018章全身麻醉作用原理.doc

28第18章 全身麻醉原理第1节 概 述自第一个全麻药发现至今的150多年间，发现了具有全麻作用的化合物近百种。化学上，这些化合物可属于脂肪类、脂环族、芳香族、醇类、醛类、酮类、酯类、醚类及卤化烃等，甚至有些单质分子也具有全麻作用（见图18-1）。此类化学物无论是化学结构、分子大小、或化学活性等都有很大的差别。图18-1 吸入麻醉药的分子结构这些结构、大小和化学活性都相距甚远的一类分子，是如何产生相似的全身麻醉作用的？它们是否具有共同的作用部位及机制、抑或彼此的作用部位及作用方式均互不相同? 全身麻醉作用的基本分子机制又是什么？等等，一直是全麻原理研究所力图揭示、探讨和阐明的基本问题。为了对全麻机制作出解释，曾进行过无数的实验研究和提出过许多的理论、学说与观点。随着研究的深入，有些学说、观点随着新发现不断得到发展、修正，有些则因得不到证实而被屏弃。晚近，由于细胞和分子生物学技术的发展，受体蛋白的分离、纯化、分子克隆以及膜片钳技术等在全麻原理研究方面应用，大大增加了对全麻分子作用机制许多环节的了解，获得了许多新的发现，形成了一些新的观点和理论，某些权威性的学说与观点正受到挑战与动摇。全麻原理研究最终需要阐明全麻作用的确切部位及其分子机制。因此，就作用部位而言，需要对宏观解剖结构、细胞和亚细胞显微结构、及分子结构等多个层次或水平作出定位。就宏观结构而言，全身麻醉无疑是作用在中枢神经系统，包括脑和脊髓。但至今仍未清楚全麻作用部位的主要脑区在哪里，或是否存在明显的脑区分布；也未完全明确全身麻醉是以脑的作用为主还是以脊髓的作用为主。全身麻醉引起的意识消失显然与大脑有关，但以当今的全麻作用标准判断，去大脑的动物并不减少全麻药的需要量，而单独麻醉脊髓也能获得很好的麻醉镇痛效果1。在细胞和亚细胞层次，全麻作用可能发生在神经轴膜或突触，包括对神经轴索电传导的抑制、及对兴奋性突触传递的抑制和抑制性突触传递的增强等。故当今普遍认为，全身麻醉是使兴奋性神经元受抑制和抑制性神经元的作用被增强的共同结果。但即便如此，仍未能回答全麻药在分子水平作用的确切机制，以至对作用部位是在细胞膜的脂质抑或膜蛋白的争论，竟成为当今全麻机制探讨的焦点问题之一。在全麻作用分子机制方面，还需要回答药物分子是以各自不同的方式与机制发挥作用，还是在某一水平存在共同的分子机制。从现有的吸入麻醉药的分子结构和化学活性分析，很难想象这些分子结构和化学活性都有很大差异的全麻药物，可以通过直接作用于同一的特别受体而产生麻醉作用。但从物理特性上分析，即吸入麻醉药的脂溶性与其麻醉作用强度所具有惊人的相关特性，又强烈提示，吸入麻醉药似具有共同或单一的作用机制。因此综观近期的研究结果，全麻药的分子机制很可能统一在受体和离子通道水平。但由于参与中枢活动过程的受体、通道多达数十种，加之麻醉药物分子的组成、结构和化学活性存在的巨大差异，很难设想会以相同的方式作用在一种或少数几种受体上。更可能的机制是，全麻药分子以不完全相同的方式作用于不完全一致的受体及受体部位产生相同或相似的全麻作用。因此，全麻过程所涉及的细胞、分子机制既复杂又多元化。此外，无论何种麻醉理论或学说，都必须能解释全麻药在整体动物和人体上的作用表现。例如，根据全麻过程机体的反应，麻醉给药后何以迅速诱导入睡，停药后又迅速苏醒？这种由全麻药引发的生理和生化方面的改变为何能在短至数秒钟内完成？而由麻醉药引起的其他生理生化方面的改变又如何在数小时或数天内恢复稳定的？同时，还需解释温度（体温）和压力（环境压力）是怎样对整体动物的麻醉作用产生影响的？等等。本章将按解剖水平顺序和全麻原理研究历程中提出的、对现今仍有影响的理论与学说为导引，结合晚近的神经生理和分子生物学研究结果，对全麻药作用机制进行阐述和讨论。一、吸入全麻药强度的测定方法 在探讨全麻机制前有必要了解吸入麻醉药的作用强度概念及其评估测定方法。吸入麻醉药的作用强度测定评估最常用的指标是最低肺泡有效浓度(MAC)。MAC的概念是指在1大气压下，能使50%的受试对象对伤害刺激无体动反应时的肺泡药浓度。MAC亦即麻醉药的半数有效量（ED50）。测定人的MAC时，伤害性刺激采取外科切皮，动物采用夹尾或以电刺激皮肤，而对小动物则以消除翻正反射作为测定指标。刺激方式不同，测定的MAC值也有所不同，例如，以失去呼唤反应作指标测定的MAC值（MACawake）低于切皮刺激者，而后者又低于气管插管时的MAC（MAC插管）；夹尾的ED50（MAC）与翻正反射的ED50也不一样，前者高于后者，两者测定值的比率平均为1.8。此比值在不同麻醉药之间有轻微差异（表18-1）。上述至少提示抑制翻正反射与抑制夹尾刺激反应是通过两种不同的途径；吸入麻醉药作用强度的测定与伤害性刺激的方式及其作用途径有关。尽管存在上述差异，资料分析显示，采用翻正反射所测鼠的ED50与在人体所测MAC是紧密相关的（图18-2）。图18-2 鼠ED50与人MAC的相关性以MAC值作为麻醉药作用强度指标具有以下优点：一是可通过直接测定呼气末的药物浓度而方便地得到此值；二是当药物在肺泡、血液和脑组织分布平衡后，MAC浓度直接代表麻醉药在中枢神经系统(CNS)的分压，与药物在其他组织的摄取和分布无关；三是，MAC值在同种不同个体之间、或不同种属个体之间，能保持十分稳定的一致性。