异丙酚麻醉对人脑葡萄糖能量代谢影响的PET显像研究.doc

异丙酚麻醉对人脑葡萄糖能量代谢影响的PET显像研究张惠 徐礼鲜 柴伟 徐海峰 于代华 周润锁 袁梦辉 周飞华 高峰【摘要】目的 应用正电子发射计算机体层显像(PET)技术，观察异丙酚对人脑不同区域的葡萄糖能量代谢的影响，探讨异丙酚在人脑可能的作用部位。方法 健康志愿者7名，每分别在清醒、异现酚分别为1.5g/ml（镇静）和3.0g/ml（意识消失）血药浓度下接受18氟脱氧葡萄糖，同时进行PET扫描。以清醒作为对照，通过靶控异丙酚使病人达到镇静和意识消失状态。结果 (1) 与清醒组比较，镇静状态下BIS明显降低(P0.05), 平均动脉压、呼吸频率和心率等指标无显著改变；而意识消失状态下，平均动脉压、BIS显著降低，呼吸频率明显抑制，均具有统计学差异。(2) 与清醒比较，镇静状态下全脑的葡萄糖代谢下降（GM）18.04.0。GM的下降在大脑皮质最为明显(P0.05)，各皮质区降幅无统计学差异。GM在丘脑、小脑、海马和桥脑等区域也有不同程度的降低，但与清醒状态比较，没有显著差异。意识消失状态下，全脑GM与清醒状态比较显著下降至34.17.0(P0.05)，在丘脑、大脑皮质、小脑和海马等区域GM明显低于清醒状态(P0.05)，其中丘脑降幅最大为51.55.0。 结论 异丙酚麻醉可明显降低全脑能量代谢，低剂量的异丙酚首先影响皮层区的能量代谢，随着异丙酚血药浓度增加不仅能降低皮层能量代谢，也影响皮层下结构，特别是抑制丘脑和海马区的能量代谢，因此这些区域可能是异丙酚作用的重要部位。【关键词】异丙酚；葡萄糖；脑代谢；PET；双频指数基金项目：国家自然科学基金项目（批准号：30271257）作者单位：710032 西安市，第四军医大基金项目学口腔医学院麻醉科（张惠 徐礼鲜）；唐都医院麻醉科（柴伟 于代华），核医学科（周润锁 袁梦辉 徐海峰 周飞华 高峰）责任作者：徐礼鲜Imaging studied of cerebral metabolism during propofol anesthesia in humans with positron emission tomographyZhang Hui, Xu Lixian, Chai Wei, et al. Department of anesthesiology, Stomatalogical college,Fourth military medical University, Xian 710032 China【Abstract】Objective Using the application of positron emission tomography (PET) technology, examine the changes in regional cerebral glucose metabolisn produced by propofol in volunteers, and investigate the key brain structures of effects of propofol. Methods Seven volunteers each underwent three PET scans; One scan assessed awake-baseline metabolism. The second scan assessed metabolism during anesthesia with a propofol TCI titrated to the point of sedation (1.5 ug/ml). The third scan assessed metabolism during anesthesia with a propofol titrated to the point of unresponsiveness(2.5 ug/ml). Results (1) Compared with awake group, BIS significant difference during sedation, other physiologic variables did not change significantly during sedation. MAP、BIS and respiration changed significantly during unresponsiveness. (2) Compared with awake group, whole brain glucose metabolic (GM) decreased 18.04 during sedation, the decrease of GM was obvious in cortical regions, and there was no difference within cortical regions. GM in thalamus、hippocampal、cerebellum and pons areas decreased of varying degrees,but there was on statistically defference. General GM decreased 34.17 in whole brain during unconsciousness(P0.05)，GM in thalamus、cortical、hippocampal and cerebellum were significantly lower as compared to the awake condition, thalamus area had the largest percent decreases (51.55). Conclusion GM general decreased in whole brain during propofol anesthesia. Low doses of propofol seemed to affect cortical areas preferentially. Higher doses of propofol did not only affect cortical but also subcortical structures, the thalamus and hippocampus in particular. These areas therefore appear to be key targets for propofol effects.