广谱抗生素.ppt

广谱抗生素 一 概述 1 定义广谱抗生素是抗菌范围广泛的抗生素 不仅能强力抑制大部分革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌 而且能抑制立克次体 螺旋体和某些原虫 但在使用中 由于体内微生物群的正常平衡被打破 可能出现念珠菌等不敏感微生物的附加感染 2 分类 1 四环素类 2 氯霉素类 二 四环素类 1 定义四环素类为一类具有共同多环并四苯羧基酰胺母核 如下图所示 的衍生物 仅在5 6 7位取代基有所不同 它们对革兰氏阳性菌 阴性菌 螺旋体 立克次氏体 支原体 衣原体 原虫 球虫 阿米巴原虫 等均可产生抑制作用 四环素类的化学结构 2 分类 四环素类可分为天然品和半合成品 1 天然品由不同链霉素的培养液中提取获得 有四环素 土霉素 金霉素和去甲金霉素 地美环素 2 半合成品为半合成衍生物 有多西环素 美他环素 甲烯土霉素 和米诺环素 二甲胺四环素 等 3 理化性质本类抗生素为两性化合物 可与酸 碱形成盐 因其在酸性液中较稳定而在碱性液中易破坏 故临床常用其盐酸盐 半合成品脂溶性 天然品 4 体内过程 1 天然品 口服吸收不完全 食物 胃肠pH 抗酸药 抑制胃酸分泌药可降低药物溶解度而抑制其吸收 2或3价金属离子可影响其吸收 口服吸收有限量 0 5g 次 分布较广 血浆蛋白结合率20 30 易入胸 腹腔 胎儿循环 乳汁 胆汁中浓度为血药浓度的10 20倍 易沉积于新形成的骨 牙中 但难入脑脊液 为血药浓度的10 主以原形经肾排泄 4 体内过程 2 半合成品 脂溶性高 口服吸收完全 分布广 脑脊液中浓度较高 主经肝代谢后随胆汁排泄 尿中原形少 5 作用机理 1 抑制菌体蛋白质合成 作用于30S亚基 抑制70s始动复合物的形成及aa tRNA进入A位 阻止肽链延伸 2 尚可增加细菌胞膜通透性 特点 快速抑菌剂 低抑高杀 耐药性 缓慢 天然品间完全交叉耐药 但对天然品耐药者对半合成品仍敏感 耐药机理 1 增强核糖体保护蛋白基因表达 2 细菌对本类药物的摄入减少或增加泵出 3 产生灭活酶 6 临床应用 1 包括耐药金葡菌在内的轻 中度细菌感染 对霍乱 布氏杆菌病 鼠疫 幽门螺杆菌感染可作首选药 一般选多西环素 2 放线菌病可作次选药 3 支原体肺炎 斑疹伤寒 恙虫病 立克次氏体 鹦鹉热 性病性淋巴肉芽肿 衣原体 可作首选药 螺旋体感染可作次选药 4 可用于轻度阿米巴痢疾 选用土霉素 疗效优于其它四环素类药 7 不良反应 本类药物常用盐酸盐 具有刺激性 肌肉注射可产生局部炎症 1 胃肠道反应 剂量过大或使用时间稍长时 极易引起成年草食动物肠道菌群紊乱 维生素缺乏和肝功能损害 引起动物消化机能失常 造成肠炎和腹泻 2 易造成二重感染 敏感菌株受抑 不敏感菌株大量繁殖引起 患二重感染时应注意真菌的危害 必要时应用制霉菌素等加以治疗 3 对骨 牙齿生长的影响 该抗生素可沉积于骨 牙 与Ca2 结合致骨骼 牙齿发育不全 发育障碍 牙齿变黄 土霉素 又名氧四环素 由土壤链霉素的培养液中提取获得 1 