张记兴--药物制剂新技术.ppt

第十章药物制剂新技术 张纪兴副教授 第十章药物制剂新技术 一 内容简介1 掌握包合技术的定义 特点 制备 2 掌握固体分散技术的定义 特点 载体 制备 速效与缓释原理 3 熟悉微囊化技术的定义 特点 制备 微囊评价4 了解微球的种类及制备方法5 了解脂质体的组成与结构 特点 制备方法 二 包合技术 一 定义 特点与制备方法 按饱和水溶液法包合 然后喷雾干燥 研磨法药物冷冻干燥法包合材料饱和水溶液法包合材料 加水成糊状包合材料饱和水溶液 加入药物饱和水溶液加入药物 研磨包合加入药物搅拌包合 干燥搅拌包合冷冻干燥 洗涤洗涤 干燥干燥 喷雾干燥法 冷冻干燥法 研磨法 药物 1 饱和水溶液法1 1包合材料1 1 1包合材料种类环糊精 尿素 胆酸 葡聚糖凝胶 纤维素 淀粉等 常用环糊精极其衍生物1 1 2环糊精来源 环糊精葡萄糖转位酶淀粉环状低聚糖 嗜碱性芽胞杆菌 1 饱和水溶液法1 1包合材料1 1 1包合材料种类1 1 2环糊精1 1 3环糊精衍生物1 2 环糊精饱和水溶液 1 3加入药物 1 4搅拌包合 1 5洗涤 干燥 1 6验证 1 饱和水溶液法1 1包合材料1 1 1包合材料种类1 1 2环糊精1 1 3环糊精衍生物1 2 环糊精饱和水溶液 1 3加入药物 1 4搅拌包合 1 5洗涤 干燥 1 6验证 结构 环糊精由6 12个D 葡萄糖分子以1 4 糖苷键连接的环状中空圆筒形 孔穴的开口及外部呈亲水性 孔穴的内部呈疏水性 品种 6 7 8个葡萄糖分子 三种环糊精 环糊精毒性很低 最常用但在水中溶解度低 且溶解度随温度的升高而升高 性质 P352表16 1表16 2 1 饱和水溶液法1 1包合材料1 1 1包合材料种类1 1 2环糊精1 1 3环糊精衍生物1 2 环糊精饱和水溶液 1 3加入药物 1 4搅拌包合 1 5洗涤 干燥 1 6验证 1 1 3环糊精衍生物水溶性环糊精衍生物 1 饱和水溶液法1 1包合材料1 1 1包合材料种类1 1 2环糊精1 1 3环糊精衍生物1 2 环糊精饱和水溶液 1 3加入药物 1 4搅拌包合 1 5洗涤 干燥 1 6验证 疏水性环糊精衍生物E CYD 微溶于水比 CYD吸湿性小具有表面活性在酸性条件下比 环糊精稳定具有一定的缓释作用 1 饱和水溶液法1 1包合材料1 1 1包合材料种类1 1 2环糊精1 1 3环糊精衍生物1 2 环糊精饱和水溶液 1 3加入药物 1 4搅拌包合 1 5洗涤 干燥 1 6验证 1 2 环糊精饱和水溶液将 环糊精溶解于水制成饱和溶液 通常在高于室温下进行 可增加 环糊精的溶解度 提高药物包合率1 3加入药物药物可直接加入 环糊精饱和水溶液中 难溶性药物也可用少量有机溶剂溶解 以提高其分散度 有利于提高包合率 1 饱和水溶液法1 1包合材料1 1 1包合材料种类1 1 2环糊精1 1 3环糊精衍生物1 2 环糊精饱和水溶液 1 3加入药物 1 4搅拌包合 1 5洗涤 干燥 1 6验证 1 4搅拌包合加入药物后应搅拌足够时间 促使药物被包合 30min 数h药物的包合率与搅拌时的温度有关 药物对热稳定 可在较高温度下包合 以提高包合率1 5洗涤 干燥包合物滤过后 用适当的溶剂洗涤 将未包封的药物除去 干燥即得 1 饱和水溶液法1 1包合材料1 1 1包合材料种类1 1 2环糊精1 1 3环糊精衍生物1 