正因如此，实验中若出现MAC的变化即可反映麻醉药需要量的改变，可为全麻药作用机制的探讨提供线索。但需注意，由于测定的是呼出气中的药物浓度而不是真正的肺泡浓度，测定时应有足够的时间使药物分布平衡，只有在平衡时肺泡与作用部位的分压才相等。为加快药物的分布平衡，最好选用迅速平衡的药物（血溶解度低者）。表18-1 夹尾ED50与翻正反射ED50比率麻醉药小鼠大鼠氟烷安氟醚异氟醚氯仿环丙烷氧化亚氮甲氧氟烷乙醚1.671.912.101.611.971.821.63-2.081.742.411.25二、影响全麻作用的必然因素在近代全麻机制研究中发现，某些物理及生理因素对全麻药的作用产生影响。如温度、压力、年龄及离子浓度等。当这些影响因素在一定范围内发生改变时，可影响全麻药的用量，并一直以来用作验证全麻药作用和全麻学说的标准，任何麻醉理论都必须能证明并能解释上述因素对麻醉药需要量的影响。温度的影响 临床及动物实验均显示，全身麻醉所需的MAC随体温的降低而减少（从42到26）。不同的全麻药在体温下降时减少用量的幅度并不相同，如体温每下降1，环丙烷的用量减少2%，而氟烷则减少5%。但这种随温度变化产生的麻醉药作用强度改变只在气相麻醉药MAC中有所反映，在麻醉药的液相浓度中，并无此种温度相关的作用强度变化，原因是随着温度下降，液相中麻醉药溶解量增加。经校正后，液相麻醉药的ED50在温度变化中保持稳定（见图18-3）。图18-3 不同温度下氟烷MAC的汽相分压与液相计算浓度变化压力的影响 逐渐增加静水压力时，吸入全麻药的麻醉作用在许多种类动物逐渐减弱直至消失，称作压力逆转麻醉作用，这是全麻药最为显著的特征之一。在哺乳动物实验中，采用无麻醉作用或仅在高气压下才有微弱麻醉作用的氦气，加压至总气压为100大气压时，消除鼠翻正反射所需的吸入全麻药分压增加30%60%。但有研究发现，并非所有种系动物均显示存在这种压力逆转现象，例如，氟烷、氯仿及乙醚对淡水虾在水中活动的抑制可不被高压所逆转。那么，压力逆转麻醉是属于与全麻机制有关的特异性现象，抑或仅仅是一种非特异性的麻醉作用拮抗？对此目前尚存在争议。年龄的影响在人的麻醉中发现MAC值随年龄的增加而逐渐减低。这种麻醉药作用随年龄增长而增强（MAC降低）现象见于所有的吸入麻醉药。6月龄左右婴儿的吸入麻醉药MAC值最大，80岁时仅为婴儿的一半。因此，老年病人神经中枢对全麻药的抑制更为敏感。在动物也发现全麻药作用强度随年龄而发生的这种改变。例如，消除鼠翻正反射所需氧化亚氮的ED50随年龄增加而从1.48atm（标准大气压）降至1.09atm。在鼠和人的相对寿命阶段作比较显示，二者随年龄增长所致麻醉药需要量减少十分相似（见图18-4）。图18-4 与年龄相关的氟烷和氧化亚氮需要离子浓度的影响CNS中Na+、K+、Ca2+、Mg2+等离子浓度的变化对全麻药作用强度有一定的影响。高钠血症时脑脊液（CSF）中Na+成比例增加，氟烷的MAC也可增加达43%。相反，低钠血症时CFS钠下降，氟烷MAC也降低。但实验性高钾血症时，狗的CSF中K+含量及MAC均无明显变化，甚至向鼠脑室内注射cromakalim和pinacidi使流经钾通道的离子流增加时MAC也无明显改变。给狗输注钙剂使血清和CSF中Ca2+浓度分别增加2.6和1.3倍时，氟烷的MAC不受影响。但较高浓度的钙通道阻滞剂可增强吸入麻醉药的作用。如异搏定（0.5mg/kg）可使狗氟烷MAC降低25%，尼莫地平（1g/kg）可使异氟醚MAC降低22%。增加狗血清镁5倍使CFS中镁增加12%，对氟烷MAC无影响。在鼠，当血清镁增加到达对照值10倍时可降低氟烷MAC 60%。输注盐酸或碳酸氢钠改变阴离子浓度并使动脉血pH明显改变，但MAC几无变化。而给鼠鞘内或脑池内注射药物阻止氯离子转运时，则可增加异氟醚和氟烷的MAC。第2节 全麻药对神经系统的作用一、对大脑、脑干和脊髓的作用全身麻醉作用至少应包括对意识水平的抑制和对伤害刺激引起的体动反应抑制。大脑是意识和CNS的最高部位，有理由认为大脑皮质兴奋性的抑制可使意识消失而导致麻醉，无论这种抑制是全麻药直接作用于皮质神经元或是通过抑制皮质下的某些结构及其向皮质的投射通路所致。实验的确证实，临床浓度吸入全麻药对哺乳动物大脑皮质、嗅皮质及海马神经元的自主和诱发活动产生影响。通常是使这些神经元的兴奋性减低，但也有实验结果是使其兴奋性增高的。吸入全麻药还可影响神经元的抑制性传递，例如氟烷可延长海马神经元对-氨基丁酸（GABA）诱发的抑制过程，使神经元的抑制性突触后电流的幅度增加和持续时间延长，但也可选择性降低抑制性突触后电位。此外，丘脑与大脑某些脑区的传导、联系被认为是重要的麻醉作用途径，现知全麻药对其通路的抑制既有兴奋性也有抑制性成分。上述表明，大脑是全麻药干扰神经冲动信息传递的重要部位，但此种神经信息传递的改变在全身麻醉中的意义尚未完全明确，甚至大脑本身在全身麻醉中的作用也仍有待阐明，因为以低温损毁局部大脑皮质、去除包括丘脑在内的双侧大脑皮质、或在高位胸段横断脊髓等，并未见使全麻药需要量减少；而单独选择性麻醉大脑时异氟醚的需要量几乎须增加2倍。