全身麻醉药镇痛作用受体机制的研究进展.doc

长春理工大学 全身麻醉药镇痛作用受体机制的研究进展学 生 姓 名李猛专 业生物技术学 号090822117指 导 教 师郝凤奇学 院生命科学技术学院 摘要：镇痛作用是全身麻醉药最重要的药理作用。全身麻醉药镇痛作用的机制较为复杂，可能与GABA。受体、NMDA受体、甘氨酸受体、阿片受体和神经元烟碱受体等有关，此外还可能涉及其它机制，包括非特异性机制。现就全身麻醉药镇痛作用与受体的关系作一综述。关键词：全身麻醉药 镇痛 受体 机制以乙醚为代表的全身麻醉药应用已有160多年历史，但其作用机制至今仍不清楚。人们一直在不停地探索全麻药的作用机制，过去认为麻醉药的作用机制仅有非特异性机制(如脂溶性等)，现知还有特异性机制。随着研究手段的改进，全身麻醉的作用机制从起先的“脂质学说”，发展到现在的“蛋白质学说”，人们认识到全麻药可与中枢神经系统中许多靶位相结合而发挥作用，并进一步证实这些靶位主要是配体门控离子通道。本文就全身麻醉药的镇痛作用与GABA受体、NMDA受体、甘氨酸受体、阿片受体和神经元烟碱受体的关系作一综述。1 GABA受体-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中最重要的抑制性递质。GABA受体不仅能被GABA及其变构体激活，同时也受多种全身麻醉药的间接调节或直接激活。大量离体实验表明全身麻醉药的作用机制与其兴奋GABA受体Cl-通道复合体和(或)减少GABA的重摄取、增强抑制性突触后电位有关。Drafts等研究发现，在GABA受体上存在巴比妥类药物的结合位点，巴比妥类药与之结合既能增加GABA受体对GABA的亲和力，也能直接诱导抑制性突触电位。重组蛋白研究证实，作用于及1亚基组成的GABA受体时，静脉麻醉药依托咪酯能产生很强的GABA样抑制性效应，同时也明显增强GABA与该类受体的结合。有学者发现亚催眠剂量的丙泊酚可以增加大鼠对伤害性刺激的敏感性，也发现丙泊酚在脊髓水平产生镇痛作用，而在脊髓上水平产生痛敏作用。导致这种截然相反的结果的确切机制目前还不清楚，丙泊酚的作用机制非常复杂，一般认为GABA受体是其主要作用靶位之一。丙泊酚可以增强GABA介导的单离子通道和全细胞电流，也可以不依赖于GABA而直接激活GABA受体。王擒云等采用热板法和福尔马林实验研究发现，在中脑导水管周围灰质腹外侧区(vlPAG)微餐注射丙泊酚产生明显的痛敏作用，此作用可被相同部位微量注射GABA受体的竞争性拮抗剂荷包牡丹碱部分拮抗；用膜片钳全细胞记录发现，异氟烷可增强小鼠小脑蒲肯野神经元GABA激活的Cl-内流。恩氟烷可增强蒲肯野神经元介导的电流并导致细胞膜超极化，此作用可被荷包牡丹碱所拮抗。这些结果均表明丙泊酚的镇痛作用与GABA受体有关。2 NMDA受体NMDA受体是中枢神经系统内重要的兴奋性氨基酸受体，与疼痛、脊髓镇痛、睡眠、全身麻醉等有关。NMDA受体属于配体门控型离子通道的超家族成员，是一种独特的双重门控通道，既受膜电位控制也受其它神经递质控制。Stabernack等研究发现：鞘内注射NMDA受体拮抗剂MK801能使异氟烷的肺泡气最低有效浓度(MAC)下降约65，并且发现MAC下降的程度与脊髓中MK801的浓度正相关。大鼠鞘内注射NMDA受体拮抗剂AP5 能使七氟烷的MAC下降258左右；鞘内注射NMDA受体拈抗剂CGSl9755能使氟烷的MAC下降约80。以上这些研究均提示脊髓的NMDA受体参与了全麻药镇痛作用的调制过程。