理化性质淡黄色的结晶性或无定形粉末 在日光下颜色变暗 在碱性溶液中易破坏失效 在水中极微溶解 易溶于稀酸 稀碱 常用其盐酸盐 为黄色结晶性粉末 性状稳定 易溶于水 水溶液不稳定 宜现用现配 其10 水溶液的pH为2 3 2 9 2 药动学 内服吸收均不规则 不完全 主要在小肠的上段被吸收 胃肠道内的镁 钙 铝 铁 锌 锰等多价金属离子 能与本品形成难溶的鳌合物 而使药物吸收减少 因此不宜与含有多价金属离子的药品或饲料 乳制品共服 内服后 约2 4h血药浓度达峰值 反刍兽不宜内服给药 原因是吸收差 血液难于达到治疗浓度 并且能抑制胃内微生物的活性 吸收后在体内分布广泛 易渗入胸 腹腔和乳汁 亦能通过胎盘屏障进入胎儿循环 但在脑脊液的浓度低 体内储存于胆 脾 尤其易沉积于骨骼和牙齿 可在肝内浓缩 经胆汁分泌 胆汁的药物浓度约为血中的10 20倍 3 药理作用 广谱抗生素 起抑菌作用 除对革兰氏阳性菌和阴性菌有作用外 对立克次氏体 衣原体 支原体 螺旋体 放线菌和某些原虫亦有抑菌作用 在革兰氏阳性菌中 对葡萄球菌 溶血性链球菌 炭疽杆菌 破伤风梭菌和梭状芽孢杆菌等的作用较强 但其他作用不如青霉素类和头孢菌素类 在革兰氏阴性菌中 对大肠杆菌 沙门氏菌 布鲁氏菌和巴氏杆菌等较敏感 而作用不如氨基糖苷类和氯霉素类 4 不良反应 局部刺激 本品盐酸盐水溶液属强酸性 刺激性大 最好不要采用肌注给药 二重感染 成年草食动物内服后 剂量过大或 疗程过长时 易引起肠道菌群紊乱 导致消化机能失常 造成肠炎并形成二重感染 四环素 1 理化性质其盐酸盐为黄色结晶性粉末 无臭 味苦 有引湿性 可溶于水 乙醇 不溶于乙醚 丙酮和氯仿 在潮湿空气中 强阳光照射下色变暗 2 药动学内服后血药浓度较土霉素或金霉素高 对组织的渗透率较高 易透入胸腹腔 胎畜循环和乳汁 静注四环素在动物体内的半衰期 h 为 马5 8 牛4 5 5 羊5 7 猪3 6 犬和猫5 6 兔2 鸡2 8 3 作用与应用 与土霉素相似 但对G 的作用较强 对G 球菌 如葡萄球菌的作用则不如金霉素 金霉素 1 理化性质由链霉素的培养液中所制得 常用其盐酸盐 为金黄色或黄色结晶 遇光色渐深 在水或乙醇中微溶 其水溶液不稳定 浓度超过1 即析出 在37 放置5h 效价降低50 2 作用与应用 与土霉素相似 在火鸡 犊牛得半衰期分别为0 88 8 3 8 9h 本品对耐青霉素得金葡菌感染得疗效优于土霉素和四环素 3 用法与用量内服 一次量 每1kg体重 猪 驹 犊 羔羊10 25mg 2次 d 混饲 每1000kg饲料 猪300 600g 一般不超过5d 多西环素 又名脱氧土霉素 强力霉素 1 理化性质其盐酸盐为淡黄色或黄色结晶性粉末 易溶于水 微溶于乙醇 1 水溶液得pH为2 3 本品得pKa为3 5 7 7和9 5 2 体内过程 本品内服后吸收迅速 生物利用度高 犊牛用牛奶代替品同时内服的生物利用度为70 维持有效血药浓度时间长 对组织渗透力强 分布广泛 易浸入细胞内 原形部分大部分经胆汁排如肠道又再吸收 而有显著的肝肠循环 本品在肝内大部分以结合或络合方式灭火 