苏大药物化学简答题及参考答案.doc

药物化学简答题参考答案1 什么是药物的结合反应，主要有哪几种途径？答：药物的结合反应是指相代谢产物或原型药物在酶的影响下与内源性小分子如葡萄胎醛酸、硫酸、某些氨基酸等发生结合反应，产生极性强或水溶性的药理失活结合物。其反应有如下几种途径：葡萄糖醛酸结合；硫酸结合；氨基酸结合；谷光苷肽或巯基尿酸结合；甲基化反应；乙酰化反应。2 什么是前药，其主要目的是什么？答： 前药是指用化学方法由有活性原药转变的无活性衍生物，它在体内经酶或非酶解作用释放出原药而发挥疗效（2）增加脂溶性以提高吸收性能，增加药物部位特异性，增加药物的化学稳定性，消除不适宜的制剂性质，延长作用时间，抗体导向酶催化前药提高药物作用的特异性3 氯丙嗪结构的不稳定性，在空气和日光的作用下，可能有哪些变化？应采取什么措施？答：氯丙嗪结构中具有吩噻嗪环，易被氧化不稳定，无论其固体或水溶液，在空气和日光中均易氧化变红色或棕色。其溶液可加对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧化剂。均可阻止其变色。应盛于避光容器，密闭保存。4 简述巴比妥类药物的构效关系。答：巴比妥类药物属于非特异性药物，作用强度、快慢、作用时间长短主要取决于药物的理化性质。 酸性解离常数影响药效。5，5-二取代巴比妥类分子与巴比妥酸及一取代巴比妥相比，酸性减弱，在生理条件下具有相当比例的分子态和离子态药物，可使药物口服吸收并易进入大脑而发挥作用。油水分配系数对药效影响。C5上二个取代基，其碳原子总数必须在6-10之间，使油水分配系数保持一定比值，才有良好镇静催眠作用。氮原子上引入甲基，降低了解离度而增加了脂溶性，因而起效快，作用时间短。2位碳上的氧原子以硫取代，解离度和脂溶性增加，故起效快，持续时间很短。C5上的取代基氧化，是巴比妥类药物代谢最主要途径，若取代基是脂肪烃基，则被氧化成醇、酮和羧酸，在体内容易发生此类氧化代谢失活，药物作用时间较短；如是芳基，往往在其对位氧化成酚羟基，由于其不易被代谢而易被从吸收，因而作用时间长。5 如何检查吗啡中有无阿朴吗啡？如何检查可待因中混入微量吗啡？答：阿朴吗啡也可被碘溶液氧化，在水及醚存在时，水层为棕色，醚层为红色，利用这个反映可以检查吗啡中有无阿朴吗啡。吗啡与亚硝酸反应，能生成2-亚硝基吗啡，加入氨水至碱性时显黄棕色。应用此反应可检查可待因中混入的微量吗啡。6 简述吗啡及合成镇痛药的立体结构特征。答：分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力结合；与芳环几乎共平面的一个叔氮原子的碱性中心，在生理pH条件下，大部分电离为阳离子正电中心，与受体表面的负离子部位缔合；联结它们两者之间的烃链部分在立体构型中应突出于平面的前方，正好与受体的凹槽相适应。7 简述肾上腺素受体激动剂的构效关系。答： 具有苯乙胺的母体结构。 苯环上羟基可显著地增强拟肾上腺素作用，3，4-二羟基化合物比含一个羟基的化合物活性大。(3)侧链的羟基是与受体复合时形成氢键的有利条件。羟基相连碳原子的立体构型与活性有关，R构型具有较大的活性。 侧链氨基上被非极性烷基取代时，基团的大小对受体的选择性有密切关系。在一定范围内，取代基愈大，对受体选择性也愈大；相对地对受体的亲和力愈小。但氨基上必须保留一个氢未被取代。 