Tao等用基因学方法研究发现，大鼠鞘内注射NMDA125 g能使异氟烷的MAC增加15，鞘内注射PSD-95SAP90的反义寡核苷酸能使异氟烷的MAC减少44，由此证实了NMDA受体至少部分介导了异氟烷的镇痛作用。我国王瑞明等用在体行为学实验方法研究发现，异氟烷在甩尾法和福尔马林实验中均表现出很好的镇痛作用。该实验结果表明NMDA受体甘氨酸位点主要参与异氟烷对热、急性化学刺激的镇痛作用，而与慢性炎性痛的镇痛作用无明显关系。3甘氨酸受体甘氨酸受体(GIyR)由48 ku的仪亚基和56 ku的亚基构成5聚体，是中枢神经系统中的重要抑制性离子通道受体。GlyR激活引起的Cl-内流可使突触后膜超极化，神经元兴奋性降低，而大多数吸入麻醉药和静脉麻醉药都对GIyR有一定的调节作用。Dong等应用全细胞膜片钳技术观察丙泊酚对急性分离大鼠脊髓背角神经元的作用，发现丙泊酚能增强脊髓水平GIyR的功能。Lu等引通过研究戊巴比妥对离体大鼠脊髓背角神经元上的GlyR的作用，发现戊巴比妥明显延长GIyR介导的微小抑制性突触后电流(mlPSC)的衰减时相。进一步研究发现，此作用主要是由于戊巴比妥减缓了GIyR的失活所致。结果表明，GIyRCl-通道复合物上可能有静脉全麻药的作用靶点。我国在体行为学实验研究也显示，GlyR参与介导全身麻醉药的镇痛作用。喻洁等研究发现鞘内注射使丙泊酚镇痛小鼠HPPT减少，大剂量可完全取消丙泊酚的镇痛作用。陈龚等发现，在热板实验中，士的宁鞘内注射能够剂量依赖性地减少恩氟烷、异氟烷、七氟烷和乙醚镇痛小鼠的热板疼痛指数(HPPI)；在扭体法和福尔马林实验中，这些吸入麻醉药能产生明显的镇痛作用。由此认为脊髓GlyR可能是吸入麻醉药抗热伤害的重要靶位。4阿片受体阿片受体属于G蛋白偶联受体，吗啡等镇痛药的镇痛作用是由于其激动阿片受体所致，但诸多全麻药的镇痛作用是否也与阿片受体有关尚不十分清楚。Hao等用免疫组化的方法研究发现，预先对大鼠腹腔内注射纳络酮和纳曲酮可部分拮抗七氟烷对甩尾活动的抑制，并且可部分减弱七氟烷所致的脊髓FLI神经元数量的减少，从而认为七氟烷的镇痛作用与激活内源性阿片系统有关。Ellenberger等研究发现，静脉注射纳络酮可减轻异氟烷吸入麻醉引起的低血压，并由此认为异氟烷可能通过增强内源性阿片肽作用于外周阿片受体，这可能是由于介导血压调节的外周阿片受体并不参与疼痛调节之故。与以上报道不同，Okuda等对猫的脊髓背角神经元研究发现，静脉注射纳络酮不能逆转异氟烷对脊髓神经元的抑制作用，由此认为异氟烷的镇痛作用与阿片受体无关。王立伟等用热板法、扭体法和福尔马林法均发现，纳络酮不能拮抗乙醚、恩氟烷、异氟烷和七氟烷对小鼠的镇痛作用，推测阿片受体并非吸入麻醉药镇痛作用的主要靶位。故全身麻醉药镇痛作用与阿片受体的关系尚需进一步研究来证实。5神经元烟碱受体作为配体门控离子通道超家族成员的神经元烟碱受体（nnAChRs)分布于中枢和外周神经系统，包括多种亚型，具有广泛的生理作用。通过转基因技术在非洲爪蟾卵母细胞中表达大鼠nnAChRs和小鼠肌型烟碱受体，研究发现氟烷、异氟烷对前者的抑制作用比后者强2030倍； Yamashita等用全细胞和单通道膜片钳技术发现，氟烷、异氟烷、七氟烷均以浓度依赖性方式抑制乙酰月嗵碱诱导的内向电流。Yamakura等研究发现，氯胺酮在临床麻醉剂量就能够明显抑制nnAChRs功能，而且对不同的受体亚型作用不同。在爪蟾卵母细胞上表达人类nnAChRs各种亚型，采用电压钳技术发现：含4的受体亚型比含2的受体亚型对氯胺酮更为敏感，这与吸入麻醉药对含2的受体亚型较为敏感正好相反，提示它们有不同的作用机制和部位。