再经胆汁分泌入肠道 随粪便排出 因而对胃肠菌群及动物的消化机能无明显持续时间较长 在动物体内的半衰期 h 是 奶牛9 2 犊牛9 5 14 9 山羊16 6 猪4 04 犬7 10 4 猫4 6 3 作用与应用 抗菌谱与其他四环素类相似 体内 外抗菌活性较土霉素 四环素强 细菌对本品与土霉素 四环素等存在交叉耐药性 主要治疗畜禽的支原体病 大肠杆菌病 沙门氏菌病等 本品在四环素类中毒性最小 但有报道给马属动物静脉注射可致心律不齐 虚脱和死亡 4 注意事项 a 多西环素与肝药酶诱导剂苯巴比妥 苯妥英钠等同时用药 可使其半衰期缩短 并使血药浓度降低而影响疗效 因此应调整多西环素的剂量 b 可干扰青霉素的杀菌作用 应避免与青霉素合用 c 本品可抑制血浆凝血酶原的活性 所以接受抗凝治疗的患者需调整抗凝药的剂量 d 使用本品时不能联合用铝 钙 镁 铁等金属离子药物 5 用法与用量 内服 一次量 每1kg体重 猪 驹 犊 羔羊3 5mg 犬 猫5 10mg 禽15 25mg 1次 d 连用3 5d 混饲 每1000kg饲料 猪150 250g 禽100 200g 混饮 每1L水 猪100 150mg 禽50 100mg 三 氯霉素类 本类抗生素包括氯霉素 甲砜霉素和氟苯尼考 氯霉素 1 理化性质由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素 是第一个可用人工合成的抗生素 具有左旋光学活性 为白色针状或微带黄绿色的针状长片状结晶或结晶性粉末 味苦 在甲醇 乙醇 丙二醇中易溶 在水中微溶 在弱酸性或中性溶液中较稳定 在碱性溶液中易破坏 2 体内过程1a 吸收 口服吸收迅速 完全 2h达血药峰浓度 有效血药浓度维持6 8h 4次 d 反刍动物的胃肠内易受微生物破坏 药物浓度不能达到有效浓度 肌注给药 吸收较慢 主要在局部滞留 但琥珀氯霉素水溶性好 肌注吸收迅速 消除亦快 2 体内过程2 b 分布 吸收后迅速分布于全身各组织和体液 易通过血脑屏障及胎盘屏障 脑脊液浓度可达血浓度的35 65 可用于细菌性脑膜炎 c 代谢 90 在肝脏与葡萄糖醛酸结合 其它小部分讲解为芳香胺而失活 当肝功能降低时 可蓄积中毒 d 排泄 约10 以原形从尿中排出 对尿路感染有效 肾功能障碍时可致蓄积性中毒 2 作用用途 抗菌谱 1 多数细菌敏感 其中对G 杆菌 球菌 青霉素 四环素类 对G 杆菌中的伤寒 副伤寒杆菌 流感杆菌 百日咳杆菌 痢疾杆菌作用很强 其它则 氨基甙类 四环素类 多数厌氧菌敏感 但对绿脓杆菌 结核杆菌无效 2 对砂眼衣原体作用较强 对立克次氏体 支原体 衣原体 螺旋体 四环素类 3 作用机理 机理 通过抑制细菌蛋白质合成呈现强的抑制作用 它对70S核蛋白体有效 而对80S核蛋白体无作用 氯霉素可与核蛋白体50s亚基结合 抑肽酰基转移酶 使P位肽链不能移向A位 阻止肽链延伸 因其作用位点与红霉素 克林霉素的作用位点相近 可能产生竞争拮抗作用 不合用 特点 快速抑菌剂 耐药性 缓慢且不稳定 但停药后可自行消失 大肠杆菌痢疾杆菌 变形杆菌多见 