酒精对心血管疾病危险度的影响.doc

酒精对心血管疾病危险度的影响R.Curtis Ellison关键点 1.多数大规模前瞻队列研究显示，每天规律适度饮酒的人,比从不喝酒的人患冠心病及其他心血管疾病的几率低。2.基础科学研究和有限的临床试验对于酒精饮料中,酒精和多酚能够减少心血管事件的原因作出了一些解释。其中包括酒精对体内脂质代谢,血液凝固，纤维溶解系统，炎症反应，葡萄糖代谢以及内皮细胞功能的有利影响。3.有证据表明，适度饮酒者与从不喝酒者相比，还有着更低的其他慢性疾病 (包括糖尿病，痴呆以及骨质疏松症等) 的发病率以及全因死亡率。4.相比于适度饮酒对身体可能带来的好处，酗酒对于个体健康和社会和谐有很多不利的影响。每个个体的适宜饮酒量必须依据科学研究和询证医学证据来制定。对于不同个体，适宜饮酒量是不同的。这取决于个体特质，包括年龄，性别，患某些疾病的危险因素等。5.只能向医疗机构的专业人士，咨询有关适度饮酒预防心血管系统疾病的建议。酒精与冠心病的流行病学证据自1970年开始，有科学家开始发表适度饮酒可以减少冠心病发病率的前瞻性研究数据。过去几十年已经发表的数百份科学文献都提示，与禁酒者相比，适度饮酒者有着更低的冠心病发病率。Corrao和同事基于高质量队列研究的梅塔分析显示，饮酒量和冠心病发病率之间的关系呈现一个“J”型曲线。曲线的最低点为每日饮酒20克，这个量相当于美国的一杯半酒精饮料。与禁酒者相比，饮酒者冠心病发生率相对危险度跨越1的区间在每天 饮酒72克到89克之间。（Fig.18-1）对于平均饮酒量少的国家(如中国)以及习惯于酒精饮料的国家(如斯堪的纳维亚)，适度饮酒者都有着更低的冠心病以及其他心血管疾病的发病率。但那些人均高酒精摄入量的国家，如斯堪的纳维亚，过度的饮酒增加了国民的猝死率。Rimm声明，如果饮酒量适度，那么酒精的摄入量就与冠心病的发病率呈负相关。这种因果关系很明确，已经排除了生活方式等混杂因素的影响。有着不同的文化传统，不同的饮酒习惯，和不同的特质的人群，包括高血压，糖尿病，甚至冠心病患者，适度的饮酒都可以降低冠心病相关的死亡率。Mukamal与同事的研究显示，对于那些非常健康的人（不抽烟，规律运动，均衡饮食，不超重）来说，适度饮酒者对于禁酒者相比，冠心病的发病率的相对危险度为0.38（95%CI，0.16-0.89）。在所有流行病学研究中，饮酒和冠心病的发病率也不全呈负相关，也有例外。主要基于年轻人的饮酒对冠心病发病率影响的流行病学研究结果表明，饮酒对于冠心病发病率没有保护作用。在酗酒成风的东欧，饮酒者没有显示出低的冠心病发病率。在一些把酗酒者误混入适度饮酒者的研究中，“适度饮酒者”冠心病的发病率没有降低。不同的定义可能带来不同的结果，有的研究把每天喝酒超过3到4杯的人也归于适度饮酒者，没有得出饮酒和与冠心病发生率的负相关关系。Corrao和同事的的梅塔分析还显示，饮酒减少冠心病事件的作用只发生在每日饮酒少于12.5克的人群中，当每天饮酒量超过50克，这种保护作用基本不存在了。Wannamethee和Shaper提醒我们，在统计中需要注意一个重要问题，以前曾喝酒的人不应该归类在禁酒者中。因为他们可能有更高的很多慢性疾病的发病率，把他们归为禁酒者会使统计结果歪曲。Poikolainen指出，在进行适度饮酒与冠心病的研究中必须把酗酒者区分出来。后面我们将讨论到，有研究显示，非洲裔美国人适度饮酒者并没有减少冠心病的发病率。饮酒量和冠心病发病率的研究缺乏大的临床随机试验关于酒精摄入量和冠心病的临床随机试验，医生大多依赖于可供观察的少数对象以及动物实验。另外，在前瞻性研究中，受试者可能改变自己的饮酒习惯。很多研究中入组的禁酒者在后来也开始喝酒，使得他们的冠心病发病危险度下降。 Gronbaek和同事对于14000个受试者做的前瞻性研究显示，适度饮酒者与禁酒者和酗酒者相比，有更低的全因死亡率。从基于5年的随访研究中，他们还发现，对于那些喝酒适度的人来说，从适度喝酒改为禁酒后，增加了死亡率（RR=1.40；95%CI=1.00-1.95）。而禁酒者转为适度饮酒后，死亡率降低。（RR=0.71；95%CI=0.44-1.14）在ARIC的研究中禁酒组内后来改为适度饮酒者，与组内一直保持禁酒的人相比，可以减少38%的心血管事件发病率。澳大利亚一项在女性中做的大型队列研究表明，适度饮酒者总体健康状况最佳，她们中那些后来禁酒的个体，总体健康状况有轻微的下降，至于那些人后来禁酒的原因，不是很清楚。性别，年龄，种族的差异导致对酒精的反应不同性别女性对酒精的耐受力弱于男性，可能与女性体内酒精清除酶系统（特别是乙醇脱氢酶）活力相对低有关。另外，女性体型小，身体脂肪比例高，而肌肉代谢酒精的能力强。