2 环糊精饱和水溶液 1 3加入药物 1 4搅拌包合 1 5洗涤 干燥 1 6验证 验证包合物特点 主分子不同单分子 环糊精 笼状多分子 尿素 晶格洞穴大分子 葡聚糖凝胶 纤维素 多孔结构组成比例摩尔比1 1对药物的要求原子数 5溶解度 10g L稠环数 5分子量100 400药物极性是形成包合物的重要因素 1 饱和水溶液法1 1包合材料1 1 1包合材料种类1 1 2环糊精1 1 3环糊精衍生物1 2 环糊精饱和水溶液 1 3加入药物 1 4搅拌包合 1 5洗涤 干燥 1 6验证 验证X 射线衍射法红外光谱法核磁共振法热分析法 1 饱和水溶液法1 1包合材料1 1 1包合材料种类1 1 2环糊精1 1 3环糊精衍生物1 2 环糊精饱和水溶液 1 3加入药物 1 4搅拌包合 1 5洗涤 干燥 1 6验证 2 研磨法特点 操作简单 研磨程度难控制 包合率重复性较差 2 研磨法 环糊精糊状物 加入药物 研磨包合 干燥 洗涤 干燥 验证 适于不容易析出沉淀热不稳定药物包合物疏松 溶解度好 可制成注射用无菌粉末 3 冷冻干燥法包合材料 饱和水溶液 加入药物 搅拌包合 冷冻干燥 干燥温度高 受热时间短适合大批量生产适合于难溶性 疏水性药物 4 喷雾干燥法1 1包合材料 1 2 环糊精饱和水溶液 1 3加入药物 1 4搅拌包合 1 5喷雾干燥 1 6验证 二 固体分散体技术 一 定义 特点 制备方法 二 制备流程 喷雾 冷冻 干燥 溶解 药物 载体溶剂喷雾 冷冻 干燥法溶剂 熔融法小剂量药物热不稳定 易挥发溶剂法热稳定药物载体熔融法药物 载体 有机溶剂熔融药物 载体有机溶剂 混合熔融蒸发 骤冷固化骤冷固化骤冷固化 1 1药物与载体1 1 1药物本法方法简单 适用于对热稳定药物的制备 1 1 2载体 1 水溶性载体高分子化合物 表面活性剂 有机酸 糖与醇 聚乙二醇 PEG4000 6000溶于水及有机溶剂 能使药物以分子状态分散 聚维酮 PVPK15 K30 K90溶于水及有机溶剂 对药物有抑晶性 易吸潮析出药物结晶 含聚氧乙烯基 泊洛沙姆188溶于水及有机溶剂 对药物具有抑晶性 毒性小 可静脉注射 枸橼酸 酒石酸 琥珀酸 胆酸 脱氧胆酸溶于水 不溶于有机溶剂 不适宜酸敏感药物 常用半乳糖 蔗糖 甘露醇 山梨醇 木糖醇 水溶性强 毒性小 2 难溶性材料纤维素类 EC聚丙稀酸树脂类 Eudragit RL RS 蜡类 胆固醇 棕榈酸甘油脂胆固醇硬脂酸脂 巴西棕榈酸 3 肠溶性材料纤维素类 CAP HPMCP 聚丙稀酸树脂类 Eudragit L S 丙稀酸树脂II III 1 2熔融熔融温度取决于药物及载体的熔点 1 3 骤冷固化关键操作高温迅速冷却 达到高的过包合状态 使药物不易结晶 而呈高度分散 1 4检查1 4 1验证固体分散体热分析法 X 射线衍射法 红外谱法 核磁共振法1 4 2溶解性质速效原理 药物的分散状态 分子 胶态 微晶 无定形态分散 溶出速率大大提高 载体材料对药物溶出的促进作用 增加药物的可湿性 分散度 抑制药物结晶性 缓释原理 载体材料的疏水性 使药物溶出减慢 呈现缓释作用 适宜 对热不稳定易挥发药物常用材料 PVP 半乳糖 甘露醇 胆酸 常用有机溶剂 氯仿 无水乙醇 丙酮 可能导致有机溶剂残留及有机溶剂引起药物重结晶而降低分散度 适宜剂量小于50mg液体药物常用材料 PEG糖类有机酸 