由于脑干网状结构在改变意识与觉醒状态及调节运动功能中起重要作用，也通常被认为是全麻药的作用部位，即全麻药可能通过作用于脑干的网状结构，改变该部位神经元的活动而导致意识消失或麻醉。但研究发现，全麻药对网状结构神经元活动的影响是多种多样的，其结果可以是使兴奋性增加、不变或降低。选用的药物或神经元的取材不同，所测定的结果也不同，即全麻药引起的网状结构神经元活动的改变可能取决于具体的全麻药与具体的神经元之间的相互作用。另有动物实验显示，大范围损伤网状结构虽可完全消除唤醒的脑电图反应，但动物仍有清醒行为。上述表明，脑干网状结构无疑是麻醉作用的重要部位，但意识水平并不能简单地等同于网状结构活动的改变，也不能简单地认为全身麻醉仅仅是由于网状上行系统的兴奋性受抑制所致。否则将无法解释全麻药对网状结构的兴奋作用。与对大脑作用的情况类似，吸入全麻药对哺乳类动物脊髓同样是既抑制兴奋性又抑制抑制性的神经传递，其抑制的程度和性质取决于全麻药的浓度和所测定的脊髓特殊通路。吸入全麻药除直接作用在脊髓外，尚可通过间接作用调节来自大脑下行抑制系统的冲动影响脊髓神经元的活动。总的说来，脊髓对吸入全麻药是敏感的，因为单独麻醉脑干和脊髓而不麻醉大脑时，抑制伤害性防卫反应所需异氟醚量减少。吸入全麻药对脊髓感觉和运动神经元对伤害刺激反应的抑制作用，与全身麻醉产生的对伤害刺激的运动反应抑制有关。因此，脊髓是全麻作用的重要部位之一。研究发现，在仅含3050个神经元的软体动物神经节中存在一些对全麻药高度敏感神经元，当氟烷浓度为0.8%时，核群中即有神经元出现冲动发放被抑制，提示在神经元核群中是可以存在对全麻药高敏感性神经元的。在鼠的运动区也发现，某些可表达AST-K-1通道的躯体运动神经元和青蓝色神经元，对临床浓度吸入麻醉药敏感，并产生与麻醉作用有关的镇痛、睡眠和运动减弱。并证实其敏感性增高的机制可能与全麻药诱发钾电流而导致细胞膜超极化有关。例如通过激活此AST-K-1通道，使钾内流，产生细胞膜超极化，抑制动作电位的发放而产生麻醉作用。因此，上述有关吸入全麻药对脑和脑干多个不同解剖部位的作用研究，虽未能证实大脑或脑干网状结构在全麻机制中所起的关键作用，但并未排除在大脑和脑干存在着数量相对较少及散在分布、对全麻药极其敏感的神经元，这些神经元可能在全身麻醉中起重要作用。总之，吸入全麻药可对CNS中多个解剖部位的神经冲动传递产生影响，通常是兴奋性传递被抑制和抑制性传递被增强，但也可有兴奋性传递被增强，或抑制性传递被减弱。提示全麻药的作用并非是高度选择性和单一的。人类CNS由数十亿神经元组成，每一神经元又拥有数千个突触，设想不同的全麻药以同样的方式作用于相同的部位并产生相同的作用显然是不切合实际的。二、对外周神经的作用对外周伤害性感受器的作用曾有设想，全身麻醉可能存在部分类似于局部浸润麻醉的作用，即通过阻滞位于感觉神经末梢的感受器，抑制伤害刺激产生的冲动或阻止冲动向中枢传入而导致麻醉作用。但研究表明，此推测基本不存在。因为临床浓度的乙醚、氟烷或甲氧氟烷不但不能改变鼠皮肤受体对触觉及毛发运动的反应，甚至可增加哺乳动物A和C纤维对伤害性刺激的敏感性和所产生的兴奋性。进一步采用区域灌注方法，使全身麻醉药物不能进入伤害刺激区域，再观测对MAC的影响，发现异氟醚的MAC无明显改变。因此，全身麻醉并非通过抑制外周感受器所致。对神经轴传导的影响也有认为全麻药与局麻药相似，都是阻滞神经轴的冲动传导而产生作用，不同的是全麻药作用点是在突触前轴突末梢。理由是中枢神经轴的口径比周围神经为细，加上经过多次分支后口径逐级变小，到达突触前已极为纤细，对全麻药作用理应更为敏感。研究发现，全麻药对神经轴的传导可产生抑制，尤其对海马部位较细的无髓鞘纤维。而且可影响神经轴的动作电位的扩布对突触的传递产生影响。但阻滞神经轴传导所需全麻药是阻滞突触的5倍，比临床应用浓度高得多。故一般认为神经轴对全麻药是不敏感的。此外，对海马结构和嗅皮质的研究显示，当兴奋性突触传递已被全麻药明显抑制时，从轴突末梢传入冲动的电位幅度和潜伏期并无变化。上述均不支持轴突传导阻滞假说。况且，轴突阻滞学说更不能解释全麻药为何能增强抑制性突触的功能。很难设想，释放抑制性递质和释放兴奋性递质的轴突末梢，两者在性质上会有根本不同，相同的神经轴传导抑制何以产生相反的作用。因此，临床麻醉并非是神经轴传导阻滞所致；全麻药对突触传递的阻滞，也并非由于抑制轴突末梢的电传导所产生，而更可能是直接作用于突触的化学传递过程所致。三、对突触传递的作用突触是神经元之间彼此广泛联系的基本结构，在中枢的调节活动中具有最重要的作用，也是全麻药作用的重要部位。功能上可将突触分为兴奋性和抑制性两类。正常情况下，神经冲动抵达神经末梢时，使突触前膜去极化，引起电压门控型钙通道开放，Ca+2经突触前膜进入膜内，神经末梢内游离钙增加，触发突触囊泡释放兴奋性递质；后者与突触后膜受体结合，使后膜对Na+通透性增强，并引起去极化，产生兴奋性突触后电位(EPSP)，致使突触后神经元发生兴奋性动作电位。抑制性突触是指中枢中普遍存在的所谓突触后抑制，是在胞体上接受多半来自抑制性中间神经元返回的神经冲动。