对于女性，饮酒的有益和有害作用均出现在较低的剂量区。因此，指南建议的女性适度饮酒量仅为男性的一半。Castelnuovo和同事的梅塔分析发现，女性饮酒者中每日超过2杯酒精饮料者与禁酒者相比，有着更高的死亡率。而这个数据在男性中为3杯半。在澳大利亚一项有12000名超过70岁女性入组的长时程研究中，Byles和同事发现，与每天喝一两杯酒精饮料者比较，从不饮酒和很少饮酒的人有更高的死亡率。（HR=1.94；95%CI,1.4-2.6）每周有3到6天保持每天饮酒一两杯的人有最好的身体状况和劳动能力。年龄酒精对中年人和老年人的冠心病发病率都有影响。一项关于65岁以上人群的心血管健康研究显示，每周饮酒14杯左右的人与禁酒者相比，心肌梗死率和猝死率减少了40%。随着年纪的变老，人们倾向于少喝酒。大多数指南建议超过65岁的人与年轻人相比应该要少喝酒。然而，一项在老年人进行的饮酒与健康的研究表明，与那些每天不喝或酒少于1杯人比较，每天喝酒1到2杯的人并没有更高的冠心病发病率与死亡率。Tolvanen和同事评估了酒精摄入量对十年死亡率的影响。入组人群的年龄大概在60岁到99岁之间。在随访过程中50%的男性和40%的女性去世。调整了年龄，性别，教育背景，慢性疾病史，经济状况，吸烟等混杂因素后。与禁酒者相比较，经常喝酒者死亡率的相对危险度为0.6（95%CI，0.4,0.8）, 偶尔喝酒者死亡率的相对危险度为0.7（95%CI，0.5,1.0）,既往饮酒者的相对危险度为1.1（95%CI，0.8，1.7）。种族关于酒精与冠心病影响的流行病学研究，大多数都是在欧洲和美国进行的。也有一部分关于亚洲人的研究，结论与欧洲的研究相似。关于非洲裔美国人的研究很有限。Sempos和同事对非洲裔美国人的研究没有显示饮酒和冠心病发病率有负相关关系。然而，Freiberg和同事的研究表明，白人，亚洲人和非洲裔美国人在饮酒和心衰的发生率上都有着相似的负相关关系。他们还发现非洲裔美国人高血压患者中，适度饮酒者比禁酒者有更低的全因死亡率。但是在非高血压人群中，没有类似发现。饮酒习惯的重要性众所周知，饮酒方式和习惯对于身体健康的影响也是不容忽视的。饮酒习惯一般分为两种；每次适度的饮酒和一次大量的饮酒。Mukamal和同事的研究表明，心梗患者中，每次适度少量饮酒者与禁酒者相比减少了30%的死亡率，而一次大量饮酒者与慢性酗酒者相比，甚至有着更高的死亡率。酒精摄入对心血管疾病，肥胖，认知障碍和其他疾病的研究均显示，适度饮酒者有着最好的结果。如果每周饮酒量固定，那些每天喝小量的人比一两天喝很多的人可以减少50%的疾病危险度。一项综合了6个前瞻性调查的梅塔分析研究比较了饮酒方式和冠心病发病率的关系。与不喝酒的人比较，每天规律适度饮酒者有更低的冠心病发病率。而那些不规律饮酒或者一次大量饮酒者，发病率增高。在少量到适度喝酒的人群中，饮酒量与女性心肌梗死的发生率呈负相关，但随着饮酒量的加大，酒精中毒的可能性会增加。对于不同文化传统的人群的研究提示，单纯把饮酒量与冠心病联系起来并不合适。一些国家每天喝酒很正常，而另一些国家，只限制在周五周六晚上饮酒。因此饮酒的好处仅仅只有前者可以得到。和食物一起喝酒会影响酒精的作用吗？一项研究表明，餐间饮酒可能增加高血压的发病率。另外，Gorelik和同事在一项干预研究中发现，进食高脂饮食时如配上红酒，可以减少餐后血清和尿液中脂质过氧化物的产生。饮酒,还是与之相伴随的生活方式导致冠心病发病率的下降？许多生活方式都伴随着适度饮酒。几乎所有的流行病学研究显示，社会经济地位与冠心病的发病率有明显的负相关。更高教育背景和更高收入的人群有更低的冠心病发病率，可能与他们适度有节制的生活方式有关。因此，适度饮酒的心血管保护作用究竟是饮酒本身还是一些混杂因素的影响值得商榷。Shaper和同事就那些提示饮酒与冠心病发病呈负相关的研究做出了质疑。他的追随者Fillmore和同事对于对这些研究也做出了质疑，认为这些前瞻性研究中存在很多偏移。其中一个指明，暴露因素如饮酒，在前瞻性队列研究中可能不如病例对照研究中的准确可信，会存在偏倚。Fillmore的说法不被大多数流行病学家认可。大多数流行病专家认为，暴露因素的错误分类更多见于病理对照研究而不是队列研究，因为前者在调查过程中可能存在更多偏移。在流行病学研究中，选择入组对象非常重要。禁酒者中不应该包括以前喝酒很严重，但现在戒酒的人。因为他们可能会有更高的疾病发病率。如果禁酒者实在太少，可以允许加入一些少量饮酒的人入组。关于饮酒和冠心病之间关系研究的批判中，大部分指责禁酒者中入组了既往喝酒的人。这的确是一个重要的问题。