得到1，2-二卤代物。氯、溴与烯烃的加成是精细化工领域普遍应用的单元反应技术之一。1. 卤素与烯烃的亲电加成反应（1）反应历程：第一步：卤正离子向 键进攻，形成三员环卤正离子或开放式碳正离子的过渡态。第二步： 对于过渡态（1）：卤负离子从环状卤正离子的背面向碳原子做亲核进攻，得到一对外消旋体的对向（anti）加成产物（反式加成）。对于过渡态（2）： 卤负离子进攻开放式的碳正离子，得到相当量的同向（syn/顺式）加成产物。（2）影响反应的因素：a. 烯键邻近基团：烯键碳原子上连有推电子基，有利于烯烃卤加成反应的进行。反之，若烯键碳原子上连有吸电子基团，则不利于反应进行。b. 卤素活泼性c. 溶剂d. 温度 反应温度一般不宜太高，如烯烃与氯的反应，需控制在较低的反应温度下进行，以避免取代等副反应发生。环卤鎓离子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的电负性较大，原子半径小，极化性小，因此同向（syn）加成比例比溴高。2. 卤素与烯烃的自由基加成需要光或自由基引发剂催化。光卤加成反应特别适用于双键上具有吸电子的烯烃、芳环。3. 卤素与炔烃的加成：得反式二卤烯烃二、 不饱和羧酸的卤内酯反应三、次卤酸及其酯对烯烃的加成1.次卤酸与烯烃加成，按照马氏规则，卤素加成在双键的取代较少的一端，生成-卤醇。2.反应机理选择性与卤素加成相同。3. 次卤酸很不稳定，极易分解，需现制现用。 次氯酸或次溴酸可用氯气或溴素与中性或含汞盐的碱性水溶液反应而得到。4.次氯酸酯与烯烃的反应机理:与次氯酸与烯烃的反应相同。最常用的次氯酸酯为次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸性条件下与烯烃反应。根据溶剂亲核基团的不同，可生成相应的-卤醇的衍生物。四、N-卤代酰胺与烯烃的加成是制备 -卤醇的又一重要方法。 反应历程与次卤酸（酯）与烯烃的亲电加成类似。2. 特点： 卤正离子由质子化的N-卤代酰胺提供， OH等负离子来自反应溶剂（H2O、ROH、DMSO、DMF)。3. 四种常用的N-卤代酰胺： N-溴（氯）代乙酰胺 N-溴（氯）代丁二酰亚胺4. 定位：遵循马氏规则5.注意：在不同的亲核性溶剂中，产物可能不同。 酸的作用在于可以帮助乙酰胺基离去。 二甲亚砜作溶剂时水的存在与否对反应结果影响很大，无水时得到alpha-溴酮，有水时得到反式beta-卤醇。五、卤化氢与不饱和烃的加成卤化氢对烯烃的加成一般为亲电加成机理，得到Markovnikov产物。 以上机理(离子对机理)可以很好地说明顺式加成产物的生成。有些反应可得到反式加成产物，可用以下三分子亲电加成机理解释。 反应示例：卤化氢对某些烯烃加成的立体选择性。 可见，能生成稳定碳正离子的底物易发生顺式加成(这些底物更倾向于离子对机理)。在光照或过氧化物催化下，溴化氢与烯烃发生自由基加成，得到反Markovnikov产物。(与自由基的稳定性有关) 对炔烃的加成卤化氢对炔烃的加成一般也为亲电加成机理，得到Markovnikov产物。为减少溶剂分子参与反应，可在溶剂中加入相应的卤盐。 六 不饱和烃的硼氢化-卤解反应不饱和烃的硼氢化产物可以卤解为反Markovnikov规则的卤化物，是合成一般卤化氢加成法难以合成的卤化物的常用方法。