在乙醇胺侧链的碳原子上引入甲基，阻碍单胺氧化酶（MAO）对氨基的氧化代谢脱氨，故有时可延长作用时间。8 举例说明氨基的取代对拟肾上腺素药构效关系的影响。答：侧链氨基上被非极性烷基取代时，基团的大小对受体的选择性有密切关系。在一定范围内，取代基愈大，对受体选择性也愈大。但氨基上必须保留一个氢未被取代，N-双烷基取代可使活性下降，毒性增大。例如，无取代的去甲肾上腺素主要为受体效应，肾上腺素为N-甲基取代，兼作用于和受体，当N-取代增大为异丙基，如异丙肾上腺素，主要为受体效应，受体效应极微。9 抗心绞痛药的分类及各类药物的主要作用机理。答（1）硝酸酯及亚硝酸酯类，在平滑肌细胞及血管内皮细胞中产生NO而舒张血管；（2）钙拮抗剂，抑制细胞外钙离子内流，使心肌和血管平滑肌细胞缺乏足够的钙离子，导致心肌的收缩力减弱，心率减慢，同时，血管松弛，血压下降，因而减少心肌作功量和耗氧量；（3）受体阻断剂，阻断儿茶酚胺，减慢心率，减弱心肌收缩力，从而减少耗氧量，缓解心绞痛。10 简述二氢吡啶类钙拮抗剂的构效关系。答: 这类化合物的结构和活性关系一般要求如下： （1）1，4-二氢吡啶环为必要，如氧化为吡啶，作用消失。 （2）二氢吡啶的氮原子上不宜有取代基。（3）二氢吡啶的2，6位以低级烃为最适宜的取代基。（4）C3，5位取代基为酯基是必要的。如换为乙酰基或氰基则活性大为降低。(5) C4为手性时有立体选择作用。(6) 4位的取代苯基以邻、间位取代为宜。11 抗心律失常药分为哪几类？举例说明。答：（1）类 （钠离子通道阻断剂），这类药根据药理作用可进一步细分成A，B，C三类（1分）。A类如奎尼丁，B 类如利多卡因，C 类如氟卡尼。 （2）类（-受体阻滞剂），其代表药物为心得安。 （3）类（钾离子通道阻断剂）。胺碘酮是这类药物的代表。 （4）类为钙拮抗剂，如维拉帕米。12 简述利血平结构的稳定性和贮存条件。答：(1)利血平在光和热的影响下，3-H发生差向异构化，生成无效的3-异利血平。(2) 在酸及碱性条件下，可发生水解，碱性水解生成利血平酸。 (3) 在光和氧的作用下发生氧化。先生成3，4-二去氢利血平，为黄色物质，具有黄绿色荧光。进一步氧化生成3，4，5，6-四去氢利血平，有蓝色荧光，再进一步氧化则生成无荧光的褐色和黄色聚合物，所以应避光保存。13 简述甲基多巴结构的稳定性及制剂注意事项及贮存条件。答：甲基多巴由于分子中有二个邻酚羟基，易氧化变色，尤其在碱性溶液中更易氧化，因此，制剂中常加入亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂以增加稳定性，同时应避光保存。14 按结构抗炎药分哪几类？其主要作用机制是什么？答：抗炎药按结构分为:水杨酸类，如阿司匹林；吡唑酮类，如安乃近，保泰松 ；芳基烷酸类，如消炎痛、布洛芬；邻氨基苯甲酸类，如氟灭酸；其它类，如炎痛喜康。 其主要作用机制是：抑制花生四烯酸代谢过程的环氧合酶，使前列腺素生物合成受阻，起到抗炎、解热、镇痛作用。15 由于口服乙酰水杨酸对胃肠道有刺激作用，对它进行了哪些化学修饰？答：进行了成盐、酰胺、或酯的化学修饰，如在临床上应用的有阿司匹林铝、乙氧苯酰胺和贝诺酯。 （1）阿司匹林铝解热镇痛作用与阿司匹林相似，但对胃肠道刺激性较小。 （2）乙氧苯酰胺解热作用比阿司匹林强。 （3）贝诺酯是阿司匹林与对-乙酰氨基苯酚形成的酯，系采用前药原理对阿司匹林进行结构改造得到，该药对胃刺激性小，毒性小，解热镇痛效果好，作用时间长，特别适用于儿童。