最近的研究基本注意了这一问题，Rimm和Moats还有其他人的研究中只把从不饮酒的人归于禁酒者组中，他们的研究均提示适度饮酒与冠心病的发病率呈负相关。适度饮酒减少冠心病危险度，与适度饮酒本身有关，还是和这些人的社会背景以及生活方式有关呢？为了减少研究中混杂因素的影响，可以按社会经济背景进行亚组分析，使得那些经济背景相似的人群在一个亚组内进行分析。研究表明，不同亚组中适度饮酒者还是有更低的冠心病发病率。排除了混杂因素的影响并使用高级统计软件分析后，Lee和同事发现，适度饮酒本身可以降低38%全因死亡率。Friesema和同事的一项有关生活方式与健康的前瞻性研究入组了年龄在45到70岁之间的16210位志愿者。他们提出，虽然适度饮酒者与禁酒者和酗酒者相比，有生活方式上的差异，但是这些差异对饮酒量与冠心病发病率的关联不会有太大的影响。Poiklainen和同事提出了很多可以增加冠心病发病率的生活方式和因素。如：高血压，高的体重指数，糖尿病，抑郁症，睡眠障碍，吸烟，缺乏体力活动，低的生活满意度，精神疾病，焦虑，长时辰工作，工作压力以及收支不平衡等等。这些因素在禁酒者和适度饮酒者中基本不存在太大差异，有些因素在饮酒者中还要更为常见。因此适度饮酒降低冠心病发病率的结论还是可信的。Rimm总结了这些研究数据，声明从机制上说也有很多证据表明适度饮酒的确对身体有有益的作用，可以减少心血管事件的发生，所有的酒精饮料都有类似的作用。他还指出,不管对健康的，还是已经患有某些疾病的人群，适度饮酒都可以降低冠心病的发生率。Sorensen和同事指出，饮酒在西方文化中很普及，因此很难进行关于饮酒与冠心病发病相关性的大规模的临床随机试验。他们指出临床医疗决策必须基于可信的观察性研究。饮酒对冠心病患者的影响Janszky和同事对一批3到6月以及3年内发生了急性心肌梗死的中年妇女进行了连续定量冠脉造影的研究显示，适度饮酒可以延缓冠状动脉病变的进展。另外，冠脉再狭窄率在饮酒者中更低。并发症的发生也是适度饮酒者的更低。但是在酗酒者中这种保护作用并不存在。饮酒对心血管保护作用的生理机制BOX18-1 酒精和多酚对心血管疾病的影响机制调节血浆脂蛋白（显著增加高密度脂蛋白，轻微降低低密度脂蛋白）改善血流动力学，增加纤溶活性提高内皮细胞的功能活化纤溶基因及一氧化氮合酶的基因转录提升心室泵血能力减轻炎症反应增强葡萄糖代谢能力升高血压，这一点在酗酒者中非常明显Box18-1列举了一些机制，正是通过这些机制，酒精饮料中的酒精以及红酒中的多酚起到了减少冠心病以及其他类型冠脉疾病的发生。脂质最先发现的酒精对冠心病产生预防作用的机制，在于酒精可以诱导血浆脂质的转变，提高高密度脂蛋白及其亚型（HDL2和HDL3）。实验性研究指明，高密度脂蛋白的含量与酒精摄入正相关。尽管开始的研究认为只有一定的高密度脂蛋白亚型可以通过饮酒增加，而这些亚型对预防冠心病作用不大。目前的研究发现，酒精可以增加高密度脂蛋白中的HDL2和HDL3，而这两者可以起冠心病预防作用。另外，大量研究显示，低密度脂蛋白，特别是小分子LDL和非高密度脂蛋白，在适度饮酒者血浆中有轻微的增加。一些研究提示，酒精和多酚还可以使得脂质过氧化减少。血小板收缩以及血栓形成正如Booyse和同事所说，酒精饮料中的酒精和多酚通过对血管，心肌细胞，血细胞和内皮细胞的功能影响，减少了血栓的形成，降低了冠心病的发病率。Serge Renaud和同事的早期研究发现，血小板的功能状态在血栓形成，动脉狭窄和冠心病的发病过程中起重要作用。Zhang和同事的一项干预研究显示，酒精在生理剂量，可以抑制血小板收缩。这一发现与酒精通过减少血小板对血栓刺激物的敏感性以及降低血栓素的合成相符合。别的研究也提示酒精可以抑制血小板收缩。Ruf声明，酒对血小板的作用强于酒精本身，酒中的多酚通过作用于一氧化氮，减少前列腺素的合成，降低血小板的活性。Demrow和同事的研究表明，红酒和葡萄酒中的多酚可以降低血小板的聚集。酒精和多酚对血小板聚集的效应大部分是短暂的，有益作用可能持续到喝酒后24到36小时。酗酒后，会发生血小板活性的反弹，因为酒精不能及时被代谢吸收，最后反而增加血小板的聚集。饮用红酒的这种反弹效应要小于饮用其他酒精饮料。法国人有较低的冠心病发生率，与他们每餐习惯性的饮用少量红酒有关，使得体内的血小板一直处于一个比较稳定的状态。不幸的是，很多美国人和欧洲人只在周末喝酒，而且是大量饮酒，这对身体很不利。其他机制酒精和多酚的其他心血管保护机制包括，减少心肌缺血再灌注损伤，增加内皮细胞依赖性血管舒张作用，刺激内皮细胞抗凋亡，减少血浆凝血因子7和纤维蛋白原，增加纤维溶解，在培养的人类内皮细胞中上调纤维溶解蛋白的转录，增加血液心房钠尿肽的水平。