院内高血糖.doc

1. 高血糖与急性病由于急性病患者住院期间循环中的应激激素浓度增加，因此，患者常出现高血糖。在实验模型中，严重高血糖通常为血糖水平高于250 mgdl(139mmolU)可对血管、血流动力学和免疫系统造成有害影响(图1)。 高血糖与住院患者的不良转归相关。即使在校正了疾病的严重程度后，血糖和死亡危险之间的相关性仍有(统计学)意义。这些观察结果并不仅限于糖尿病患者。一项研究发现，新诊断的高血糖患者的住院死亡率似乎比显而易见的糖尿病患者还要高。尽管这些资料令人深思，但并不能证明它们之间的因果关系，究竟血糖是一个导致不良转归的可校正的介质呢?或只不过是危重病的一个无辜标志物呢?这一问题还未得到满意的答案。如果血糖确实是一个不良转归的介质，就应该对其进行积极治疗。很显然，进行强化胰岛素治疗以及需要对患者进行监测是一个需要花费时间和金钱的问题。这种治疗也有可能使患者易于发生低血糖，以及随之出现的一过性并发症，或在罕见病例中发生永久性并发症。住院期间严格控制血糖可改善患者预后的证据何在?2. 在ICU中严格控制血糖是有益的策略和证据 几项研究评估了在重症监护环境下积极控制血糖的益处，但是这些研究纳入了明显不同的患者群(有和无糖尿病的患者)，研究的设计、目标血糖值和胰岛素治疗策略都明显不同。并且其最终结果也不完全一致。 在一项观察性研究中，研究者纳入在心胸ICU中接受治疗的1499例糖尿病患者，他们在患者接受开心手术后24小时，通过输注胰岛素将血糖水平降至150-200mgdl(83-111 mmolL)，该方案与历史性对照中使用常规胰岛素的slidingscales方案相比，与胸骨深部伤口感染率显著降低(0.8对2.0)相关。然而，缺乏随机化使得这些结果难以判读，因为从对照组患者接受治疗那时起，其他方面的治疗水平也有的治疗水平也有可能得到改善。但是，有人在心脏术后血糖控制的样本量较小的随机和非随机研究中，报告了类似的结果。 急性心肌梗死时糖尿病的胰岛素葡萄糖输注 (DIGAMI)研究，纳入620例同时患有糖尿病和急性心肌梗死的患者，研究者随机分配这些患者在住院期间和出院后3个月接受强化血糖控制或常规血糖控制。强化治疗是指从患者住院开始至少输注胰岛素24小时，将血糖水平降至126-196mgdl(70-109mmolL)，随后改为每日多次注射。接受这种疗法患者的24小时平均血糖水平为173mgd1(96mmolL)，而接受常规血糖控制患者的平均血糖水平为211 msd1(117 mmolL)(P0001)。接受强化血糖控制组的1年死亡率比接受常规血糖控制组低29(186对261，P=003)，而且在5年时仍显著较低。然而，由于研究设计方面的问题，人们无法了解到底是住院期间的干预还是门诊期间的干预使上述危险降低。DIGAMI-2研究试图回答这一问题，该研究随机分配1253例糖尿病患者在发生急性心肌梗死后接受下列三种治疗之一：积极的院内治疗输注胰岛素，目标血糖水平为126-180mzdl(70-100mmolL和门诊治疗；单纯接受积极的院内治疗；全程常规治疗18。组间死亡率和并发症发生率没有显著差异，但该研究的统计学把握度较低，最终各组的平均血糖水平差异很小。因此，我们不能从该研究和另外一项存在类似缺陷的研究中得出什么结论。关输注葡萄糖、胰岛素和钾(GIK)的研究结果始终不一致。这些研究的目标不是血糖水平，而是评估急性心肌梗死期间或其后即刻输注胰岛素本身的可能益处。这些研究中的最大一项研究纳入了20,000多例患者，然而，输注GIK并没有给患者带来益处，而且实际上治疗组的血糖水平比对照组高。 尽管如此，有些强有力的证据显示，在ICU中严格控制血糖是有益的。一项随机试验纳入1548例外科ICU中气管插管的患者(13糖尿病诊断明确)，比较强化胰岛素输注治疗目标血糖水平为80-110 mgdl(44-61 mmolL)和标准治疗静脉胰岛素仅用于血糖水平超过215 mgdl(119mmolL)的患者的疗效。接受强化治疗组的死亡率降低42(46对80，P004)。在ICU内住院5天以上患者的死亡率降低是形成上述死亡率降低的原因。接受强化治疗患者的透析率和败血症发病率也较低，对输血和通气支持的需求减少。 