中试放大与安全.ppt

实验数据解读及工艺放大所产生的问题 概要 导引 当进行工艺放大时 体积和表面积之间的关系工艺放大所产生的影响 以及工艺放大对热生成和热损失率的影响 热容 浓度和 因子对潜在温升的影响生产规模对气体释放的影响表明生产方式 不同的工艺规模不同的操作程序 反应类型要点总结 工艺放大对体积和表面积的影响 但是 增大反应器的尺寸 体积和表面积并不会以相同的比例变化 工艺放大对体积和表面积的影响 体积 1cm3体积 1m3 1 000 000cm3 表面积 6cm2面积 6m2 60 000cm2 当进行工艺放大时 体积的增加量要显著高于表面积的增加量 实际差别取决于反应器的几何形状 工艺放大对热损失率的影响 存在的问题 体积的增加量大于表面积的增加量 会产生什么样的影响 简单说来 在工艺放大过程中 潜在的发热量远远超过容器的自然冷却能力 因此 大体积反应器比小体积反应器的冷却速率慢得多 工艺放大对热损失率的影响 工艺放大对热损失率的影响 因此 对于热量的产生 我们知道 反应速率 和产生的热量 随着温度的升高而增加 一般情况下 温度每升高10K 反应速率升高1倍 对于正常的合成反应来说 分解反应速率则可能增加更多的倍数 2 总热量及热释放率与取决于反应器内现有反应物料量 对热损失率的影响 因此 随着反应规模的扩大 产热速率 与物料的体积有关 将会增加 并且高于容器的冷却能力 与反应器的表面积有关 如果产热速率高于热量损失速率 反应器的温度就会升高 温度 反应速率与自然冷却速率的关系如下图所示 热量产生 V 温度 对热损失率的影响 热量损失 V 热容的影响 热容是指单位质量的物质温度每升高1个单位所需要的热量 假设未发生相变 压力恒定时用CP来表示 体积恒定时用CV来表示 为了理解热容对化学反应过程的影响 有必要定义 绝热温升 这个概念 绝热意味着没有热量释放到环境中去 因此 绝热温升 的意思就是反应物没有任何的热量损失而出现的温度升高 所有的反应热都用于加热反应物本身 绝热温升用 Tad来表示 热量没有被环境或者反应器吸收 那么 绝热温升 可用下式来计算 H 反应热 J m 反应物的质量 g Cp 反应物的热容 JK 1g 1 热容的影响 考虑下面的放热反应 A BC 将B加入到含有A的溶液中 溶液温度为50 让我们来看看选择不同的溶剂会有什么样的影响 水或者甲苯 水的热容大约是甲苯热容的2 5倍这就意味着 如果反应在甲苯中进行 所产生的温升将大于在相同体积的水中所产生的温升为了理解这一点 我们假设一个典型的反应热 且溶剂的体积为100mL A和B的量均为10g 也就是说 唯一可变的是溶剂的热容 热容的影响 以100mL水作为溶剂 计算得到绝热温升为27K以100mL甲苯作为溶剂 计算得到绝热温升为65K那么从潜在危害方面来说 这意味着什么呢 热容的影响 50oC 100oC 150oC 开始反应时的温度 110oC 温度 Tad 65K 在100mL甲苯中 注意 这是相同的反应在水中反应 产生的绝热温升不会达到沸点 在甲苯中反应 产生的绝热温升刚好超过沸点 尽管甲苯的沸点高于水的沸点 这仅仅是由于溶剂热容的不同 在100mL水中 Tad 27K 最高温度 77 C 浓度的影响 反应物的浓度也会影响总的温升和前面一样 我们还是假设进行下面这个反应 还是将B加入到含有A的溶液当中 温度为50 溶剂分别为水和甲苯 但用量均为前面使用的一半 即溶剂的体积为50mL 这样反应物的浓度将增加一倍 切记住水的热容大约是甲苯热容的2 5倍 因此 在50mL水中产生的最大温升将是49K 在100mL水中产生的温升大约是27K 在50mL甲苯中产生的温升大约是110K 在100mL甲苯中产生的温升大约是65K 热容和浓度的影响 50oC 100oC 150oC 反应开始时的温度 110oC 温度 注意 这是相同的反应 只是溶剂的热容不同 溶剂的量也不相同 即浓度增加一倍 热容 因子的影响 我们来研究一下热容和工艺过程中化学品的浓度是如何来影响实际温升的 另外一个需要考虑的因素是 反应器的热容对温升的影响 被反应器吸收的热量通常用下式中的 因子来表示 热容 因数的影响 这可能意味着 在实际反应过程中 大约有50 的热量被用来加热反应器了 这是个非常重要的概念 因为当生产规模扩大时 