第八章 固有免疫细胞 1.doc

第八章 固有免疫细胞免疫应答（immune response）分为固有免疫和适应性免疫应答。固有免疫指机体在种系发育和进化过程中形成的与生具有的天然防御功能-非特异性免疫。v 固有免疫特点： 先天具有，并可稳定遗传给后代 无特异性 无记忆性，只是反应快，强度也弱 相对稳定，同一物种内个体差异小 参与的免疫细胞较多 是一切免疫应答的基础固有免疫细胞指除T细胞与B细胞外所有参与固有免疫的细胞。 1. 固有免疫应答 即刻发生应答，没有潜伏期，识别和排除所有类型的抗原。 （1）主要参与细胞：吞噬细胞、NK细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞以及其它细胞（NKT、T细胞和B1细胞？）。（2）主要参与分子：补体、溶菌酶（lysozyme）和急性期蛋白（acute-phase proteins;APP）等。2. 适应性免疫应答 大约有7-10天的潜伏期，识别和排除TD-Ag。 （1）主要参与细胞：T细胞、B细胞和抗原提呈细胞 （2）主要参与分子： 抗体第一节 单核/巨噬细胞一、吞噬细胞分类 （一）大吞噬细胞： 即单核吞噬细胞系统（mononuclear phagocyte system, MPS），包括血液中的单核细胞（monocyte）和由其衍生的各种组织器官中的巨噬细胞（macrophage, M）。 （二）小吞噬细胞： 指血液中的中性粒细胞（neutrophil）。二、单核-巨噬细胞系统（一）模式识别受体 1. 简介 1989年，美国免疫学家Janeway提出模式识别理论，认为某些病原体或其产物共有在进化上高度保守的特定分子结构，这种高度保守的分子结构称为病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern, PAMP）。PAMP能被固有免疫细胞表面的相应受体，即模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR）所识别，以保证免疫识别作用的相对特异性。 2. PRRs分类 PRRs可分为Toll样受体（TLRs）；清道夫受体（SRs）和甘露醇受体（MR）。（1） TLRs 1） TLRs基本结构：人类Toll样受体家族成员现已确认的有 10个 。TLRs分子均为I型跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成。 1） 胞外区：由富含亮氨酸的重复序列区 (Leucine-rich repeats, LRRs) 组成。 2） 胞内区：与IL-1受体（IL-1R）胞内段有很高的同源性，称为TIR结构域（Toll/IL-1 receptor homologous region, TIR）TIR是一保守结构，其中包括3个保守盒（conserved boxes）。TLRs基本结构 TLRs的定位 （2）清道夫受体：清道夫受体（scavenger receptor, SR）表达于巨噬细胞表面的清道夫受体，可识别G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、乙酰化低密度脂蛋白和细胞膜内侧面翻转到胞膜外侧面的磷脂酰丝氨酸等，参与对某些病原体及丧失唾液酸的陈旧红细胞和某些凋亡细胞的清除。（3）甘露糖受体：甘露糖受体（MR）甘露糖受体有C型凝集素结构域，借此能与广泛表达于病原体细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基（即相应配体）结合，产生吞噬作用。 主要模式识别受体 PRRs配 体主要表达细胞细 胞 定 位TLR1Triacyl lipopeptides多种细胞细胞表面TLR2PGN ,LTA,Lipoprotein, lipopeptideLipoarabinomannan Zymosan, HSP70外周血淋巴细胞树突状细胞单核吞噬细胞细胞表面TLR3dsRNA, Poly I:C树突状细胞NK细胞细胞内TLR4LPS, HSP60单核吞噬细胞树突状细胞细胞表面TLR5Flagellin单核细胞未成熟树突状细胞、NK细胞、T细胞表皮细胞细胞表面PRRs配 体主要表达细胞细 胞 定 位TLR6LTA, Lipopeptide, ZymosanB细胞（高水平）、NK和单核细胞（低水平）细胞表面TLR7ssRNA, imidazoquinoline类浆细胞样前DC细胞B细胞细胞内TLR8ssRNA, imidazoquinoline单核、NK和T细胞细胞内TLR9CpG-DNANK和B细胞巨噬细胞外周血淋巴细胞小胶质细胞细胞内TLR10未知类浆细胞样前DC细胞（低水平）、B细胞 未知PRRs配 体主要表达细胞细 胞 定 位MR 细胞壁糖蛋白, 糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基 巨噬细胞、未成熟树突状细胞 细胞表面 SR G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、乙酰化低密度脂蛋白和细胞膜内侧面翻转到胞膜外侧面的磷脂酰丝氨酸 巨噬细胞 细胞表面 （二）调理素受体 主要包括 IgG Fc受体（FcR）和补体受体（CR1）。 1IgG Fc受体介导的调理作用 特异性IgG抗体可与相应病原体结合成复合物，抗体的Fc段可与巨噬细胞表面的高亲和力Fc受体（FcRI）结合，从而增强巨噬细胞对病原体的吞噬作用，此效应即IgG介导的调理作用。 