在随后的一项研究中，研究者纳入内科ICU中的1200例患者，采用了同样的研究方案，结果不太明确。总之，与常规治疗组相比，强化治疗组的住院死亡率(主要转归)没有显著降低(373对常规组400，P=033)。然而，强化治疗确实可降低并发症发生率，包括缩短机械通气的时间和较早出院。在预先选定的在ICU中至少住院3天的767例亚组患者中，与常规治疗相比，积极治疗可降低住院期间的死亡率(430对525，P0009)然而，我们现在还不能提前预测患者在ICU内住院的最佳天数，在ICU内住院时间短于3天的患者中，强化治疗增加患者的死亡率。尽管根据比例风险分析的结果，这种死亡率的增加殳有统计学意义(风险比为109，95可信区间，089-132)，但人们对此仍有顾虑。 在这两项研究中，低血糖定义为血糖水平40mgdl(22 mmolL)在强化治疗组的患者中比在常规治疗组的患者中明显多见(外科ICU研究中为52对07，在内科ICU研究中为187对31尽管在这些研究中低血糖与血流动力学受损或惊厥无关，但其对重症患者的影响还不清楚。而且，在内科ICU试验中，低血糖是死亡危险的独立预测因素。 有人在一个内外科综合ICU中，对较保守的强化治疗方法进行了研究，这种方法是使用皮下注射胰岛素使目标血糖水平达到140mgdl(78 mmolL只有当血糖水平超过200mgdl时，才使用静脉胰岛素。接受强化治疗患者的住院死亡率显著低于历史对照病例(148对209，P：O002)没有关于在ICU以外的住院患者中进行强化血糖控制的临床试验资料。 影响治疗策略的因素 住院患者的胰岛素抵抗和胰岛素分泌能力受很多因素的影响，包括疾病的严重程度和用药情况(尤其是糖皮质激素和升压药)。另外，患者在医院内的饮食常常是不可预测的，检查和操作常干扰患者的饮食和药物治疗方案，这使血糖水平的控制更加复杂了解患者有无糖尿病病史非常重要，如果有病史，是哪种类型的(因为1型糖尿病患者发生酮症的危险增加)，还应了解患者住院前采取的控制血糖水平的方案：患者的营养状态(这将决定患者基础和餐时的胰岛素需要量)和多数情况下的血糖水平(这可指导起始治疗的强度以及调整治疗的幅凄)也很重要。确定进行积极的血糖控制是否现实，部分取决于住院期间的预期疗程，部分取决于预期住院时间。住院期间控制血糖方案的制定，还受患者住院前血糖控制质量的影响。对于有明确糖尿病的患者，通过糖亡血红蛋白试验可对其门诊的血糖控制况做出迅速评估：这一信息将有助于确定是否需要进行更积极的治疗：对于新发高血糖的患者既以往未被确诊糖尿病的患者糖化血红蛋白直高，尤其是超过7时，提示人院前有糖尿病； 口服制剂咦岛素通常是住院患者的首选治疗，因其剂量调整比口服药物更快并且没有剂量上限。然而，在选择性的患者中，尤其是那些病情不十分危重，病情得到很好控制，估计可正常进食的患者，如果他们在人院前能很好地从事自己的工作，则继续口服治疗是合理的：对于服用，二甲双胍的患者，应特别注意使用此药的一些禁忌证(包括肾损害、心力衰竭和需要使用造影剂进行放射学检查)：如果患者发生心力衰竭或肝功能异常，应停用噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)。(即使停药，这类药物的降血糖作用仍有可能持续数周)。对于进食不规律的患者，胰岛素促分泌剂(如磺脲类药物)尤其危险，o糖苷酶抑制剂不起作用：对于食用限制热量饮食的住院患者，可考虑适当减少口服药物的剂量，因为这些饮食有可能改善血糖控制。如果患者入院时的血糖水平明显升高，或如果住院期间的血糖控制恶化，这两种情况均常见，就应开始胰岛素治疗，胰岛素 在ICU中通常采用连续静脉输注胰岛素的方法，随后最好按照标准化方案进行治疗。现在已经有了几种获得验证的治疗方案。最有效的是那些采用动态剂量调整的方案，根据血糖变化率来调整剂量。(一种获得验证的方案，来自Goldberg和Roussel，见附录，附录和本文全文可在www上获得)。频繁监测血糖水平(通常每小时测1次)是降低低血糖危险所必需的。随着患者临床状态的改善，可改用皮下注射胰岛素，根据最近1次的输注速率计算出大致的总日需量，并将其分为基础和餐时注射量(图2)。