16 简述经典的H1受体拮抗剂的构效关系。答：经典的H1受体拮抗剂结构类似，可用以下通式表示： Ar1(Ar2)X-C-C-NR1R2（1分） Ar1为苯环、杂环或取代杂环，Ar2为另一个芳环或芳甲基，Ar1 和Ar2 可桥连成三环类化合物。Ar1 和Ar2 的亲脂性及它们的空间排列与活性相关。 NR1R2 一般是叔胺，也可以是环系统的一部分，常见的是二甲氨基和四氢吡咯基，其碱性氮原子pKa值约为9，与H1受体G-蛋白上Asp116 残基羧酸形成离子化的氢键。 X是sp2或sp3杂化的碳原子，氮或连氧的sp3碳原子与二碳短链相接，形成连接部分。（ （4）叔胺与芳环中心的距离一般为50-60nm。 （5）已知很多药物光学和几何异构体抗组胺活性不同，但看不出准确的立体化学依赖关系。17 对氮芥类药物通过何种途径进行化学修饰可提高其选择性和疗效并降低毒性？答：途径之一：将氮芥引入芳香核、甾体和核苷酸的碱基分子中，使之带有不同的载体，从而具有不同的选择性和疗效，降低了毒性。途径之二：运用前药原理来设计新药。18 简述环磷酰胺对肿瘤细胞的选择性作用机制。 答：本品是潜效的前体药物，先经肝脏活化为4-羟基环磷酰胺，通过互变异构与醛型平衡存在。两者在正常细胞内均可经酶促反应转化为无毒的代谢产物，故对正常细胞几无影响；而在肿瘤细胞中缺乏正常细胞所具有的酶，不能进行上述去毒转化，而代谢产物性质不稳定，分解成对肿瘤细胞呈强烈毒性的磷酰氮芥和丙烯醛，故本品的高度选择性是借助于正常细胞中的酶促去毒作用而实现的。19 为什么在同类嘧啶衍生物中氟尿嘧啶的抗肿瘤作用最强？答：由于氟原子半径与氢原子的半径接近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之C-F键稳定，在代谢过程中不易分解，故氟原子不影响含氟药物与肿瘤细胞受体的相互作用，能在分子水平上代替正常代谢物，它一旦掺入生物过程，即可导致致死合成。因此，在卤代尿嘧啶衍生物中，以氟尿嘧啶的抗肿瘤作用最强。20 根据相应的代谢物，抗代谢物氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤和甲氨喋呤在结构设计中做了哪些改造？答：根据肿瘤细胞最需要的代谢物，抗代谢物的设计集中在嘧啶类、嘌呤类和叶酸类。 （1）氟尿嘧啶以氟原子取代尿嘧啶的5位氢。 （2）6-巯基嘌呤以巯基取代次黄嘌呤的6位羟基。 （3）甲氨喋呤则以氨基取代叶酸的4位羟基，并在叶酸10位氮上增加一甲基。 以上结构的改造都成功地应用了生物电子等排原理。21 简述雌激素的结构的特征。并比较炔雌醇和雌二醇结构，为什么前者比后者稳定，口服有效？答：（1）雌激素的骨架特征是A环为芳香环，没有C10角甲基。（2）3-位上均有一个酚羟基，在17位必须具有含氧功能团，以C17-羟基效力最强。炔雌醇比雌二醇在17位增加了乙炔基，此时，17位羟基由仲醇变成叔醇，增加了C17-OH的空间位阻，使叔醇较难氧化，增加了稳定性，延长了时效，所以口服有效。22 简述喹诺酮类发展的三个阶段及各阶段药物的主要作用特点。答：第一阶段（1962-1969）：报道了主要抗革兰氏阴性菌的萘啶酸、奥索利酸和吡咯米酸等。对治疗当时耐抗生素的G- 菌感染发挥了一定作用。 第二阶段（1970-1977）：出现了西诺沙星与吡哌酸，抗菌谱有所扩大、毒性低、副作用小，特别是吡哌酸对尿路和肠道感染的疾病疗效优异，进一步可用于耳、鼻和软组织的感染。 