【Key words】 Propofol ; Glucose; Cerebral metabolism; Positrosion Emission Tomography正电子发射计算机体层显像技术（Positron emission tomography,PET）是目前唯一用解剖形态学方式进行功能、代谢和受体显像的综合分析研究技术，它可以从体外观察体内不同部位多种代谢分子的生化变化1。因此，PET显像技术为研究全麻药大脑功能状态的影响提供了条件。有关应用PET技术分析全麻药对脑能量代谢作用的研究，以往仅见于动物实验，而对人脑的影响报道甚少。本实验应用18F-FDG PET技术，研究异丙酚麻醉对健康志愿者脑内葡萄糖能量代谢的影响，为阐明异丙酚中枢作用功能解剖定位提供依据。资料与方法一般资料 经本校伦理道德委员会许可，选择健康志愿者7名，男性3名，女性4名，年龄2540岁，体重5065 kg，右利手，健康状况良好，ASAI级，既往无吸烟等不良嗜好史，无手术麻醉史，无服用镇静药物史，无精神病史。在进行PET扫描前48h，要求志愿者禁服咖啡和任何药物，禁水食8h，扫描前1h避免剧烈运动，两次扫描至少间隔48h。每位志愿者于实验前必须签署知情同意书。每位志愿者分别进行三次PET扫描，即清醒、静状态（TCI靶控效应室浓度为1.5 ug.ml 1）和意识消失状态下（TCI靶控效应室浓度为3.0 ug.ml 1）进行扫描，随机顺序。麻醉方法 将志愿者带入一个隔音良好，光线黯淡的小房间内，平卧，给志愿者戴眼罩，耳塞以尽可能减小视觉和听觉刺激，用HP监护仪监测心电图、无创血压、SaO2、RR、BIS及心前区听诊，面罩吸氧。开放一条静脉通道，连接阿斯利康TCI靶控泵靶控异丙酚，初始浓度设定为0.5 ug.ml-1，分六步进行诱导，镇静状态时异丙酚靶控效应室浓度设定为1.5 ug.ml-1，意识消失状态时靶控效应室浓度设定为3.0 ug.ml-1，当达到效应室浓度后，稳定10min，然后经静脉注射具有放射活性的示踪剂18F-FDG，继续维持此麻醉状态35min，在摄取期结束后停止麻醉使志愿者苏醒，将志愿者送入扫描室进行PET扫描。在清醒状态下实验时志愿者也同样要求禁食，期间戴眼罩耳塞，安静、平卧。显像剂摄取时间、扫描时间与在麻醉状态下实验时一样，只是把靶控异丙酚改为靶控生理盐水。18F-FDG显像剂的制备和测定 应用EBCOTR14回旋加速器生产18F，采用CPCU(chemistry process control unit) 自动合成系统合成18F-FDG。放化纯度使用Waters HPLC分析系统，柱管为Astec NH2柱，溶媒为乙晴：水85:15溶液，流速为1.5 ml.min-1，本研究所用的18F-FDG放化纯度大于95%。PET扫描 使用的显像设备为Philip CPET系统，志愿者取仰卧位，置头部于头托中，有效视野包括全部大小脑，固定头部，保持整个检查过程中体位不变。应用3D模式采集，首先进行发射采集，每床位56min，然后进行透视采集，每床位4min，最后进行衰减校正10 min。：经计算机滤波反投影图像重建后获得横断面、冠状面及矢状面的断层影像。感兴趣区(regions of interesting, ROI)的设置 平行于眶耳线(OM)将重建所得的PET脑图像进行横断层，层厚1.0，参照CT和MRI影像解剖学图谱2，设置48个ROI，由计算机系统自动测定每个ROI内的平均放射性。PET图像分析 采用半定量的方法，启动PET系统的ROI程序，选定ROI，由计算机系统自动测定每个ROI内的平均放射性浓度，根据ROI设定图，将不同层面上相同脑区的放射性浓度取平均值作为这个脑区的平均放射性，并计算各ROI麻醉状态较清醒状态变化。统计分析 所得数据以X s表示，采用SPSS10.0统计软件，组内比较采用t - 检验，组间比较采用方差分析，以P0.05为有显著统计学意义的指标。结果生理指标的变化 与清醒状态比较,镇静状态下除BIS明显(P0.05)降低外, 平均动脉压、呼吸频率和心率等指标没有显著差异。而意识消失状态下，平均动脉压、BIS显著降低，呼吸频率明显抑制，均具有统计学差异。（表1）不同脑区的局部葡萄糖代谢变化 三种状态下大脑左右半球各区域葡萄糖能量代谢无显著差异。与清醒状态相比，镇静状态下整个大脑的葡萄糖代谢下降（GM）18.04.0。GM的下降在大脑皮质最为明显(P0.05)，主要皮质区中枕叶降幅最大达15.04.0，颞叶降幅为13.02.0，额叶降幅最小为10.03.0，各皮质区降幅无统计学差异。GM在丘脑、海马和桥脑等区域也有不同程度的降低，但与清醒状态比较，没有显著差异。意识消失状态下，整个大脑的GM比清醒状态下降34.17.0(P0.05)，在丘脑、大脑皮质、海马和小脑等区域GM明显低于清醒状态(P0.05)，其中丘脑降幅最大达51.55.0，海马的GM降幅与枕叶、颞叶和额叶相近，桥脑和基底核下降幅度最低分别为13.94.0和11.36.0，明显低于丘脑和皮质区域。