其传递过程与兴奋性突触相似，但释放的是抑制性递质如GABA，与突触后膜上的受体结合后，主要是增加突触后膜对K+和Cl-的通透性，使突触后膜超极化，产生抑制性突触后电位（IPSP），因而降低了其后神经元的兴奋性，故称超极化抑制。另外，中枢内尚存在轴突-轴突型的突触前抑制。这种抑制在生理上的意义尚不完全清楚，据推测可能与高级中枢控制感觉传入，以保持“注意力”集中有关。全麻药可通过干扰突触部位神经递质的释放、再摄取、与后膜受体结合、及干扰其结合后产生的效应等方面影响突触的传递过程。现已证实，多数吸入全麻药可对兴奋性突触传递产生抑制，而抑制性突触传递产生增强作用。对突触前膜传递的影响全麻药对突触前膜的作用，可通过比较突触前电刺激或给予特殊受体激动剂后，测定突触后电位或电流的变化而得知。实验发现，乙醚可减弱经Ia纤维传入冲动诱发的兴奋性突触后电位，但不改变由神经递质产生的突触后电位，提示乙醚是通过抑制突触前兴奋性递质的释放，而不是改变突触后膜的化学敏感性发挥作用。对豚鼠丘脑和大鼠海马神经元的研究显示，氟烷和异氟醚也明显抑制电刺激诱发的兴奋性突触后电位，亦并不影响谷氨酸盐诱发的去极化反应，均提示全麻药的作用是在突触前。通过测定全麻药对神经递质释放的影响也可提示全麻药的突触前作用，但此类研究的结果较复杂。有研究显示，1%2%atm氟烷既可减少猫星状神经节乙酰胆碱的释放，同时可降低突触后膜对乙酰胆碱的敏感性；临床浓度的吸入全麻药可减少去极化引起的鼠皮质脑片去甲肾上腺素的释放；氟烷与异氟醚可使鼠纹状体多巴胺的自主释放增加，但可减少烟碱诱发的多巴胺释放；同样，环丙烷对肾上腺髓质乙酰胆碱的自发释放无影响，但可抑制激动剂对其诱发的释放。上述提示，吸入全麻药具有突触前抑制神经递质释放的作用。吸入全麻药也可促进神经递质的释放。例如氟烷可增加猫背缝核GABA的释放，也可增加豚鼠离体回肠自主或电诱发的乙酰胆碱释放。也有报道全麻药对鼠大脑皮质突触体谷氨酸的基础释放量无改变；对K+诱发的谷氨酸释放可产生抑制、也可无影响。因此，吸入全麻药对突触前神经递质释放的影响仍未完全阐明。除对突触前神经递质释放影响外，吸入麻醉药尚可通过影响神经末梢递质的重摄取而改变递质的作用持续时间。氟烷和异氟醚以浓度相关的方式抑制鼠脑突触体对5-HT及多巴胺的重摄取。对突触后膜传递的影响全麻药的突触后作用可通过给予纯神经递质作用于突触后膜进行研究。现有的研究报道中，由于所采用的神经组织和递质的不同，所获结果有较大的差异。麻醉药可明显抑制或仅轻微影响神经递质对突触后的反应，也可增加此反应的效应。例如，氟烷可减弱一种称作鱼吸鳗海鱼的神经元对谷氨酸诱发的突触后反应；0.52.5MAC氟烷或异氟醚可减低豚鼠新皮质脑片树突对乙酰胆碱或谷氨酸诱发的去极化反应，但对GABA的诱发反应几无影响或抑制甚弱；在分离的鼠海马及孤束核神经元，吸入麻醉药可增加GABA的诱生电流等。另外，临床所见吸入麻醉药产生的肌松作用，现知与其减低乙酰胆碱诱发的终板电位幅度及加快终板电位的衰减速率有关，并显示吸入麻醉药的作用与抑制乙酰胆碱诱发终板去极化能力有密切关联。上述提示，全麻药具有突触后作用，换言之，突触后膜是全麻药作用的部位之一。对单突触与多突触传递的影响如果全麻药是通过阻滞突触传递而起作用的话，可以推测多突触通路比单突触通路更易被麻醉药所阻滞，因为突触接点数量增加时被阻滞的可能性就越大。但研究表明，吸入麻醉药抑制单突触或多突触的反应是等同的，甚至对前者的抑制更明显。因此，突触通路的多寡对全麻药在神经传递方面的影响似乎并不重要。第3节 全麻药对中枢神经介质的影响中枢神经介质包括神经递质和对神经传递起调介作用的活性介质。虽然中枢神经介质的种类在不断增多，但真正符合神经递质条件者仍不外是经典的传统递质和氨基酸递质。前者包括乙酰胆碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺，后者则为谷氨酸、门冬氨酸、-氨基丁酸（GABA）及甘氨酸等。而神经肽类、环核苷酸、一氧化氮（NO）和ATP等只是在神经信息的传递过程起调介作用，故称神经介质调质更合适些。全麻药影响中枢神经递质或介质的生物学过程是多方面的，可能包括对介质和介质成分的摄取、合成、释放、重吸收、耗损等。不同全麻药对不同神经介质的上述生物学过程有不同的影响，试图以全麻药对某一介质的生物学过程的影响来一元化解释全麻机制显然是不符合实际的。根据目前的研究结果，吸入全麻药产生的全麻作用应是全麻药与中枢神经系统多个介质系统相互作用的综合结果。对传统经典递质的影响1.乙酰胆碱(Ach) Ach属于兴奋性神经递质，对意识水平的控制起重要作用。实验表明12，在鼠脑室内注射Hemicholinium-3，使周围脑区神经元突触的Ach水平降低，可减小异氟醚的MAC；而脑室内注射拟胆碱药毒扁豆碱，增加突触体Ach水平和促进胆碱能神经传递时，可增加异氟醚的MAC。提示中枢胆碱能传递系统是全麻药作用的重要靶区。虽然临床浓度氟烷、安氟醚及异氟醚对大脑或全脑的Ach总含量无显著影响，但可明显抑制鼠突触体对胆碱的摄取，限制了Ach的合成速率，也可减低皮质及皮质下某些脑区Ach的更新速率。