B3H6、BH3/THF和BH3/DMS是烯烃常用的硼氢化试剂，而炔烃的硼氢化一般使用儿茶酚(邻苯二酚)硼烷(由儿茶酚与BH3制得)。反应示例：苯甲酸戊-4-烯酯的硼氢化-碘解。 第二节 烃类的取代卤化反应 一 脂肪烃的卤取代反应(1) 饱和脂肪烃的卤取代反应饱和脂肪烃反应活性低，但在高温气相条件下，或紫外光照射下，或在过氧化物存在下，可按自由基机理与卤素发生反应，生成卤代烷。 N-卤代仲胺(可由N-卤代酰胺与仲胺在温和条件下制得)也可作为光卤取代反应的卤化剂。反应一般在一定浓度的硫酸中，在光照或Fe2+存在下进行。 (2) 不饱和烃的卤取代反应烯烃双键难以与卤素发生取代反应，所以卤代烯烃一般由炔烃的硼氢化-卤解制备。但炔烃在碱存在下，可与卤素发生亲电取代反应，生成卤代炔烃。 (3) 烯丙位和苄位上的卤取代反应烯丙位和苄位的氢较活泼，在较高温度或自由基引发剂(光照、过氧化物和AIBN等)存在下，可按自由基机理与卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯和卤化铜等进行卤化反应，反应一般在非极性溶剂中进行。 N-卤代酰胺和次卤酸酯是常用的卤化剂，其中前者因选择性高而应用广泛。二 芳烃的卤取代反应芳烃的卤取代反应是指在芳环上引入卤素的反应，一般为芳香族亲电取代机理，下面以FeCl3催化的苯的氯化为例说明。 底物分子上已有取代基对底物活性和引入卤素的定位规律的影响与其它芳香族亲电取代反应(如Friedel-Crafts反应)一致。吡咯、呋喃和噻吩等富电子杂环芳烃反应更容易，其反应活性次序为吡咯呋喃噻吩苯。而对于缺电子的吡啶，一般只有在剧烈的条件下或吡啶环上有供电子基时，才能获得满意的反应结果。 亲电试剂一般是自身活化或被催化剂活化的(delta+或X+)的含卤素化合物，如卤素/催化剂、BrCl、ICl、t-BuOCl、HOCl、HOBr、Cl2O、SO2Cl2、CH3CO2Cl、CH3CO2Br、CF3CO2Br、NBS和次卤酸酐等。上述催化剂一般是AlCl3、FeCl3、FeBr3、SnCl4和ZnCl2等Lewis酸。20分钟20分钟10分钟10分钟20分钟20分钟30分钟20分钟教 案姓名_陈震 2013-2014 学年 第_一_ 学期 时间9.16 节次_5-7_课程名称药物合成化学授课专业及层次应用化学本科授课内容第一章 卤化反应（2）；第二章烃化反应学时数3教学目的掌握：羰基化合物的卤代反应的特点、反应类型及立体化学；醇、酚、醚及羧酸的卤置换反应中常用的卤化剂、反应条件及应用特点。 熟悉：熟悉其它官能团化合物的卤置换反应。氧原子上烃化反应及机理重点羰基化合物的卤代反应的特点、反应类型；醇、酚、醚及羧酸的卤置换反应中常用的卤化剂、反应条件。难点反应机理及立体化学自学内容药物合成反应第二版中的补充例证及机理使用教具多媒体相关学科知识有机化学教 学 法以讲授法为主，结合相关例子进行启发式教学讲授内容纲要、要求及时间分配第四节 羰基化合物的卤化反应1 酮和醛的alpha-卤代反应(1) 酮的alpha-卤代反应含alpha-H的酮，其alpha-H原子可在一定条件下被卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯等卤代。卤代烃、醚和乙酸是常用的溶剂。 