一些实验研究提示酒精和多酚可以影响动脉粥样硬化斑块的进展，减少LDL氧化，泡沫细胞形成，斑块进展，抑制内皮素1的合成，在培养的人类内皮细胞中下调组织因子的转录，抑制平滑肌细胞增殖。越来越多的研究显示酒精和多酚可以对抗多种炎症反应。Wang和同事的研究显示，酒精摄入量和体内高敏C反应蛋白之间存在一个U型曲线。分析表明，每日饮酒20到70克的人与禁酒者相比，高敏C反应蛋白增加的优势比为0.32（95%CI，0.14-0.74）。Alpert和同事的研究发现，C反应蛋白在每周饮酒5到7杯的人群中最低。Booyse和同事发现，酒精和多酚可以增加p38MAPK分子信号转导系统的活性，促进内皮细胞表达组织纤维蛋白溶酶原。Gorelik及其同事提出，红酒中的多酚可以降低细胞毒性脂质过氧化产物的生成，这是饮酒可以降低某些疾病发病率的又一个原因。一些流行病学研究把适度饮酒降低冠心病发病率归因于酒精对高密度脂蛋白，纤维溶解酶原，和糖化血红蛋白的影响 高血压酒精摄入对心血管疾病的一个危险因素，高血压，可能产生不利影响。大部分研究提示，随着酒精摄入量的提高，血压会升高。一些研究表示，这种效应主要见于酗酒者。适度饮酒对血压几乎不产生影响，甚至还可以轻微的使血压下降。Klatsky和同事报道，男性每天喝酒超过3杯，血压才会升高。这个结论类似于ARIC报告中有关美国人（不包括非洲裔）的研究。德国的Luebeck血压研究报道，男性每天饮酒超过40克，女性每天超过20克，血压才会升高。Klatsky声明，不管饮酒与否，高血压都是心血管系统疾病的一个高危因素。酗酒的高血压患者一旦减少酒精摄入量，血压会有显著的下降。血压和饮酒量的正相关关系已经被很多研究证实。高血压可能带来的并发症风险，如冠心病和缺血性中风都可以因少量饮酒而降低。基因危险因素 毫无疑问，饮酒对身体产生好或坏的影响存在很多个体差异。Davey Smith表示，孟德尔完全随机定律是评价环境暴露因素与一些疾病因果关联的一种方法。这样一种方法可以避免在观察性研究中可能出现的很多问题。他表明，孟德尔完全随机定律提供了解释因果关系的机会，提示完成人类基因组计划可以预防和降低某些暴露因素对人类身体健康的不利影响，目前，与冠心病有关的基因知之甚少。与酒精代谢的基因研究的比较多，特别是乙醇脱氢酶，乙醛脱氢酶。Hines和同事发现，拥有慢氧化乙醇脱氢酶3等位基因的人，通过适度饮酒，会有更高的高密度脂蛋白水平，从而减少了心肌梗死的患病率。然而，其他的一些研究却没有显示出类似的关联。Jensen和同事关于脂蛋白与冠心病的几个队列研究的结论有自相矛盾之处。现有的数据显示，很多基因与饮酒对冠心病的影响有关，每一个基因的作用可能不大，但是这些基因与环境共同作用后，会产生大的影响。此外，特定的基因对特定的种族而不是其他的种族产生作用。有关各个种群的研究提示，饮酒对冠心病产生保护作用的机制中，基因因素占了很大一部分。不同基因种群中，酒精对于癌症的影响效应还不是很明确。Druesne-Pecollo和同事发表了一份关于饮酒以及基因多态性，包括乙醇脱氢酶，乙醛脱氢酶，细胞色素P450和甲基四氢叶酸对酒精相关性癌症影响的文章。他们的研究提示乙醇脱氢酶1B和乙醛脱氢酶2的多态性与酒精相关性癌症的发生率有关，但其他的资料和数据还不完整和确定。机制的总结Collins和同事关于酒精和多酚可能对心血管系统及神经系统起保护作用的机制研究作出了总结。在Figure18-2中，酒精和白藜芦醇（一种红酒中含有的多酚）的心血管保护机制被解释的很清楚。尽管大规模的临床研究有限，Leighton和同事的一项关于饮酒对心血管疾病危险因素的研究表明，适度饮酒能提高高密度脂蛋白水平，降低欧米伽6与欧米伽3脂肪酸的比例，增加甘油三酯的水平。血流动力学的改变包括，降低凝血因子活性，增加纤溶活性，对于血压的影响还存在争议。他们还发现适度饮酒可以降低炎症因子的活性，提高内皮细胞的功能。这些有益作用在一定饮酒量内才能体现，男性小于30克每天，女性小于15克每天。如果饮酒超出这个水平，就会提升其他心血管高危因素的影响，如高血压，高甘油三酯血症，高同型半胱氨酸血症等。其他一些临床研究显示，饮酒还可以增加葡萄糖代谢的能力。未来，更多的研究，如有关基因的研究，可以解释适度饮酒对于心血管系统的有利影响。酒精对其他心血管疾病的影响在美国，中风是第三位死因，以及第一位致残原因。中风的80%源于脑动脉狭窄缺血，适度饮酒可以减少缺血相关性的中风。Klatsky和同事的研究发现，饮酒增加出血性中风只见于每日饮酒量超过5杯的人群。此外，少量饮酒还可以减少外周血管疾病的发生率。对于另外两种心血管疾病，房颤和心衰。最近的研究没有显示适度饮酒会增加这两种疾病的发病率。