伤寒 副伤寒杆菌 金葡菌少见 耐药机理 1 产生钝化酶 氯霉素乙酰转移酶 2 降低胞膜的通透性 使菌体内药物浓度降低 4 临床应用 兽医临床上 氯霉素对多种感染有治疗作用 对肠道感染 如幼畜副伤寒 家禽副伤寒及幼畜沙门氏菌病疗效显著 同时本品还可用于局部抗感染 如子宫炎 乳腺炎 传染性角膜炎等 a 主要用于肠道感染 特别是沙门氏菌感染 为沙门氏菌感染的首选药物 b 对子宫炎 乳腺炎等局部感染有效 5 不良反应 a 抑制骨髓造血机能可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关 表现症状为可逆性的血细胞减少和不可逆的再生障碍性贫血 b 能够抑制记忆性的免疫应答反应 故动物接种疫苗期禁用 c 为肝微粒体药酶的抑制剂 能明显减慢其他药物代谢 从而延长其他药物效果亦能增强其他药物毒性 d 产生胃肠道反应和二重感染 氟苯尼考 又名氟甲砜霉素 1 理化性质 系甲砜霉素的单氟衍生物 为白色或类白色结晶性粉末 无臭 在二甲基甲酰胺中极易溶解 在甲醇中溶解 在冰醋酸中略溶 在水或氯仿中极微溶解 2 体内过程禽内服肌注本品吸收快 体内分布较广 半衰期长 能维持较长时间的有效血药浓度 肉鸡 犊牛内服的生物利用度分别为55 3 88 猪内服几乎完全吸收 牛静脉注射及肌肉注射半衰期分别为2 6 18 3h 猪静注及肌注的半衰期分别为6 7 17 2h 大多数药物以原形 50 65 从尿中排出 3 作用与应用 属动物专用广谱抗生素 抗菌谱与氯霉素相似 但抗菌活性优于氯霉素和甲砜霉素 对猪胸膜肺炎放线杆菌的最小抑菌浓度为0 2 1 56 g ml 对耐氯霉素和甲砜霉素的大肠杆菌 沙门氏菌 克雷白菌亦有效 主要用于牛 猪 鸡和鱼类的细菌性疾病 如牛的呼吸道感染 乳腺炎 猪传染性胸膜肺炎 黄痢 白痢 鸡大肠杆菌病 霍乱等 4 不良反应 不引起骨髓抑制或再生障碍性贫血 但有胚胎毒性 故妊娠动物禁用 5 用法与用量内服 一次量 每1kg体重 猪 鸡20 30mg 2次 d 连用3 5d 肌肉注射 一次量 每1kg体重 猪 鸡20mg 1次 2d 连用2次 6 注意事项1 a 本品不宜与大环内酯类 林可胺类及双萜类半合成抗生素 泰妙菌素 枝原净 联合用药 合用时可产生拮抗作用 b 本品不可与 内酯胺类 如青霉素类 头孢菌素类 及氟喹诺酮类 如恩诺沙星 环丙沙星 氧氟沙星等 联合用药 因本品是抑制细菌蛋白质合成的速效抑菌剂 后者属繁殖期速效杀菌剂 在前者的作用下 细菌蛋白质合成迅速被抑制 细菌停止生长繁殖 使后者的杀菌作用减弱 故在治疗需要发挥快速杀菌作用的时 不可同用 c 本品不能与磺胺嘧啶钠一起混合肌注 口服或肌注给药时忌与碱性药物合用 以免分解失效 也不宜与盐酸四环素 卡那霉素 三磷酸腺苷 辅酶A等混合静脉注射 以免发生沉淀和降效 d 肌肉注射后可能引起肌肉变性 坏死 因此 可颈部与臀部深部肌肉交替注射 不宜在同一部位重复注射 6 注意事项2 e 由于本品可能有胚胎毒性 妊娠期及哺乳期家畜慎用 家禽在产蛋期禁用 f 在病猪体温较高时 可配合解热镇痛