Furuya等用全细胞电压钳技术记录大鼠PCI2细胞时发现，在膜电压为一60 mV时，氯胺酮和丙泊酚可逆性且剂最依赖性地抑制烟碱诱导的内向电流，但对三磷酸腺苷诱导的电流无影响。在有激动剂存在时这两种麻醉药都能加速电流的衰减，对稳态电流比对峰电流表现出更强的抑制作用。6结语至今，虽然对全身麻醉药的镇痛机制进行了较为广泛、深入的研究，但由于中枢神经系统结构和功能的复杂性，其确切机制仍不能阐明。大量研究表明，全身麻醉药的镇痛作用与GABAA受体、NMDA受体、GlyR、阿片受体、nnAChRs、受体以及AMPA受体等有关，其中，脊髓NMDA受体最为重要。但麻醉药的镇痛作用可能也与酶、离子通道、载体等有关，甚至与细胞膜流动性等非特异性机制有关。明确麻醉药镇痛作用的靶点，不仅有助于阐明全麻原理，也有助于研制新型麻醉药，改变目前常用麻醉药仅寥寥数种的尴尬局面。随着研究在分子水平上的深入，新技术的应用，以及多层次、多水平、多角度综合研究的开展，相信在不久的将来，人们对全身麻醉药镇痛作用的受体机制，以及受体后机制的研究必将迈上一个新台参考文献：1 Franks N P，Lieb W RMolecular and cellular mechanisms of general anesthesiaJNature，1994，367(17)：607142Drafts B C，Fisher J LIdentification of structures within GABAreceptor alpha subunits that regulate the agonist action of pentobarbitalJJ Pharmaccol Exp Ther，2006，318(3)：10941013Wang Q Y，Cao J L，Zeng Y M，Dai T JGABAreceptor partially mediated propofolinduced hyperalgesia at super spinal level and analgesia at spinal cord level in JActa Pharmacol Sin，2004，25(12)：1619254Ewen A，Archer D P，Samanani N，Roth S HHyperalgesia duringsedation：effects of barbiturates and propofol in the ratJCan JAnaesth，1995，42(6)：532405 王擒云，杨建平，戴体俊，张慧娟GABA受体部分介导丙泊酚在中脑导水管周围灰质腹外侧区的致痛觉过敏作用J中国药理学通报，2006，22(2)：175806 葛志军，戴体俊，曾因明，段世明鞘内注射荷包牡丹碱和L烯丙基甘氨酸对氯胺酮脊髓镇痛的影响J中国药理学与毒理学杂志，2005，19(1)：3587Ge z J，Dai T J，Zeng Y M，DI【Iall S MEffect of intrathecal bieuculline and L-allylglycine on the spinal analgesia of ketamine inmiceJc讥JPharm,acol Toxicol，2005，19(1)：3588 颜梅，戴体俊吸入麻醉药镇痛、催眠作用与GABA受体的关系J中国药理学通报，2004，20(5)：52139盛困庆，张晋蓉，戴体俊，等异丙酚对PCI2细胞膜流动性及Ca2+的影响J中