Ettinger和同事在1978年提出酗酒者的“假日心脏综合症”概念。这个综合症的表现之一就是房颤，它的发病与慢性心血管系统疾患无关，一旦酒精摄入量减少，症状可以消失。Nissen和Lemberg提出，即使是适度饮酒，有时也会导致假日心脏综合症。但其他的研究显示，只有酗酒，而不是适度饮酒才会增加房颤的发生率。近期的流行病学研究表明，酒精并不是房颤发展过程中的一个大的促发因素。众所周知，过度饮酒会导致酒精性心肌病，诱发心衰。一般认为，饮酒会加重心衰。然而，Djousse与Gaziano的综述提出，大量研究表明，适度饮酒者，心衰的发生率反而更低。例如，Klatsky和同事的一项有100000个受试者的研究提示，适度饮酒者（每天饮酒1到2杯）的心衰发病率更低。（RR,0.6;95%CI，0.5-0.7）。他们的研究中应用了亚组分析，包括年龄，性别，种族，教育背景，吸烟状况，基线心脏功能，血压状况等。对于没有冠脉疾病的心衰患者，适度饮酒只对那些并存糖尿病的患者有心血管保护作用。对于已经有心肌功能障碍的患者，Cooper和同事的一项关于左室功能障碍的研究提示，少量饮酒可以减少全因死亡率。而Aguilar和同事的一项关于心梗后左室扩大的患者的临床研究提示，每天适度饮酒对患者的心衰发展和生存率有显著性影响。酒精对糖尿病和代谢综合症的影响糖代谢异常，特别是糖尿病或者代谢综合症，是心血管事件的高危因素。饮酒适度不仅可以减少糖尿病以及代谢综合症的发生，对于糖代谢异常的人群，适量喝酒还可以减少他们日后心血管疾病的发病率。酒精对糖尿病发展的影响Stamper和同事在1988年的报道指出，护士健康中心的女性，适度饮酒者比禁酒者有更低的糖尿病发病率。与禁酒者比，女性每天喝酒5到14.9克的人，糖尿病年龄相关性相对危险度为0.4(95%;0.3-0.6),每天饮酒大于15克的女性，相对危险度为0.3（95%；0.2-0.4）。作者指出，饮酒和体重指数的负相关可以部分解释饮酒的好处。经过对体重指数，糖尿病家族史，总能量摄入，年龄等混杂因素的校正后，与禁酒者比，女性每天喝酒5到14.9克的人，糖尿病相对危险度为0.8(95%;0.6-1.2), 每天饮酒大于15克的女性，相对危险度为0.6（95%；0.3-0.9）。英国药理杂志1995年发布的两篇流行病学报道均显示，适度饮酒者有更低的糖尿病发病率。很多研究都支持这一结论。Howard和同事对于饮酒和糖尿病的研究做了一个好的总结，认为每天喝1到3杯酒可以降低糖尿病的发病率33%到56%。Koppes和同事的梅塔分析表明，酒精摄入在一定范围（每天半杯到一杯），可以使糖尿病发生的相对危险度降低30%。酒精对糖尿病影响的机制尚不完全知晓，可能与降低血糖浓度和糖化血红蛋白有关。Davies和同事的试验发现，非糖尿病绝经妇女每天饮酒30克可以减少快速相胰岛素分泌浓度19.2%，减少甘油三酯浓度10.3%，增加胰岛素敏感性7.2%。但不影响血糖水平。Kroenke和同事的研究提示，糖化血红蛋白与酒精摄入成反比。在超重女性，酒精摄入量还与胰岛素成反比。研究提示，最低的胰岛素水平见于每日饮酒2杯到每周饮酒3杯的人。一项关于非糖尿病人群的研究表明，禁酒者与饮酒者比较，胰岛素的敏感性更低。每周有两天饮酒的男性，体内脂连素的水平比禁酒者和偶尔喝酒者高。对于女性，脂连素的水平也是饮酒者比禁酒者高。饮酒与糖尿病相关性的研究还有很多，Sierksma和同事的一项入组了23名中年男性的临床试验中，志愿者每天给予酒精40克。17天以后，发现体内脂连素水平升高17%，其中一个胰岛素抵抗的亚组还增加了胰岛素敏感性指数达21%。一项由Joosten和同事进行的临床研究提示，适度饮酒可以增加绝经后女性胰岛素敏感性以及体内乙醛脱氢酶的水平。Shai和同事关于91个以前不饮酒的糖尿病患者的研究中，患者被分随机分为2组，一组每天晚餐时饮酒5盎司，一组禁酒，3个月后发现，饮酒者的血糖浓度明显低于禁酒者。酒的作用有个体差异性，效果在那些疾病更严重的患者要明显一些。酒精对糖尿病合并心血管疾病患者的影响Valmadrid和同事的研究显示，病史长的糖尿病患者，每日饮酒2到13克的人与不喝酒的比较，死于冠心病的相对危险对为0.44。每日饮酒超过14克的患者与不饮酒的比较，相对危险度为0.21。Solomon和同事的关于护士健康的研究报道，2型糖尿病患者发生心血管疾病的概率在适度饮酒者要明显小于禁酒者。对于每天喝酒小于半杯的人，相对危险度为72%，每天喝酒大于半杯的人，相对危险度为0.45。糖尿病患者与非糖尿病人群比较，喝酒更能减低心血管事件的发病率。