此外，全麻药可使某些脑区神经核的Ach含量发生增加或减少性改变。有关全麻药对Ach释放过程影响的研究报道不一。多数研究表明，氟烷及甲氧氟烷可减少Ach的释放，但亦有报道临床浓度的氟烷、甲氧氟烷及安氟醚对Ach释放无影响。因此，全麻药对Ach生物过程的影响目前尚难下确切的结论。2.儿茶酚胺 作为神经递质者主要是去甲肾上腺素(NA)和多巴胺(DA)。NA的生理功能主要与体温、摄食行为、镇痛、心血管和精神状态调节有关。脑内NA含量与精神状态有密切关系，含量减少可致精神抑制，过多可出现狂躁。脑内NA含量与麻醉也有密切关系：以药物减少脑内NA，可使全麻药的MAC减低，反之亦然，当脑内NA增加时，全麻药需要量增加。另外，部分切除鼠脑干中NA含量较丰富的区域后，全麻药的MAC可减少1635%。有关全身麻醉与NA关系的研究主要在NA释放及脑内NA含量两方面。研究表明，临床浓度氟烷、甲氧氟烷、安氟醚及异氟醚等，可不同程度抑制鼠脑切片和突触体由高钾或氨甲酰胆碱诱发的NA释放，但在氟烷或环丙烷麻醉时，不仅未发现脑内NA含量减少，在部分脑区如兰斑、听神经核及中央灰质中的NA含量反而是增加的。因此，脑内NA减少虽然可加强全麻药的作用，但尚无确凿证据表明全麻药是通过耗减脑内NA发挥作用的。DA在中枢的作用与NA相反，其含量似乎与麻醉需要量成反比关系。用甲基多巴增加鼠纹状体DA含量可产生与剂量相关的氟烷MAC下降。相反，以化学物损毁多巴胺能神经元并减少DA含量，可使氟烷MAC增加。研究发现，氟烷麻醉时鼠的脑内DA含量增加。因此，目前普遍认为中枢多巴胺能系统是全麻药作用的可能靶区之一。3. 5-羟色胺(5-HT) 脑内5-HT与睡眠、行为、镇痛、体温调节及精神活动等有关。实验显示，毁损中缝核或用药物阻断5-HT的合成，可引起睡眠障碍、痛阈降低及使吗啡的镇痛作用减弱甚至消失。近年来涉及5-HT的全麻机制研究，主要侧重于突触前膜对其摄取和释放过程的改变。研究证实，氟烷、安氟醚及异氟醚等均可抑制突触体对5-HT的摄取。目前查知5-HT对突触后受体作用的终止，主要依赖于突触前膜对其重吸收的速率，全麻药对后者的抑制则必然增强5-HT对突触后受体的效应。全麻药对5-HT释放影响的研究极少。对鼠的研究显示，氟烷或环丙烷麻醉时，多数脑区的5-HT水平无改变，但在黑质和侧缝核等脑结构中5-HT的含量是增加的。损毁富含5-HT的侧缝核可减少全麻药需要量的25%。对氨基酸类递质的影响1.抑制性氨基酸 主要有-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸。GABA是脑内主要抑制性递质，睡眠时，大脑皮质GABA释放增多。GABA对中枢神经元有普遍抑制作用，既可作用于突触前神经末梢，减少兴奋递质的释放，引起突触前抑制；又可作用于突触后引起突触后神经元超极化抑制。上述GABA介导的突触前或突触后抑制是通过Cl-内流所致。与5-HT一样，GABA激动突触后膜受体产生的生理效应，有赖于邻近的胶质细胞和神经末梢对其重摄取而终止。研究表明，临床浓度氟烷、安氟醚、氯仿和乙醚等虽对GABA的释放与再摄取过程无影响，但可明显抑制其降解代谢过程。例如在3%atm氟烷处理的皮质脑片，GABA代谢受到抑制而使含量增加。突触内GABA积聚增多，可致中枢抑制过程增强。如果因为GABA在抑制性神经元中堆积而出现抑制性作用增强，则可推论全麻状态的产生是突触传递减弱所致。实验证明，GABA的同类物THIP（4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo5,4-cpyridin-3-ol）可透过血脑屏障进入中枢，使啮齿类动物产生麻醉状态，支持了上述假说。甘氨酸是脊髓中主要抑制性神经递质，也存在于其它脑区。与GABA相似，主要作用于受体-Cl-离子通道复合物。有关全麻药对其传递过程影响的研究甚少。2.兴奋性氨基酸 包括谷氨酸和门冬氨酸，二者均为兴奋性递质。谷氨酸是脑内含量最高的氨基酸，参与学习、记忆和精神状态等中枢神经活动的神经传递。门冬氨酸在脊髓腹根中分布较多，是脊髓中间神经元的兴奋递质。由于兴奋性氨基酸在脑内广泛分布，对中枢神经功能也有重要作用，抑制其传递被认为是全麻作用的重要机制。现知，吸入全麻药抑制由谷氨酸引起的兴奋性神经传递；而应用兴奋性氨基酸神经传递作用抑制剂可减少全麻药需要量50%。由于氟烷和安氟醚可增加兴奋性氨基酸递质的释放，使全脑的门冬氨酸及谷氨酸含量增加，因此麻醉并不造成兴奋性氨基酸耗损。安氟醚增加突触体释放谷胺酸被认为与安氟醚麻醉时出现的异常脑电波有关 。迄今为止，尚未发现全麻药对其摄取过程有影响。对其它活性介质的影响1.腺苷 给予狗或鼠腺苷或腺苷同类物可减低氟烷MAC50%，其机制可能与腺苷诱减中枢去甲肾上腺素能的传递有关。虽然外源腺苷可减少全麻药用量，内源腺苷浓度的轻微改变对MAC并无实质性影响。2.内源性阿片 20世纪70年代后期发现，各种麻醉性镇痛药无论外周给药或是脑室给药，均可显著减少吸入全麻药的用量，而且，经静脉或第四脑室注射阿片拮抗药纳洛酮，可部分拮抗吸入麻醉药的作用。