这类反应可被酸或碱催化，其反应机理是卤化剂对烯醇式双键的亲电取代(烯醇式对卤化剂的亲核取代)。 酸催化有利于在含供电子基的alpha位形成烯醇式。由于卤素取代基具吸电性，所以对于需要在同一alpha位多卤化的反应一般用碱催化。 碱催化的反应结果与此相反，甲基酮在碱催化下的卤仿反应是典型的实例。 对于某些1,3-二羰基化合物的氯化，可用三氟甲磺酰氯作氯化剂，在有机溶剂中，在有机碱的存在下实现(可单取代，也可多取代)。而用NCS、NBS或溴素卤化，不能取得满意结果。 尽管烯醇的反应活性是双键的105左右，但用卤素卤化alpha,beta-不饱和酮时仍然会发生不可逆的双键加成的副反应。用四溴环己二烯酮作溴化剂可以解决上述“酮的选择性问题”。 其它活性较高的卤化剂还有5,5-二溴-2,2-二甲基-4,6二羰基-1,3-二噁烷、5,5-二溴丙二酰脲、三氯氰脲酸和卤化亚铜/氧化铝等。 反应示例： (2) 醛的alpha-卤代反应醛可像酮那样，在酸或碱催化下被卤素卤化，但常常发生缩合等副反应。所以，一般是将醛转化为烯醇酯再卤化，如alpha-溴代正庚醛的合成。 另一个有效的方法是用卤素(Cl2或Br2)处理醛的烯醇式的三甲基硅氧醚。5,5-二溴-2,2-二甲基-4,6二羰基-1,3-二噁烷也是某些醛的较好的溴化剂。 2 烯醇和烯胺衍生物的卤化反应不对称酮卤化的区域选择性不高，将其转化为烯醇或烯胺衍生物，可提高卤化的区域选择性；用此衍生法还可较好地卤化醛。(1) 烯醇酯的卤化反应将不对称的酮在酸催化下用乙酸酐或乙酸异丙稀酯转化为相应的热力学稳定的烯醇酯衍生物(或通过蒸馏等方法对酯进行分离)，再卤化，可以提高酮卤化的区域选择性。常用的卤化剂有卤素和N-卤代酰胺等，而在甾体烯醇酯的卤化中NBS应用较多。 以上反应中，用NBS的收率为70%左右，用NCS的收率为25%左右。卤素在烯醇酯双键上的加成可能是卤素卤卤素在烯醇酯双键上的加成可能是卤素卤化的第一步。 碘素的反应与以上机理类似，乙酸亚铊由于能和碘化产生的I-生成TlI而起催化作用。 将氟素通入三氟乙酸钠中生成CF3COOF，后者是很好的氟化剂(直接氟化过于剧烈)。 (2) 烯醇硅烷醚的卤化反应烷基硅氧基的供电子能力较酰氧基强，故烯醇式的烷基硅氧醚容易卤化。 使用硅氧醚的另一个优点是可以通过控制反应条件来控制烯醇双键形成的位置，进而控制卤化的区域选择性。 (3) 烯胺的卤化反应酮的烯胺衍生物比其母体亲核能力强。有些烯胺衍生物异构体的卤化物易分离，这使得烯胺法在酮的卤化中有较多应用。 其反应机理与烯胺的烷基化(stork反应)及酰化类似。3 羧酸衍生物的alpha-卤代反应羧酸衍生物的alpha-卤化一般也是通过烯醇式完成的，其反应机理与酮的卤化类似(略)。酰卤、酸酐、腈和丙二酸酯都可顺利卤化，饱和脂肪酸酯活性虽低，但在强碱的作用下仍可溴化。 . 第五节 醇、酚和醚的卤素置换反应1 醇的卤素置换反应醇的卤素置换反应是获得卤化物的重要方法，常用的卤化剂是氢卤酸和亚硫酰卤、磷酰卤及卤化磷等。实际上，不论是哪种方法，不外乎是先将羟基变成更好的离去基团，然后用卤素进行亲核取代。 (1) 氢卤酸(卤化氢)作卤化剂醇与氢卤酸的反应一般为亲核取代反应。能形成稳定碳正离子的底物可按SN1机理进行，其它反应通常为SN2机理。