因子通常会减小 例如 一个容积为250mL的多颈玻璃烧瓶里装有100mL的甲苯 其 因子值约为2 大约有50 的热量被反应器吸收 然而 一个工业规模级的反应器 其 因子值通常大约在1 0 1 05之间 即大约有 5 的热量被反应器吸收 热容 因子的影响 因此 当将实验室成果应用于工业生产时 需要特别地注意 生产规模对气体释放的影响 如果气体的产生速率大于气体逸出容器的速率 那么容器内的压力必然会升高 一个化学反应产生的气体和热量的多少 直接与反应器内反应物质量的多少有关 然而 气体不像热量那样会从系统中损失掉 因此 对此仅仅需要按照物料增加的比例将实验结果直接放大 在生产工艺过程中 较慢的气体释放可能不会有什么危害 只是会给收集和储存带来问题 该评估需要进行精确的测试 生产方式 生产规模 化工生产过程中的危害主要与化学合成 工艺操作和生产规模有关 一般来说 规模为1000L的生产过程比规模为100mL的生产过程需要进行更多的危害测试 在AstraZeneca 生产规模基本分为下面3个级别 实验室开发 2L大规模试验 中试 100L工业生产 100L 生产方式 生产规模 实验室开发 要保证安全 应具有以下几个条件 没有爆炸性化合物 操作规模相对较小 有保护屏或通风橱保护 如果没有使用任何爆炸性化合物 但依然出现了一些不安全状况 那么通风橱就可承受这类小的事故 其安全基准 BoS 就是屏蔽事故 耐爆 生产方式 生产规模 当采取了适宜的预防措施后 发生的小事故就可以被通风橱中屏蔽了 生产方式 生产规模 工艺放大要有限度 使用 自评表 仔细评估危险测试水平 大规模实验 要保证安全 应注意下面几点 生产方式 生产规模 1000ml 10L 100L 有限的放大 在这次演讲的前面部分我们已经看到 将生产规模进行简单的放大是如何导致工艺过程不安全的 这是因为当放大后 热量生成速率要比热量移除速率更高 如果采用逐渐放大的方式 与生产规模有关的危险就不会导致严重的事故 这需要过程安全方面的专家来判定 1m3 生产方式 生产规模 如果有热量和气体产生 应该采取哪些措施来控制热量和气体产生速率 是否在文献中核实了与反应物 副产物 中间体和产物相关的危害 例如 使用自我评价表 当工艺以更大的规模运行前 大规模实验化学工程师应该向工艺开发阶段的化学工程师询问一系列基本问题 该反应过程是否有气体释放出来 该反应过程是否放热 生产方式 生产规模 危害测试水平一个正在运行中的工艺过程是否有必要进行危害测试 这需要进行评估判定 这项评估应该由具有丰富经验和技术水平的工艺安全专家来进行 这项工作是基于文献搜索结果和对 自评表 上的问题进行解答的基础上的 如果在文献中发现相似的反应有危害 并且已在小试中发现系统温度有明显的升高 那么就可能需要进行危害测试 生产方式 生产规模 工业生产 要保证安全 应遵循下面几点 所有的工艺过程都要进行评估 试验评估主要测定下面几项内容 原料 反应混合物及产物的热稳定性生产过程中任一阶段产生的热量和气体量的多少生产过程中任一阶段热量和气体量的生成速率 生产方式 生产规模 生产方式 操作程序 差异 在 工艺一 中 没有使用溶剂 因此 反应混合物浓度很高 在 工艺二 中则使用了溶剂 工艺一 中的温升会远高于 工艺二 中的温升 因为在 工艺一 中没有溶剂 从而总的热容低 导致温升很高 工艺一 中B反应物大量过量 而在 工艺二 中仅有10 的B反应物过量 工艺一 与 工艺二 相比 很可能因B反应物的大量过量而导致反应混合物的热稳定性降低 生产方式 操作程序 在 工艺一 中 所有的原料都是在室温下加入反应器内的 然后经过加热再进行反应的在 工艺一 中 很难控制热量的产生速率然而 工艺二 是在反应温度条件下 可控地添加反应物B 因此 通过控制添加速率可以控制反应热的生成速率因 工艺一 中反应物浓度较高 一次加料的工艺特性以及大量过量的反应物 其潜在危害要大于 工艺二 结论 通常一个生产工艺是否安全 主要取决于操作方式是否安全 而不是该工艺所具有的潜在危害 生产方式 反应类型 仅简单地依据反应类型 很难预测其中可能会存在什么样的危险但是可以说 依据一些事故的文献及以往的经验 某些反应要比其他一些反应更危险 例如 硝化反应会产生大量的热量 而且常常是热不稳定性的 并且已经因此发生过多起事故 而酯化反应一