Koppes和同事的一项梅塔分析显示，适度饮酒的糖尿病患者，心血管事件发病率比禁酒者低34%到55%。Kaiser Permanente研究小组在加利福尼亚进行的关于38000名糖尿病患者的研究表明，适度饮酒者的病情控制情况要好于禁酒者。作者声明，这项研究支持了最近临床指南中有关糖尿病患者可以适度饮酒的建议。酒精不仅可以影响糖尿病的大血管病变，还对微血管病变有影响。Beulens和同事在欧洲的一项预防糖尿病并发症的研究（此研究入组了欧洲16个国家3250名1型糖尿病患者）表明，适度饮酒者有更低的糖尿病视网膜病变，神经病变以及肾脏病变发病率。饮酒的这种保护作用更多见于饮用红酒，也见于饮用啤酒。总的来说，大量询证医学证据和有限的临床研究均表明，适度饮酒者更不容易得糖尿病以及并发症，特别是心血管系统疾病。其中的部分机制还不是很明朗，可能与提高胰岛素敏感性以及增加脂连素水平有关。酒精对代谢综合征的影响酒精对于代谢综合症的影响的研究结论，类似于对糖尿病的影响。NHLBI家庭心脏病研究和NHANESIII研究显示，适度饮酒可以降低代谢综合症的发生。Fan和同事评估了酒精摄入量和代谢综合症发生的关系。他们发现每天饮酒超过1杯的女性以及每天饮酒超过2杯的男性与少量饮酒者比较，代谢综合症的发生率要高（禁酒者没有包括在此项研究中）。Alkerwi和同事的一项总结了有着22000名受试者的7项研究的梅塔分析发现，少量饮酒（女性小于20克每天，男性小于40克每天）可以降低代谢综合症发生率，女性减少25%，男性减少16%。这种作用不见于饮酒量超过此标准的人群。适度饮酒视作为健康生活方式之一酒精摄入量，不管是适度，还是其他，都不应该作为一个独立的因素看待，应该结合社会，文化和生活方式来看待。目前我们有一个关于健康饮食和健康的生活方式的科学定义。Stampfer,Hu,Mukamal以及其他人的多项研究定义的一个健康生活方式有以下几点，见Box18-2。这种推荐的生活方式可以减少70%的心肌梗死发病率以及90%的糖尿病发病率。BOX18-1 预防糖尿病和心血管疾病的一种健康生活方式杜绝肥胖（保持体重指数小于25）健康饮食,膳食中富含纤维素及不饱和脂肪酸，低反式脂肪酸，低糖负荷适度的体育锻炼（每天至少半小时）禁烟每天规律的少量饮酒Akesson和同事在瑞士进行的的一项关于中老年妇女的临床研究表明，那些满足以上5个健康生活方式的人，有着明显更低的心肌梗死发病率。因此作者建议，这个年纪的女性都应该以这种生活方式生活，这样可减少77%心血管疾病发病率。Khaw和同事在美国的一项大规模研究提出了四项健康生活方式（不吸烟，保持运动，多吃水果和蔬菜，适度喝酒每周不超过14杯）。随着这四个条件的逐步满足，全因死亡率，包括冠心病，癌症，非心血管疾病死亡率会越来越低。作者计算了这四项健康生活方式对全因死亡率的影响，全部做到的人与一条都不符合比较，相当于多了14年的预期寿命。很多人建议，我们应该集中做好Stampfer等人提出的健康生活方式的前面四项，而不应该强调少量饮酒。但就算是对于那些很健康的人来说，每天少量饮酒还是可以降低心脏疾病的发病率。为了只研究少量饮酒对健康的影响，Mukamal和同事的研究入组了8867名男性，分析饮酒对他们健康状况的影响，这些人完全符合前四项生活方式（不包括饮酒）。在这些遵循健康生活方式的人中间，仍然有106名冠心病患者。受试者中，适度饮酒者（每天15到29.9克）与禁酒者比较心血管疾病相对危险度为0.38（95%CI，0.16-0.89）。这表明，即使是做好了其他几项健康的生活方式，适度饮酒还是可以降低冠心病的发病率。另一方面也说明，适度饮酒不会提高健康人群的冠心病发病危险度。酒精对非心血管疾病的影响在饮酒可以降低心血管疾病的发病率的观点提出来之前，饮酒对其他疾病影响的讨论早已经在进行中。研究表明适度饮酒可以减少胆结石的发生，此外最近研究还显示，饮酒对于骨质代谢，肥胖，和认知功能均有影响。接下来将会讨论到，对于女性，饮酒可以增加乳腺癌的发生，但同时也可以减少其他癌症的发生。肥胖流行病学研究显示，在适度饮酒者中，肥胖的发生率居然比禁酒者低。一项护士健康研究中发现，妇女少量和适度饮酒不会使体重增加。每天饮酒15到29.9克的女性与禁酒者比较，发生肥胖的概率要低16%。饮酒对体重的这种有利作用没有在非洲裔美国人或者酗酒者中发现。Arif和Rohrer在第三世界的营养学调查研究中评估了8236名非吸烟者的酒精摄入与体重指数的关系。与禁酒者比较每天喝1杯酒的人，肥胖发生的优势比为0.46（95%CI，0.34-0.62）每天喝2杯酒的人这个优势比为0.59（95%CI，0.41-0.86）。