醇的活性顺序为叔醇仲醇伯醇(SN1)；氢卤酸(卤化氢)的活性顺序为HIHBrHClHF，低活性的卤化剂可加入Lewis酸催化。叔胺也可催化这类反应。 (2) 亚硫酰卤(卤化亚砜)作卤化剂亚硫酰卤与醇反应生成卤代烷和二氧化硫与卤化氢，易分离，在醇的卤化中应用较广，如头孢哌酮钠中间体氧哌嗪甲酰氯的合成。 就氯化亚砜氯化而言，在不同的反应条件下，其反应机理不尽相同。 DMF和HMPA可催化醇与卤化亚砜的反应。DMF可与SOCl2反应生成氯代烯铵盐： 该烯铵盐可作为氯化剂实现醇的氯代。 类似地，HMPA与SOCl2的反应产物也是很好的氯化剂，其机理亦与DMF相同。 反应示例：HMPA催化的某伯醇的氯代。 有机碱，如吡啶，可以和卤化氢成盐而提高卤离子浓度，也能提高此类反应速度，该法尤其适用于对酸敏感的底物。 无取代或供电子基取代的芳醛与溴化亚砜共热，可得二溴苄。反应物中存在的微量的溴化氢对醛羰基的加成是反应的第一步。 在无水DMF中，氯化亚砜可将芳醛转化为相应的二氯苄。 (3) 卤化磷作卤化剂三卤化磷和五卤化磷也是转化醇为卤代烷的常用试剂。其反应活性较氢卤酸大，又较少发生重排反应。常用的卤化磷是三氯化磷和三溴化磷，后者可由溴素与磷原位制备。 三卤化磷与醇反应可生成亚磷酸单、双和三酯，之后，卤离子对上述磷酸酯发生取代，置换掉氧亚磷酰片断，生成卤代烷。 与卤化亚砜类似，卤化磷与DMF反应也能生成卤代烯铵盐，后者是高活性的卤化剂，与醇反应可生成构型翻转的卤代烷。 (4) 有机膦卤化合物作卤化剂三苯基膦卤化物，如Ph3PX2、Ph3P+CX3X-和(PhO)3POX2等，在对醇进行卤化时，反应活性高，条件温和。这些卤化剂可由三苯基膦或亚磷酸三苯酯与卤素或卤代烷原位合成。 以下为其可能的反应机理，其中卤素取代过程为SN2反应。 上述反应可在DMF或HMPA中进行，可使光学活性的醇转化为构型翻转的卤代烷。也用于对酸敏感的醇的卤化。 三苯基膦与N-卤代酰胺(NXS)的反应产物也以类似机理发生类似反应，适用于对酸不稳定的醇或甾醇的卤化。 (5) 其它卤化剂卤硅烷试剂可在温和条件下将醇转化为卤代烷。 NXS与二甲硫醚反应产物卤代硫鎓盐，对烯丙位和苄位羟基的取代有高度的选择性，反应条件温和，不影响其它伯、仲羟基。 甲磺酸/碘化钠可在温和条件下碘代烯丙位或苄位的羟基，这种选择性可能与碳正离子的稳定性有关。 四甲基alpha-卤代烯胺可在温和条件下将伯、仲羟基以及烯丙位、炔丙位和苄位的羟基转化为卤代烃。其大位阻的类似物则可高选择性地卤代伯、烯丙位和苄位羟基。 其反应机理与DMF催化卤化亚砜卤化反应过程相同。2-氯-3-乙基-苯并噁唑四氟硼酸盐也以类似的反应机理成为温和的卤化剂。如前列腺素中间体的合成。 2 酚的卤素置换反应酚羟基活性低，其卤置换反应必须使用五卤化磷或五卤化磷/氧卤化磷混合物，在较剧烈的条件下进行。对于某些底物也可单独使用氧卤化磷。 三苯基膦卤化物也是转化酚为芳卤化合物的常用试剂。 羟基取代卤素形成COP结构是反应的第一步，继之以卤素对C上O的取代(加成消除)。3 醚的卤素置换反应醚可与氢卤酸等物质反应生成卤化物和羟基化合物(醇或酚)，如四氢呋喃与甲醇和氯化亚砜反应生成4-氯丁甲醚。 醚氧原子的质子化一般是反应的第一步，然后是亲核取代反应。 醚键断开后，哪个片断生成醇，哪个片断生成卤化物，取决于其吸