适宜连续生产溶剂 冷冻干燥法适宜对热不稳定药物 三 微型包囊技术 一 定义 特点与微型包囊技术 二 微型包囊技术制备流程 物理机械法药物化学法物理化学法单凝聚法复凝聚法溶剂 非溶剂法改变温度法液中干燥法 1 单凝聚法1 1药物 囊心物 药物 不溶性固体或液体附加剂 稳定剂 稀释剂增塑剂 阻滞 促进 剂1 2囊材天然高分子 半合成高分子 合成高分子 明胶 两性电荷 壳聚糖 正电荷 阿拉伯胶 负电荷 海藻酸盐 负电荷 MC HPMC CMC Na CAP EC 非生物降解 聚酰胺 硅橡胶 可生物降解降解 聚乳酸 PLA 聚乳酸 聚羟基乙酸 PLAGA 不同pH下降解 聚丙稀酸树脂 Eudragit 聚乙烯醇 PVA 1 3混悬液或乳剂不溶性固体或液体药物适当分散 混悬或乳化 才能使药物得到有效包封 并有较小的粒径 1 4凝聚囊凝聚剂夺取明胶分子中水化膜 明胶溶解度下降从溶液析出而凝聚成囊成囊的关键 凝聚系统 最佳组成需要通过绘制三元相图来决定 成囊温度 影响产率及微囊粒径 温度低 易胶凝 产率高 粒径大 一般在50 C药物 药物 不溶于水 应有一亲水性 并与囊材有一定亲和力凝聚剂 强亲水性电解质 硫酸钠 硫酸铵 凝聚能力较强 强亲水性非电解质 乙醇 丙酮 调节pH 降低微囊 水界面张力 同时电荷排斥作用使得微囊具有较好的囊型 1 5沉降囊加入稀释液 Na2SO4溶液 浓度 凝聚体系中Na2SO4浓度 1 5 浓度过高或过低 可使凝聚囊粘连成团或溶解 体积 凝聚体系总体积3倍 目的 分离凝聚囊 防止加入固化剂时产生粘连 1 6固化囊加入交联剂得不可逆微囊 甲醛作交联剂 通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联交联程度受甲醛浓度 反应时间 介质pH值等因素的影响 交联最佳pH范围是8 91 7微囊用水洗至无甲醛 即得微囊 1 8微囊的评价 1 微囊的与粒径形态 园形或椭圆形粒径 因处方 工艺而改变影响微囊粒径的因素 囊的囊心物大小 囊材的用量 制备方法 制备时的搅拌速率 附加剂的浓度 2 微囊的载药量与包封率载药量 微囊内药量 微囊总重量 l00 包封率 微囊内药量 微囊内药量 介质中药量 l00 3 微囊中药物释放释放机理 扩散 药物透过完整的囊壁 属于物理过程 囊壁溶解 囊壁在溶液的体积 温度及pH 与酶无关 的作用下溶解 药物释放 属于物理化学过程 囊壁消化与降解 囊壁在酶作用下消化降解 药物释放 属于生化过程 影响药物释放速率的因素 微囊的粒径 囊壁的厚度 囊壁的物理化学性质 药物的性质 附加剂的性质 工艺条件 pH 溶出介质的离子强度 2 复凝聚法复凝聚法制备微囊除成囊条件与但凝聚法不同外 其他如固化 微囊的评价等但凝聚法相同 1 1药物1 2明胶溶液3 5 阿拉伯胶溶液1 3混悬液或乳剂50 C5 HAc调节pH4 0 4 51 4凝聚囊30 40 C成囊体系3倍的水1 5沉降囊15 C37 甲醛溶液20 NaOH调节pH8 91 6固化囊 水洗至无甲醛1 7微囊 1 8微囊的评价 3 溶剂 非溶剂法在囊材溶液 溶剂 中加入另一种对囊材不溶剂的溶剂 非溶剂 使囊材溶解度降低沉积出来而形成微囊 而药物在两种溶剂中均不溶解 3 溶剂 非溶剂法囊材溶于溶剂 加入非溶剂凝聚囊 处理微囊 4 改变温度法囊材在一定溶剂中溶解度