Tolstrup和同事的研究发现，在男性，高体重指数的优势比在每月1到3天喝酒，每周一天喝酒，每周2到4天喝酒，5到6天喝酒，7天喝酒的人群分别为，1.39（95%CI，1.36-1.64），1.17（95%CI，1.02-1.34），1.00，0.87（95%CI，0.77-0.98），0.73（95%CI，0.65-0.82）。饮酒与腰围的优势比的研究中也有类似的发现和关联。同样的，在女性中的研究也有类似的数据。作者表明，如果限定一定时间内的酒精摄入量，肥胖与酒精摄入频率呈负相关。同时，酒精摄入量超出一定范围会导致肥胖，这时候饮酒量与肥胖的发生呈正相关。Breslow和Smothers在1997-2001的国家健康调查中对45896名不吸烟成人饮酒量和肥胖发生的关联性研究也得出类似结论。如Figure18-3所示。研究提示，少量多次饮酒的人多数拥有较低的体重指数。然而，如果给定饮酒频率，每次饮酒量越大的人，体重指数也越大。结果表明，多次少量饮酒是最佳的饮酒方式，可以减少肥胖的发生。骨质密度与髋骨骨折一系列流行病学研究提示，适度饮酒者骨质疏松以及髋骨骨折的发生率都要低于从不饮酒者。Mukamal和同事发现，对于中老年人，适度饮酒的酒量与髋骨骨折的发生率呈U型曲线，与髋骨骨质密度呈正相关。Berg和同事的一项综合了33个研究的梅塔分析显示，不管男性女性，少量到适度饮酒可以增加骨质密度，减少髋骨骨折的发生率。另外，酗酒者的骨折风险随着饮酒量的加大而增加，两者可能呈现一种J型曲线的关系。痴呆最近一项振奋人心的研究表明，适度饮酒者比禁酒者有更低的老年痴呆症以及其他认知障碍疾病的发病率。Orgogozo和同事1997年对波尔多地区饮用红酒的人所做的研究也支持这一结论。Truelsen和同事在丹麦的研究以及Panza和同事的总结报道都支持这一论断。Britton和同事在美国白宫的一篇报道提示，对于中老年人，适度饮酒者的记忆力，口头表达能力，数学能力，以及空间思维能力的认知损害均少于禁酒者。对于男性，适度饮酒可以降低认知障碍的发生率约40%-50%,每周饮酒240克左右的人发生率最低。女性少量饮酒者与禁酒者比，饮酒量与发生认知障碍的关系不如男性明确。不过女性适度饮酒还是对口头表达能力和数学能力有影响。每周饮酒4到7杯的女性与禁酒者比较，发生数学能力下降的相对危险度为（OR=0.3；CI，0.2-0.6），表达能力下降的危险度为（OR=0.5；CI，0.3-0.9）。对于女性，每周4到7杯酒可以减少认知损害。总的来说，终身不饮酒的人与偶尔饮酒的人比较，有更高的认知障碍疾病发生率。Espeland和同事在女性认知健康研究中报道，与不喝酒的比较，每天喝酒1到2杯的妇女有更高的基线记忆状况评分（P0.001）。同时，后者与前者比较，发生显著认知功能下降的优势比为0.41（95%CI，0.23-0.74）。Stampfer和同事报道，适度饮酒的女性与不饮酒的比较，发生总体认知障碍的相对危险度为0.77，（95%CI，0.67-0.88），发生空间认知障碍的相对危险度为0.81，（95%CI，0.70-0.93）。Zhang和同事提出，适度饮酒者的记忆力和认知状况更好也与他们的教育背景有关，因为很多高教育背景的人有适量饮酒的习惯。Ganguli和同事研究平均年龄74.4岁的男性和女性，在7年时间中，反复对他们进行认知功能的评定，禁酒者有更低的认知基线水平，同时认知障碍也发生得更快。Solfrizzi和同事发现，少量饮酒的人与不饮酒的比较，由轻度认知障碍发展到痴呆的速度更慢。Mehlig和同事对于瑞士女性的一项长时程前瞻性研究表明，饮用酒精饮料的品种不同，终身发生痴呆的概率也不同。饮用红酒可以使发生痴呆的概率下降约70%。作者表示，不同酒精饮料的效果不同提示酒精饮料中的非酒精因素对降低痴呆的发生可能有重要的影响。为了减少偏倚，研究中校正了饮用不同酒精饮料者之间社会阶层，教育背景等情况的不同。然而，结论还是存在差异性，这可能与饮用不同酒精饮料人群间其他生活方式的不同也有关。Peters和同事的一项梅塔分析表明，适度饮酒，特别是饮红酒，能减少老年痴呆和其他认知障碍性疾病的发病率。具体的机制还不清楚，可能与酒精预防脑动脉硬化，减轻脑组织炎症反应有关。Collins和同事还报到了酒精的其他作用机制，如神经保护作用。（这一点我们在前面酒精对于冠心病的影响一节中提到过）饮酒的不良作用：酒精与癌症酒精的大部分不良作用都与饮酒过多，过快，或者饮酒时间不当有关。慢性酗酒可以带来一系列酒精相关性疾病。包括酒精性心肌病，肝硬化，神经病变，还有某些癌症。特别值得关注的一点就是，即使是适度饮酒也可能增加女性乳腺癌的发生。