内源性阿片物质的发现，及向鼠脑室内注射-内啡肽可引起与全身麻醉相似的行为和EEG变化的研究结果，导致对吸入麻醉药的作用提出了新的解释。进一步研究发现，给鼠吸入全麻药后，脑内-内啡肽和甲硫脑啡等肽样物质可增加；经颅电刺激使鼠的氟烷MAC减少作用可被纳洛酮逆转；氧化亚氮对啮齿动物和人的止痛作用可被阿片拮抗药部分拮抗。因此提出全麻药可通过CNS释放内源性阿片物质起作用。但是，联合应用氟烷、氧化亚氮或异氟醚麻醉的病人CSF中阿片肽并无变化，似乎不支持内源阿片肽的释放参与全身麻醉过程。此外，以阻断伤害性刺激反应或抑制翻正反射作指标进行的量效曲线分析发现，纳络酮的“拮抗”只是使全麻药量效关系发生轻微的偏移。即使纳络酮的剂量高达250mg/kg，仅使MAC轻微增加（不超过10%）。因此，纳络酮对吸入全麻药作用的轻微拮抗，并非是药理学上与阿片受体竞争的结果，而可能是CNS普遍的兴奋性增加所致。尽管阿片受体和内源性阿片样物质参与吸入全麻过程，但从现知的吸入麻醉药对中枢神经各类受体和和离子通道的广泛作用，单以阿片受体作用来解释全身麻醉显然是过分简单，也不切合实际。3.环核苷酸 环磷腺苷(cAMP) 和环磷鸟苷(cGMP)为核苷酸代谢生成的化合物，在中枢神经信息传递过程中起第二信使作用。全麻药可影响脑内cAMP或cGMP的含量，脑内cAMP增加或cGMP减少也可使吸入麻醉作用加强。研究表明，多数吸入全麻药可增加脑中cAMP的含量，其增加的幅度在不同的受试对象及在不同的脑区有所不同，其增加机制与腺苷酸环化酶的激活及磷酸二酯酶受抑制有关。与cAMP的情况相反，吸入全麻药可减少脑组织中cGMP的含量，而脑内cGMP减少时又可使全麻药的作用加强。例如，2受体激动剂dexmedetomidine可使鼠大脑产生剂量相关和可逆性的cGMP降低，同时可使吸入麻醉药的MAC降低14,15。现知，NO-cGMP系统是一复杂的信息传导路径，吸入全麻药或2受体激动剂可与NO-cGMP系统发生相互作用，使神经元的cGMP减少。4.一氧化氮一氧化氮（NO）在体内的分布和生理功能均十分广泛，涉及心血管、呼吸、胃肠、神经和免疫等多方面的功能活动。现已明确，脑内的NO是调介中枢活动的重要神经介质，在意识状态的调控中起重要作用。研究表明，中枢NO通路与全身麻醉的发生有密切关系。给予选择性较高的神经型一氧化氮合成酶抑制剂7-硝基吲唑（7-nitro indazole），在使鼠的脊髓神经元NO合成酶活性降低的同时，可产生剂量相关的加强吸入麻醉药作用，氟烷的MAC可降低至0.05%。但以七氟醚作研究发现，7-硝基吲唑给药后头2天，鼠对七氟醚的敏感性增加，其MAC降低，但第3天后七氟醚的MAC回复至原先水平，其原因尚不清楚。另外，吸入全麻药是通过NO-cGMP系统发挥作用的，临床浓度氟烷或异氟醚可通过NO途径抑制由兴奋性氨基酸触发的cGMP增加而产生麻醉18。上述表明，中枢NO-cGMP系统是全麻药作用的重要靶位。5.钙 Ca2+是维持神经元兴奋性的重要介质。吸入全麻药可对细胞内Ca2+产生影响，可使静息细胞的胞浆Ca2+浓度增加，也可抑制神经细胞受刺激所致的细胞内Ca2+增加。如临床浓度氟烷和异氟醚可抑制由钾、谷氨酸或甲状腺释放激素等诱发的嗜铬细胞、海马神经元及克隆垂体细胞内的钙增加，其机制可能包括影响细胞外的钙流入及减少肌酸磷酸盐以减弱细胞内的钙释放。Ca2+浓度的改变可通过钙相关的神经递质释放而影响神经元的功能，例如氟烷对鼠海马脑片的抑制与神经元内的储备钙释放，导致由GABA介导的抑制效应发生。第4节 全麻药与细胞膜诸成分的相互作用细胞膜尤其是突触膜是信息传递和神经元发挥功能的重要部位，无论是早期根据全麻药的理化性质和应用橄榄油模拟的膜结构进行的全麻机制研究，或是晚近采取的细胞电生理与分子生物学技术结合的研究结果，均认为全麻状态是药物与细胞膜中某些成分发生相互作用，干扰了神经冲动正常传递的结果。那么，全麻过程中全麻药是如何与细胞膜发生作用、与细胞膜中哪些成分发生作用？现知构成细胞或细胞器表面的生物膜的化学成分主要是脂质和蛋白质。细胞膜主要由胆固醇-磷脂构成，呈液态双层结构，厚度约为4nm。膜蛋白以多种形式镶嵌在细胞膜上，有的仅松散地倚靠在膜表面，有的被包埋在脂质双层中，而有的则整个蛋白体贯穿细胞膜。后者多为细胞与外界进行物质交换的通道，如离子通道等。因此，吸入全麻药可以与细胞膜的脂质发生作用来影响神经元的功能，也可与膜蛋白发生作用影响离子通道的功能而产生麻醉。上述有关吸入全麻药在神经细胞膜上作用部位的探索，已在分离的天然膜成分或人工膜模型进行过研究。研究发现，磷脂质分子在水相媒介中可自动形成双层结构，其表面为呈球形的脂质小体。类似于天然生物膜，同样具有离子渗透的屏障作用，为研究全麻药在脂质膜的作用提供了模型。与此相反，膜蛋白的分离提纯较为困难，即使成功，但由于脱离了脂质膜对蛋白结构的支持，功能亦受损害，难以为全麻原理研究提供功能完善的膜蛋白。因而许多有关吸入全麻药与蛋白质作用的研究采用可溶性蛋白，如血浆白蛋白和荧光蛋白等，这些研究都不能确切模拟膜蛋白的离子通道功能。