（表2、图1）讨论全麻药在脑组织中的解剖功能定位，一直是人们研究的热点。由于中枢神经系统复杂的神经联系，传统的研究手段如脑电监测、局部毁损和神经离断等很难对全麻药的中枢作用区域进行进一步的精确定位3。PET技术则可以提供此方面的有用信息。葡萄糖是脑细胞能量代谢的唯一来源，因此，局部葡萄糖代谢率的变化可以反映该脑区的能量代谢状况，并间接反映出局部的神经元活动。18F-FDG是测量葡萄糖代谢率的显像示踪剂，它是葡萄糖的同分异构体，同葡萄糖的代谢途径相同，18F-FDG可透过血脑屏障，并被有活力的神经元当作葡萄糖所摄取，但与葡萄糖不同，18F-FDG经己糖激酶磷酸化为6磷酸FDG后，不能被进一步代谢，并且在细胞内至少停留45min左右。利用PET扫描滞留于脑细胞内18F，便可获得细胞代谢和活动的信息。18F-FDG在人类的摄取相为32min。大脑特定区域的代谢越活跃，则18F-FDG被摄取的越多4、5。因此，示踪剂的摄取方式和PET成像又依赖于示踪剂被摄取期间志愿者的状态。在本研究中异丙酚麻醉实施采用TCI靶控技术，这就能够保证在示踪剂摄取期间麻醉处于平稳状态，最终的PET成像能够反映所设定的麻醉状态下脑组织的代谢变化。本研究结果表明，异丙酚能普遍抑制大脑不同区域的功能。镇静状态下，主要抑制大脑皮层区的葡萄糖能量代谢，表明大脑皮层等区域可能是镇静和遗忘的主要作用部位；而丘脑等皮层下结构，葡萄糖能量代谢变化不显著，由此可推测异丙酚镇静作用的产生可能主要不是通过抑制网状结构上行激活系统，而是直接抑制意识和神经精神活动的最高中枢大脑皮层神经元的活动而产生的。意识消失状态下，丘脑、大脑皮层、海马和小脑等区域葡萄糖能量代谢均受到抑制，其中丘脑最为显著，表明丘脑可能是异丙酚意识消失的关键靶位，异丙酚的作用可能是通过抑制网状结构上行激动系统和大脑皮层的活动而发挥作用。此外，已知海马和扣带回是边缘系统的重要结构，参与某些内脏、心血管和内分泌等自主神经功能的调节6，异丙酚致意识消失状态下，血压的降低和呼吸的减慢可能与海马区和扣带回的神经元的活动变化有关。大量的离体实验表明异丙酚的全麻分子机制主要与其兴奋GABAA受体-Cl-通道复合体和减少GABA的重摄取，增强抑制性突触后电位有关7。已知脑组织中存在着相当数量的GABAA受体，主要分布在大脑皮质、丘脑、海马等区域，纹状体、尾状核和小脑也有一定数量存在8、9。对照本研究结果发现，葡萄糖代谢率降低的区域与GABAA受体分部存在一定的关系，即GABAA受体分部越多的区域，其葡萄糖代谢率降低幅度越大，提示异丙酚对不同区域能量代谢的影响与GABAA受体不同区域分布不同密切相关，异丙酚的全麻作用可能是通过GABAA受体而产生的。总之，异丙酚麻醉状态下大脑能量代谢普遍降低，低剂量的异丙酚首先影响皮层区，较高剂量的异丙酚不仅影响皮层，也影响皮层下结构，特别是丘脑和海马，这些区域可能是异丙酚作用的关键靶位。参考文献1陈惟昌，邱红霞. 正电子发射断层图的原理与展望. 基础医学与临床, 1999,19(4) : 1-52姜树学，马述盛. CT于MRI影像解剖学图谱.沈阳，辽宁科学技术出版社, 2002，23 Thornton C. Evoked potentials in anaesthesia. Eur J Anaesth, 1991, 8: 89-107.4 Aine JC. A conceptual overview and critique of functional neuroimaging techniques in humans: 1. MRI and PET. Crit Rev Neurobiol, 1995, 9: 229-309.5 Raichle M. Behind the scenes of functional brain imaging: a historical and physiological perspective. Proc Natl Acad Sci USA, 1998, 95: 765-772.6 姚泰. 生理学. 北京, 人民卫生出版社, 2002, 5. 7 Frank NP, Lieb WR. Molecular and cellular mechanisms of general anesthesia. Nature, 1994, 367: 607-614.8 Villar HO, Davies MF, Loew GH, et al. Molecular models for recognition and activation at the benzodiazepine receptor. Life Sci, 1991, 48: 593-602.9 Orser BA, Mcadam LC, Roder S, et al. General anaesthetics and their effects on GABAA receptor desensitization. Toxicol Lett, 1998; 100: 217-224.表1 三组志愿者生理指标的变化（X s，n=7）项目清醒镇静意识消失平均动脉压（Hg）792763646 脉搏(次/分)65136410626呼吸(次/分)171161112 氧饱和度(%)991991982双频指数907654 375 与清醒状态比较, P0.05; 与镇静状态比较, P0.05表2 三组志愿者不同脑区的葡萄糖代谢及变化率的比较 （X s，n=7）ROI清醒镇静变化率(镇静)意识消失变化率(意识消失)全脑1996.793.31636.768.618.04.01317.374.434.17.0右额叶2489.737.32265.642.69.01.5