必须保证静脉和皮下注射胰岛素之间有适当重叠，尤其是对住院的1型糖尿病患者。当2型糖尿病患者的胰岛素需要量低于每小时2U时，可以使用强度较弱的治疗方案，对某些患者来说，口服药物治疗可能就足够了。 在重症监护室以外的病房中，sliding scaest，方案仍是以逐级方式为有明确高血糖的患者提供胰岛素治疗的常用方法。然而，单纯使用这种策略通常是不适当的，尤其是对1型糖尿病患者，这些患者需要基础胰岛素补充，以抑制生酮作用。定量给予胰岛素的先行策略可使血糖得到最佳控制。给予一些基础(即中效至长效)胰岛素，在餐前给予短效或速效胰岛素以削减餐后血糖高峰；这种疗法使血糖控制状态最接近生理状态。速效胰岛素类似物赖脯人胰岛素(lispro)、aspart和glulisine应当在餐前即刻使用。慎重的做法是当餐盘摆在患者面前时再使用胰岛素。使用普通人胰岛素的理想时间是餐前30分钟这一目标在繁忙的医院环境中可能难以实现。速效胰岛素类似物控制餐后血糖的效果较好。对于饮食摄入量不固定的患者，餐时胰岛素用量应保守。某些2型糖尿病的患者叫能对较为保守的胰岛素治疗策略有疗效反应，如单纯应用基础胰岛素(例如，甘精胰岛素每日一次，detemir每日一次或两次，或NPH每日两次)或使用较方便的内含中效和短效或速效胰岛素的预混剂型(女“7030”)。这些策略可能对于高血糖并不严重的患者是可以接受的，尤其是即将出院和没有时间对较复杂的治疗方案进行调整的患者。对于不能进食并接受胰岛素治疗的患者，应当提供基础胰岛素治疗，必要时每6小时使用普通胰岛素1次。1型糖尿病患者必须使用这种策略，建议2型糖尿病患者使用这种策略。(这种情况下也可使用静脉输注胰岛素，如果怀疑皮下注射胰岛素的吸收不充分时，也可使用静脉输注胰岛素。) 在接受胰岛素治疗的可进食患者中，如果其住院前使用的治疗方案较成功，而且入院时的血糖水平可以接受，则可继续使用原治疗方案。对于接受口服制剂治疗的患者，根据临床环境因素，应保守。另一种方法是根据患者的实际进食量，在餐后即刻使用速效胰岛素类似物。可调整的同种类型胰岛素补充量(“校正”胰岛素)可以与餐时胰岛素合用，以抵消餐前高血糖。对胰岛素敏感的患者多数1型糖尿病患者，体形瘦的人，每日胰岛素总用量相对较少的患者 (100 U天)胰岛素治疗的患者，或正在服用皮质类固醇的患者有可能需要大的校正剂量(例如，血糖水平为150 medl时用4U胰岛素，血糖水平为200med1时用8U胰岛素，并以此类推)。随着基础病的改善，胰岛素敏感性可能很快发生变化。一般情况下，在糖尿病得到良好控制的患者中，每天的基础胰岛素总量与餐时胰岛素之比约为1：1。根据总体血糖变化情况来调整基础胰岛素的剂量。如果使用甘精胰岛素或detemir，应当根据清晨空腹血糖水平来调整药量。如果使用NPH，应当根据清晨空腹血糖水平或晚餐前测定的血糖水平来调整剂量。在调整剂量阶段，在基础胰岛素的剂量中前瞻性地加入校正剂量的胰岛素也是可以接受的，具体方法是在次日的基础胰岛素医嘱中，小心加上前一天使用的总校正胰岛素剂量的50。根据餐后血糖水平来调整餐时胰岛素的剂量，午餐前和睡前测量的血糖水平可反映(餐后血糖水平)。在评估了患者对前一个剂量的胰岛素的反应后，可调整校正胰岛素的剂量。为保证患者的安全性，当患者的营养状态发生改变后应当立即重新评估胰岛素的需要量。当考虑略微减少药量，尤其是2型糖尿病患者，因为预计其热卡的摄入可能减少。如果患者入院时的血糖水平高(超过200 mgdl)，通常应该增加胰岛素的剂量。应考虑换用基础追加校正(basal-bolus-correction)的治疗策略。如果患者存在明显的高血糖血糖水平300-400 medl(167222 mmolL)或更高，持续时间超过24小时，增加皮下注射胰岛素的剂量仍不能控制，则应考虑静脉输注胰岛素。静脉注射的胰岛素起效迅速，其剂量调整比皮下注射的胰岛素更精确。此外，由于静脉注射的胰岛素半衰期非常短(59分钟)，如果发生低血糖也可很快被逆转。出于安全性的考虑，建议在普通病房中使用静脉胰岛素时，血糖的目标值要比在ICU中高一些。需要有充足的护理力量来保证安全监测和剂量调整。对于接受连续肠道管饲的患者，主要通过使用基础胰岛素，并根据需要每6小时加用1次校正剂量的普通胰岛素，就可以使其血糖水平达到满意的控制。