晚近，由于膜片钳技术的发展，得以在分离的神经细胞上研究全麻药对单个具有受体和离子通道功能的膜蛋白的作用。以下分别介绍全麻药对膜脂质及膜蛋白的作用。一、 疏水区作用学说早期的全麻机制研究，多根据全麻药的某些物理特性与其作用强度间的关系，探讨吸入全麻药的作用部位及其物理化学特性。例如，MAC与脂溶性的相关关系（见下述）提示作用部位是疏水性的。此一基本原则至今仍受重视并广泛沿用。作用部位的疏水特性（Meyer-Overton法则）20世纪初，Meyer和Overton发现吸入全麻药均具有较高的脂溶性，其在橄榄油中溶性大小与麻醉强度密切相关。据此推测吸入全麻药的作用机制是与神经组织脂质发生物理-化学结合，导致神经细胞各组分的正常关系发生改变而产生麻醉。此种脂溶性与麻醉作用强度的相关关系特性被命名为Meyer-Overton法则，即为全麻机制的脂质学说。支持此学说的根据是：尽管各种吸入全麻药的油气分配系数和麻醉强度（MAC值）相距很大，可达10万倍，但二者的乘积却十分相近，趋于一常数；不同种系的人、狗与鼠等之间仅有微小差异（表18-2和图18-4）。此种脂溶性与作用强度的显著相关关系提示：CNS存在着全麻药分子作用的单一共同部位；此一部位的理化特性应当是疏水性的；当一定数量的全麻药分子占据了CNS限定的疏水部位即产生麻醉。此发现导致许多研究者致力于在细胞疏水区寻找麻醉作用的分子基础。尽管晚近的研究发现许多化合物的麻醉特性并不完全遵循Meyer-Overton法则，但至今仍未有比麻醉强度与脂溶性关系更能广泛适合于吸入全麻药的特性，也未有比脂质学说更能对脂溶性与麻醉强度高度相关的合理解释。为研究全麻作用部位的性质，起初采用橄榄油作研究，发现全麻药的作用强度与其在橄榄油的溶解性密切相关，提示橄榄油酷似麻醉的作用部位。当全麻药分子进入此部位并达到一定的临界浓度即可出现麻醉。但是橄榄油是多种分子油的混合物，从理化属性分析难于确定其特性。为了更好确定麻醉作用部位的性质，应在结构较为单一的溶剂中确定全麻药的脂溶性，并以表示分子间力的溶解度值作为纯溶剂的划分指标。研究表明，在溶解度参数为8-11(cal/cm3)1/2的溶剂中，吸入全麻药的麻醉强度与其溶解性呈最佳相关。此类溶剂的代表为苯和辛醇。结果提示全麻药的作用部位类似于苯和辛醇的性质，即疏水性。另一支持脂质学说的依据是吸入全麻药的相加效应。根据Meyer-Overton法则，全麻状态的产生主要取决于全麻药溶解于作用部位的分子数量，而与其分子存在形态无关。据此推论，同时应用两种0.5MAC的不同吸入全麻药所产生的麻醉作用，应该与单一应用任何一种1.0MAC的药物所产生的麻醉强度相等，此谓之吸入全麻药的相加效应。在人和整体动物复合应用甲氧氟烷、氟烷、安氟醚及三氯乙烯等所获的实验数据，与此推论是相符的；虽然化合物-485与上述药物同时应用时，不仅无相加效应，反有轻微拮抗现象，可能与后者具有致惊厥效应有关；在鼠和儿童也观察到同时吸入氧化亚氮和其他麻醉气时有轻微的拮抗作用，不过目前许多证据表明麻醉药间的作用在人和整体动物是相加的。表18-2吸入全麻药的油气分配系数()及其对狗、鼠、人的麻醉强度吸入全麻药物油/气 分配系数狗鼠人(,37)MAC(atm)MACED50(atm)ED50MAC(atm)MAC硫代甲氧氟烷Dioxychlorane甲氧氟烷氯仿氟烷氟环丙烷HFClCOCHFCF3恩氟烷Synthane异氟烷地氟烷乙醚F1uroxene七氟烷Iso-Indoklon化合物485环丙烷氧化亚氮氙气乙烯氪气六氟化硫氩气四氟化碳氮气72301286 97026522412496.696.59590.818.76547.747.227.025.811.81.41.91.260.50.2930.150.0730.0720.000350.00110.00230.00770.00870.01840.02240.02670.0120.01410.0720.03040.05990.02360.4600.1250.1751.881.194.92643.52.531.4l2.232.081.952.282.162.581.141.281.351.982.861.111.243.232.062.632.261.441.903.130.00330.00230.003570.006450.01230.006630.0320.03450.02650.1421.540.951.304.55.415.218.734.34.242.330.951.451.190.602.081.650.721.682.161.801.642.251.582.281.362.470.00160.00740.01680.01150.0600.01920.0340.02050.0921.040.7l0.671.551.661.621.041.121.251.620.971.091.461.350.84均值 土标准误2.04土0.141.80士0.191.30土0.08注：(1)atm为标准大气压。通常MAC以atm的表示，如人的安氟醚MAC通常写作1.68。