2补体受体介导的调理作用 补体激活可产生某些活性片段（如C3b或C4b），它们可与病原体结合，并通过与巨噬细胞表面相应补体受体（CR1）结合，促进巨噬细胞对病原体的吞噬作用，此效应即补体受体介导的调理作用。 （三）其它受体 1. 7-螺旋垮膜受体 7-螺旋垮膜受体（ Seven -helical transmembrane receptors ）可与甲酸基蛋氨酰（Formylmethionyl） 、趋化因子和类脂结合，改变细胞支架，促进细胞移行趋化。 2. CD14 亦称脂多糖结合蛋白（LPS binding protein，LBP），当与LPS-蛋白结合后，产生细胞因子，启动反应性氧中间产物，增强杀菌功能。（四）1.单核巨噬细胞的基本特性 ：Mo:是巨噬细胞的前体，来源于骨髓。Mf:巨噬细胞：巨噬细胞是固有免疫应答反应晚期(感染12d时)的主要效应细胞。 单核巨噬细胞表面分子 MHC-类分子、FcR、CR1、IL-1R和 IFN-R及其它分子。 可以介导调理作用、ADCC作用,是清除病原微生物的重要效应细胞。2.单核巨噬细胞的识别成分巨噬细胞（Mf）分定居和游走两类，定居Mf的主要作用是清除衰老损伤、凋亡细胞、免疫复合物及抗原性异物，游走Mf除清除作用外，还具有抗原提呈作用3.巨噬细胞生物学功能1）吞噬和杀伤病原微生物及自身衰老、凋亡细胞2）加工和提呈抗原v Mf将Ag加工处理为Ag肽-MHC分子复合物，供T细胞TCR识别，产生T细胞活化的第一信号；v Mf与T细胞表面的共刺激分子结合相互作用，为T细胞活化提供第二信号，启动特异性免疫应答。v 病原体等抗原性异物被Mf吞噬消化后，其降解产物排出胞外，直接激活B细胞，启动体液免疫应答。3）诱导炎症反应v 分泌IL-1、6、8、12，TNF-a等炎性因子v 释放前列腺素E、白三烯B4、血小板活化因子等炎性介质v 主要参与局部炎症反应引起发热和急性反应期 严重感染时释放大量活性物质，引发感染性休克、弥漫性血管内凝血而导致死亡。4）调节免疫应答v IL-1；TNF- ；IL-6；IL-12及IL-18；IL-104.单核巨噬细胞的杀伤机制1）巨噬细胞的氧依赖性杀菌系统 反应性氧中间物（ROIs，reactive oxygen intermediates）系统:O2- OH- H2O2 1O2 反应性氮中间物（RNIs， reactive nitric oxide intermediates）作用系统: NO2）吞噬细胞氧非依赖杀菌系统 v 指不需氧分子参与的杀菌系统。主要包括： v 酸性pH：乳酸累积使pH降至3.54.0。v 溶菌酶：在酸性条件下，溶酶体内的溶菌酶能使革兰阳性菌的胞壁糖破坏而产生杀菌作用。第二节 DC 及其他抗原提呈细胞1.树突状细胞（dendritic cell, DC）树突状细胞(dendritic cell，DC)是由美国学者Steinman于1973年发现的，因其成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名。广泛分布于除脑以外的全身各脏器，数量较少，虽无特异性表面分子标志，但有数种相对特异性标志已得到人们的公认和应用。2.来源于骨髓,分布广泛。未成熟的DC摄取抗原后向局部淋巴器官移行，分化为成熟的DC，失去抗原摄取能力，但具有很强的抗原递呈能力。能激活未致敏T淋巴细胞的APC具有多种生物学功能DC属专职抗原提呈细胞（antigen-presenting cell, APC），其表面表达的FcRII、补体受体、TLR和MR等膜受体能介导DC对各种抗原物质的摄取。DC摄取抗原后，进行加工处理，通过抗原提呈直接或间接地实现对T、B细胞的激活效应。n 树突状细胞是抗原提呈能力最强的APCn 树突状细胞特点：能有效活化初始T细胞能高水平表达MHC-II类分子；可表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体；能有效摄取和处理抗原，然后迁移至T细胞区；抗原提呈效率高3.树突状细胞分类：v 来源于髓样干细胞（GM-CSF）-髓样DC即DC1v 来源于淋巴样细胞-淋巴样DC或浆细胞样DC,即DC2表达丰富的抗原递呈分子，共刺激分子等朗格汉斯细胞（Langerhans cell，LC） ：LC位于表皮和胃肠上皮，是重要的APC。 LC具有较强的吞噬能力和抗原提呈能力DC的分布与分类滤泡树突状细胞（FDC）外周免疫器官淋巴滤泡区并指树突状细胞（IDC）淋巴组织胸腺依赖区区朗格汉斯细胞（LC）表皮和胃肠上皮组织间质树突状细胞心、肺、肝、肾等实质性器官结缔组织循环树突状细胞外周血DC和隐蔽细胞（淋巴液中)4、DC的生物学功能 1.抗原提呈 DC是一大类重要的专职APC，虽在体内的数量较少，但其抗原提呈能力远强于Mf，B细胞等其他APC。DC作为专职APC具有下列特点：高水平表达MHC-II类分子； 表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体； 有效摄取和处理抗原，然后迁移至T细胞区； 活化未致敏（naive）T细胞； 抗原提呈效率高，少数DC可以激活T细胞2. 参与T细胞发育、分化和激活 DC作为重要的胸腺间质细胞，对T细胞在胸腺中的选择过程起着重要作用。DC表面高表达MHC-II类分子，双阳性胸腺细胞在TCR重排后识别DC表面的自身MHC分子，通过阳性选择而存活；在阴性选择中，T细胞识别DC表面的自身肽:MHC复合物，经过阴性选择，通过凋亡机制而被淘汰。3. 参与B细胞发育、分化及激活 处于外周淋巴器官B细胞依赖区的FDC可参与B细胞的发育、分化、激活以及记忆B细胞的形成和维持，其主要作用为：促进生发中心对抗原发生特异性反应；与B细胞膜表面高亲和力Ig表达和