如果管饲中断，应当通过静脉给予与肠道管饲时相似的碳水化合物量(即葡萄糖)，以预防低血糖。对于接受全胃肠外营养的患者，可将普通胰岛素加入静脉营养袋中，以5-10UL的浓度逐渐递增剂量，控制血糖。无论采取哪种胰岛素使用策略，都需要密切监测血糖水平，经常进行剂量调整(每12天调整1次)以使血糖达到满意的控制。然而，在增加胰岛素剂量之前，很重要的是应考虑有可能导致高血糖的因素(如剂量脱漏，过多进食零食，或发生新的感染)，并纠正这些因素。血糖检测误时(在采取指血样本时)，进食，以及餐时使用胰岛素等，都是导致患者住院期间血糖水平不稳定的常见原因。要使住院患者得到良好的血糖控制，医院的膳食和护理部门必须做到正确协调与合作。最好在餐前和睡前测量指血血糖。餐后早期(即最近1次餐后的23小时之内)的血糖测量值有可能导致胰岛素的使用过于积极，除特殊情况，如妊娠妇女糖尿病的治疗以外，一般情况下应避免这样做。患者出院前，可能需要简化患者的胰岛素治疗方案，这取决于患者本人的能力。单用每日一次的长效胰岛素在某些2型糖尿病患者中可行。在另外一些患者中，这些患者住院期间只需要很少量的胰岛素，或每日使用低于25-30U的胰岛素就可使血糖控制良好，对这类病例饮食治疗或口服药有可能就够了。如果患者在住院期间开始使用或停用降糖药物，或住院期间改变了胰岛素的剂量，应在其出院后12周内进行随访。上述建议也同样适用于新诊断出高血糖的住院患者，尽管某些患者从急性疾病状态恢复后有可能不再需要降糖治疗。在这些患者出院后12个月应重新评估其空腹血糖水平(也许还有糖化血红蛋白水平)。指南两个公开发表的共识文件提出了有关住院患者目标血糖值的建议(表1)。人们对这些建议仍有争议，因为这些建议将少数纳入病情危重患者的随机临床试验数据，外延至普通的住院患者。基本一致的意见是对在ICU中的患者应使用静脉输注胰岛素，其他胰岛素治疗方案应当尽可能接近生理状态，尤其对1型糖尿病患者，。目前缺乏在住院患者中评估皮下注射胰岛素策略有效性的临床试验，因此，有关建议大部分以临床经验为基础。不确定领域 有关在住院患者中严格控制血糖的作用问题，目前资料仍有限。尽管多数研究提示，在危重症患者中降低血糖水平可改善其转归，但精确的目标血糖值，最佳胰岛素给药方式，谁是最可能获益的患者(以及识别他们的方法)仍不清楚。强化血糖控制可降低死亡危险(的益处)主要见于延长ICU住院时间的患者，这一结果提示并非所有危重症患者对血糖控制的反应均相似。正在ICU中进行的强化胰岛素治疗临床试验，有望提供更多的信息。 急性心肌梗死后即刻进行血糖控制的最佳方案很不确定。最近两项观察性研究引起了人们的关注，这些研究证实，因急性心肌梗死而住院期间发生的低血糖与死亡危险增加相关。尽管一些研究结果提示，在急性冠脉综合征患者中，胰岛素治疗可能具有降低血糖水平以外的其他益处 (例如抗脂解、血管扩张、抗炎和促纤溶作用)，但这些作用的临床相关性还不清楚，其他现有资料，反对认为胰岛素具有控制血糖以外的其他治疗作用的观点。 目前还不知道某些ICU研究中证实的强化胰岛素治疗的益处，是否可推及到病情不危重的患者中。普通病房比ICU中的人员配备要差一些，有可能缺乏进行更密切监护的资源。我们必须仔细评估潜在获益与危险(尤其是低血糖的危险)之间的平衡关系。尤其应注意那些有精神障碍、对低血糖的感知能力和反应能力降低的患者。对于外科和内科ICUs中的患者，可能应将其血糖水平维持在140mg/dl以下，也许甚至低于110mSdl，但是需要更多有关哪些患者最可能获益的资料。有关冠心病监护室中患者的最佳血糖范围问题，争议更多，较高的血糖水平(至180mgdl)可能是一个合理的目标。在危重症患者中，静脉输注胰岛素比皮下注射胰岛素的剂量调整更快(吸收更可靠)，对于上述小病历中的患者，我愿意采用这种方法，使其血糖范围达到90-120mgdl。尽管目前缺乏有关在内科和外科非危重住院患者中，进行血糖控制试验的资料，但我的方案是使患者的餐前血糖达到目标值90-150 mg/d(50-83mmolL) 不消除了对高血糖的顾虑，还可将低血糖的危险降至最低。在医院环境中严格控制和监测患者的血糖水平，需要由有学识、受过训练的工作人员进行管理，这一点很重要。 