(2)鼠的ED50检测指标为翻正反射Meyer-Overton法则的例外从表18-2可知，尽管全麻药的脂溶性与其作用强度之间存在密切的关系，但毕竟存在偏离，各种吸入全麻药的MAC与油气分配系数的乘积也并非真正常数。上述差异提示，除脂溶性外尚有其他因素决定吸入全麻药的作用强度。如果此推论成立，必定存在不遵从Meyer-Overton法则的现象。事实证实了此推论。1.同分异构体的作用强度差异 不遵从Meyer-Overton法则之一的是某些同分异构体存在作用强度差异。即具有相同分子组成和脂溶性的化合物，却无相似的麻醉作用强度。例如安氟醚和异氟醚是同分异构体，油气分配系数大致相同，但两者的MAC相距甚远，前者的麻醉需用量比后者大45%90%（表18-2）。甚至同一化合物但由于旋光结构不同，也出现类似的麻醉作用强度差异。例如具有相似油/气分配系数的旋光异构体D-medetomidine和L-medetomidine，前者的麻醉作用比后者强8倍多15。现知，临床常用的几种吸入麻醉药中，氟烷、安氟醚、异氟醚及地氟醚均以两种互为旋光异构体的混合形式存在。这类异构体有着不同的理化性质，在整体动物的麻醉作用强度也有所差异，例如，异氟醚的正构体（+）比反构体（）的强度增加17%。但此种轻微的作用强度改变并不能说明Meyer-Overton法则是完全错误并予全面的否定，只能说明此法则存在偏差。2. 脂溶性化合物的致惊厥效应 不遵守Meyer-Overton法则的另一现象是某些脂溶性化合物具有致惊厥作用。当某些烷烃及醚类完全被卤化或其终末甲基完全卤化时，趋向于麻醉作用减弱、致惊厥作用增强，不能作为理想的吸入麻醉药。例如化合物-485，结构上是安氟醚和异氟醚的同分异构体（其末端甲基组完全卤化），理应具有相似的作用强度和溶解特性。但事实上，它的MAC值高达12.5%atm，而油气分配系数低至25.8。甚至当吸入浓度达6%atm时可使狗产生惊厥。再如,丁烷上的H被卤素全面取代生成的2,3-二氯八氟丁烷和1,2二氯六氟环丁烷，给药后虽可迅速到达脑中，但却产生兴奋甚至惊厥作用。许多脂溶性气体具有麻醉和致惊厥双重效应。例如，flurothyl(CF3CH2OCH2CF3)在高浓度时具有麻醉作用，其抑制鼠翻正反射的ED50浓度为1.22%atm，但低浓度时可致惊厥，使50%鼠产生惊厥的浓度为0.122%atm；氧在3%atm时具有致惊厥作用，高于此压力时产生类似麻醉的状态；同样，安氟醚在动物和人也有此双重效应，使猫产生最大惊厥效应浓度是3%4%atm。对于这些不遵从Meyer-Overton法则现象尚无合理的解释。但已发现，致惊厥性卤化醚具有不同于麻醉性卤化醚的物理特性，前者的特征是溶解参数低。例如flurothyl的溶解参数为6.9，而麻醉卤化醚的数值接近8.0。此外，在蟹的神经-肌接头中发现，两类卤化物对突触传递有不同的影响。麻醉药阻止兴奋性谷氨酸的效应，对GABA的抑制性传递无影响；而致惊厥剂则阻滞抑制性而不是兴奋性传递。对鼠大脑神经元的研究发现，氟烷和安氟醚可增强GABA的效应，而flurothyl使此效应减弱。据此推测，与兴奋性及抑制性传递有关部位的分子微环境可能存在彼此不同的溶解度参数，使得两类药物在这些部位的分布不同，从而产生不同的生理效应。 3.长链脂溶性化合物的麻醉截止效应在一同源系列化合物研究中惊奇的发现，n-烷烃并不服从Meyer-Overton法则，当分子链增加到一定长度时，即使其脂溶性较强，但麻醉作用却减低或消失，称之为截止效应。例如n-癸烷、n-辛烷及n-戊烷属同系列脂溶性化合物，前二者的脂溶性均高于后者，但n-癸烷无麻醉作用；n-辛烷虽可抑制离体神经的传导性，其作用却低于脂溶性较低的n-戊烷。对于这种截止效应很难作解释，曾推测是由于n-癸烷分子过大以至不能进入麻醉作用部位，或由于长链烃同系物在作用部位的溶解度受限所致；后一种推测晚近已遭实验否定。因此，任何有效的麻醉学说最终必须解释截止效应的机制。二、亲水区作用学说虽然全麻机制研究主要集中在药物的脂溶性与作用部位的疏水性方面，但也有的学者从另一角度思考麻醉作用部位的性质，认为作用部位也有可能是亲水性的。Pauling和Miller认为全麻药通过与水形成微结晶水合物而引起麻醉，称之为水相学说。此学说认为脑组织含水量占脑总重量的78%，某些吸入全麻药如氯仿、氙等可在体外形成水合物微结晶，故推测全麻药进入脑组织后与水分子发生作用，形成以全麻药分子为中心的水合物微晶，干扰了膜表面的电传导或突触部位的冲动传递，使中枢神经系统正常活动受抑制。但计算表明，全麻药的作用强度与水合物稳定性的关系远不如与油气分配系数密切。而且至今未有吸入全麻药形成水合物微晶的证据，因此这一学说现已基本被否定。另一种亲水假说认为，某些吸入全麻药可使作用部位或其邻近部位的水分子氢键断裂，致使携带电流的水合离子的传送发生改变，而引起神经元功能障碍。但此假说不能解释，氙气和氩气不形成氢键却是麻醉剂。还有认为，全麻作用的疏水部位含有极性成分，此部位的氢键相对较弱，易被麻醉药影响。如果认为氢键改变是全麻状态发生的关键，那么全麻分子中的氢与重氢（氘）原子进行互换，应能改变氢的键合能力以至影响其麻醉作用强度。但实验表明，氯仿和氘化氯仿、氟烷和氘化氟