第三阶段（1978年以后）：以诺氟沙星的问世为起点，先后合成了一系列氟代和多氟代喹诺酮类药物，抗菌作用较第一、二代明显增强，其抗菌谱除对革兰氏阳性菌（G+菌）和G-菌有良好作用外，还进一步扩大至支原体、衣原体、军团菌及分支杆菌等。23 简述喹诺酮类的构效关系。答：构效关系如下：（1） 大多数品种的1位均被乙基或其生物电子等排体取代。环丙基的引入不但增强了抗菌活性，而且扩大了抗菌谱。含氟苯基的引入不仅扩大了抗菌谱，还改变了药物的动力学性质。（2） 3位的羧基和4位的酮基被认为是喹诺酮类与DNA旋转酶结合必不可少的。对3位羧基的较大修饰可使抗菌活性消失，除非其在体内能转化为羧基。（3） 5位氨基取代可使活性增加。（4） 6位引入氟原子可导致抗菌活性增加。（5） 7位连接五、六元杂环的喹诺酮类均有较好的抗菌活性。（6） 8位氟代或氯代衍生物有更好的口服吸收，体内活性更强，而体外活性有所减弱。24 简述磺胺类药物的构效关系。答：（1）对-氨基苯磺酰胺基是必要的结构。 （2）在苯环上的其它位置引入任何基团，或苯环被烃基、联苯基、萘基及其它杂环代替时，也均可降低或丧失其制菌作用。 （3）N4氨基可被其它基团取代或置换，取代基对于制菌作用有很大影响。如以在体内可被分解或还原为游离氨基的基团取代，均具有不同程度的作用。如以不易分解或还原为氨基的基团取代或置换则无效。 （4）N1取代的衍生物的制菌作用多较磺胺为强。但取代基的性质对制菌作用的强弱和毒性有很大影响，以噻唑、恶唑、嘧啶、吡嗪、哒嗪等五元或六元杂环取代的衍生物具有较好的疗效和较小的毒性。 （5）N1及N4均被取代时，如果N4氨基上的取代基在体内易被分解为游离氨基时，则仍有原N1取代衍生物的作用，由于这类药物在肠内溶解度小、吸收慢、易保持较高浓度，适用于肠道细菌感染疾病的治疗。 （6）磺酰胺基上的胺基可被苯环或其它杂环取代形成砜类化合物，如果把砜类化合物的硫还原成亚砜、硫化物或二硫化物，虽仍有类似磺胺的抗菌作用，但活性减弱很多。25 简述磺胺类药物的作用机制。答：磺胺类药物的作用机制有许多学说，其中Wood-Fields学说为大家所公认，且为以后的实验所证实。 W-F学说认为在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以占据二氢叶酸结构中PABA的位置，生成无功能的化合物，妨碍了二氢叶酸的生物合成，致使细菌的生长、繁殖受到阻碍。PABA是微生物合成二氢叶酸的重要原料。二氢喋啶焦磷酸酯与 PABA及谷氨酸或二氢喋啶焦磷酸酯与对-氨基苯甲酰谷氨酰胺，在二氢叶酸合成酶的作用下合成二氢叶酸，二氢叶酸经二氢叶酸还原酶的作用还原为四氢叶酸，进一步合成为辅酶F。辅酶F为DNA合成中所必须的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一碳单位。因此，磺胺类药物与PABA竞争性拮抗的结果使微生物的DNA、RNA及蛋白质的合成受到干扰，影响了细菌的生长繁殖。26 为什么磺胺甲基异恶唑和甲氧苄氨嘧啶配伍能增加抗菌作用？答：从作用机制上讲，磺胺药物是与PABA竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成受到干扰，由此影响细菌生长繁殖，而TMP对二氢叶酸还原酶可逆性抑制，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物繁殖。