酒精相关性癌症与饮酒关系最密切的癌症是上消化系统的癌症，如果饮酒同时还吸烟，发病危险度更高。Weikert和同事报道，与每天饮酒半杯的人比较，每天饮酒超过2杯半的人发生上消化道肿瘤的概率增加，特别是对于酗酒的男性。Allen和同事对美国100万女性的调查表明，对于大多数肿瘤，与禁酒者比较，每周饮酒2杯的人，发病率最低。但这项研究中没有从严格意义上区分过去饮酒的人和禁酒者。饮酒量与上消化道肿瘤（口腔，咽部，食管）的发病率呈明显的正相关。这种关系主要见于同时饮酒和吸烟的人群。这项研究中，饮酒与直肠癌的发病率没有太大的关联。多数研究提示，饮酒与泌尿生殖系统肿瘤的发生率没有太大的影响，但是肾细胞癌除外，饮酒与肾细胞癌的发生呈正相关。适度饮酒可能降低某些白血病的发生率。Allen和同事的研究发现，每天饮酒增加10克，可以减低甲状腺肿瘤（RR=0.75，95%CI，0.61-0.92），肾细胞癌（RR=0.88，95%CI，0.78-0.99），非霍奇金淋巴瘤（RR=0.87，95%CI，0.81-0.95）的发生率。其他的研究提示，酗酒，而不是适度饮酒，会明显增加胰腺癌的发生率。Genkinger和同事的梅塔分析显示，与禁酒者比较，每天饮酒超过30克的人，发生胰腺癌的风险会增加，相对危险度为1.22。（95%CI， 1.03-1.45） 一项关于饮酒和巴雷特食管以及食管癌的研究中，El Serag和Lagergren表示，适度饮酒并不会增加这两种疾病的发病率。相反，他们还表示，适度饮用红酒，而不是其他酒精饮料，可以减少这两种疾病的发生。酒精与乳腺癌酒精摄入量与乳腺癌的关联一直是人们关注的一个问题。大多数流行病学研究支持Willett和同事1987年以及Longnecker在1994年的研究结论。即，饮酒的妇女与禁酒的比较，有更高的乳腺癌发生率。但是Framingham研究是一个特例，这项研究中，饮酒妇女的乳腺癌远期发病率并不高于不饮酒的妇女。妇女健康研究的一份报道提示，饮酒与乳腺癌的发病率具有轻微的量效关系，与不喝酒的妇女比较，每日饮酒5克的患病相对危险度为1.1（95%CI，0.97-1.24），每日饮酒5到15克的相对危险度为1.14（95%CI，0.99-1.31），每日饮酒超过15克的相对危险度为1.13（95%CI，0.96-1.32）。梅塔分析显示每天饮酒一杯的妇女乳腺癌发病率可能提高6%-15%。医院病例对照研究比队列研究以及社区随访研究显示出更明显的相关性。1990年以前的研究也比之后的研究显示更高的相关性。同时，美国外的研究又比美国国内的研究体现出更高的相关性。一些研究显示，在饮食中添加叶酸，饮酒增加乳腺癌的作用可以被抵消，或者减轻。但另一些研究并不支持这种看法。妇女健康研究表明，叶酸的摄入不会影响饮酒与乳腺癌发病率间的关联。另外的一些研究还表明，饮酒增加乳腺癌发生，只存在于那些使用激素替代疗法的妇女或者酗酒的妇女中。冠心病的发病率比乳腺癌要高好几倍，饮酒虽然可以增加乳腺癌的发生，但同时可以减少心血管事件及其他慢性疾病的发生。冠心病导致的死亡9倍于乳腺癌导致的死亡，中风导致的死亡也比乳腺癌导致的死亡高3到4倍。因此，绝经后的妇女如果通过禁酒来减少乳腺癌的发病率，与之相伴随的是其他慢性疾病发病风险的提升，总的效应可能是减少了期望寿命。对于有心血管高危因素的女性，还是应该建议少量饮酒。而对于一个年轻的，无心血管病高危因素，有乳腺癌家族史的女性则不然。酒精与总死亡率总死亡率是我们最关心的问题。一些禁酒禁烟的种群倾向于有更低的全因死亡率。总的来说，适量饮酒者与禁酒者比较，有着更低的全因死亡率，而酗酒者有更高的死亡率。美国的一项有270000名男性的研究得出结论，每天饮酒一杯者，比禁酒者全因死亡率减少大约16%。Thun和同事的一项有490000名美国人参与的酒精与死亡率的研究得出结论，每天饮酒一杯者，比禁酒者全因死亡率减少大约21%。Doll报道，英国内科医生中，适度饮酒者比禁酒者有更低的全因死亡率。Di Castelnuovo和同事的一个超过一百万受试者，基于56项独立研究的梅塔分析提示，酒精摄入量与全因死亡率的关系呈J型曲线，少量饮酒者死亡率降低16%，而酗酒者死亡率升高。如Figure18-4所示。在这项研究中，男性和女性饮酒量与死亡率关系的曲线图像稍有不同。（Figure18-5）如Figure18-5所示，对于女性来说每天饮酒超过2杯的人，全因死亡率高于禁酒者。而对于男性而言，这个数据是3杯半。亚组分析显示，美国男性每天饮酒超过30克的人的全因死亡率高于禁酒者，而在欧洲这个数字是65克。其中的原因可能与各国的饮酒习惯不同有关，欧洲人饮酒通常比较规律，他们习惯于用餐时饮酒。对于女性饮酒的研究，美国人和欧洲