虽然人们对住院患者的精确目标血糖值还有争议，但认识到下列问题比设定一个精确的目标值更重要：住院期间不应忽视糖尿病；在可能的情况下应准备使用胰岛素治疗并频繁调整剂量使血糖控制最佳化；必要时应采用输注胰岛素的方法；将患者转入门诊后，应进行患者教育并使用可管理的出院后治疗方案。Management in the Hospitalized PatientVirtually all medical and surgical subspecialties are involved in the care of hospitalized patients with diabetes. Hyperglycemia, whether in a patient with known diabetes or in someone without known diabetes, appears to be a predictor of poor outcome in hospitalized patients. General anesthesia, surgery, infection, or concurrent illness raises the levels of counterregulatory hormones (cortisol, growth hormone, catecholamines, and glucagon) and cytokines that may lead to transient insulin resistance and hyperglycemia. These factors increase insulin requirements by increasing glucose production and impairing glucose utilization and thus may worsen glycemic control. The concurrent illness or surgical procedure may lead to variable insulin absorption and also prevent the patient with DM from eating normally and may promote hypoglycemia. Glycemic control should be assessed (with A1C) and, if feasible, should be optimized prior to surgery. Electrolytes, renal function, and intravascular volume status should be assessed as well. The high prevalence of cardiovascular disease in individuals with DM (especially in type 2 DM) may require preoperative cardiovascular evaluation.Glycemic control appears to improve the clinical outcomes in a variety of settings. In fact, many patients who do not have preexisting diabetes but who develop modest blood glucose elevations during their hospitalization appear to benefit from achieving near-normoglycemia using insulin treatment. For example, maintenance of a near-normal glucose with a continuous insulin infusion reduced the risk