当二者合用时，可对细菌的辅酶F的合成形成双重阻断，得到更好的抑菌作用。27 异烟肼在制备中易引入什么杂质？应如何检查？答：异烟肼在制备中由于发生副反应，生成一些不溶性副产品，应作澄明度检查；此外因反应不完全，产物中可能引入游离肼，肼与对二甲氨基苯甲醛反应，生成腙，显黄色，用作检查。28 简述异烟肼的不稳定性。配制注射液应注意什么？答：本品酰肼结构不稳定，在酸或碱存在下，均可水解成烟酰胺和肼，游离的肼的存在使毒性增加，变质后异烟肼不可再供药用。光、金属离子、温度、pH等影响水解速度。注射用的异烟肼应配成粉针，在100灭菌30min，使用前再配成水溶液，并用盐酸调p H5-6。微量的金属离子的存在，可使本品水溶液变色，分解产生异烟酸等，故配制本注射液时，应避免与金属容器接触。29 青霉素、头孢菌素和头霉素等典型-内酰胺类抗生素共有的结构特征有哪些？答：典型的-内酰胺类抗生素共有的结构特征有：（1）都具有一个四元的-内酰胺环；（2）在C6或C7联有酰胺侧链；（3）C3或C4有一个游离的羧基；（4）母核的两个环系不在同一平面，分别在C5-N4和C6-N5轴折合，形似半开的书本；（5）母核上取代基的构型，青霉素类C5、C6的氢和C3的羧基都是-型，C6的酰胺侧 链为-型，头孢菌素和头霉素类C6、C7 的氢或甲氧基为-型，酰胺侧链为-型，绝对构型分别3S，5R，6R，7R；（6）青霉素类有3个手性碳原子，8个旋光异构体中只有绝对构型为2S、5R、6R具有活性。30 半合成青霉素有哪些类型？简述半合成青霉素的制备的一般方法。答：半合成青霉素主要有耐酸青霉素、耐酶青霉素和广谱青霉素。利用苄青霉素为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），这是半合成青霉素的主要中间体。它与相应侧链酸酐或侧链酰氯进行缩合，即可制得各种半合成青霉素。31 将青霉素结构进行如何改造后分别得到耐酸、耐酶和广谱青霉素？答：（1）6-位酰胺基上引入吸电子基，可降低羰基上氧原子的电子密度，阻碍了青霉素的电子转移，对酸稳定。 （2）6-位酰胺基上引入空间位阻较大的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，对酶稳定。 （3）6-位酰胺基上引入极性亲水性基团，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。32 为什么耐酸青霉素对酸稳定，耐酶青霉素对-内酰胺酶稳定？答：耐酸青霉素的酰胺侧链的-碳上都具有吸电子基，由于吸电子基的诱导效应，阻碍了电子转移不能生成青霉二酸，故对酸稳定。6-位酰胺基上引入空间位阻较大的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，对酶稳定。33 简述广谱青霉素的构效关系。答：广谱青霉素的构效关系初步归纳如下下 （1）含有芳核的侧链，在-碳上引入亲水基团，如-NH2，-SO3H，-COOH， -CONH-等一般具有广谱性；基团的亲水性或酸性增加，有利于增加对革兰氏阴性菌的作用，尤其对绿脓杆菌有效，疏水基团则有利于对革兰氏阳性菌的效用，但应注意整个分子的亲水性和疏水性的平衡。 （2）侧链适当引进杂环，如引入