麻醉药(Anesthetic Agents).doc

麻醉药（Anesthetic Agents）麻醉药是作用于神经系统使其收到抑制，从而起到麻醉作用的药物。根据其作用的部位不同，麻醉药又分为全身麻醉药和局部麻醉药。全身麻醉药（general anesthetics）作用于中枢神经系统，使其受到可逆的抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉和反射消失，便于进行外科手术。局部麻醉药（local anesthetics）作用于神经末梢及神经干，可逆性地阻滞神经冲动的传导，使局部的感觉（痛觉）消失，而不影响意识，便于进行局部的手术及治疗。肌肉松弛药（Muscular Relaxants）常作为麻醉药物的辅助用药。第一节 全身麻醉药 全身性麻醉药物根据给药途径不同分为吸入性麻醉药（inhalation anesthetics）和静脉麻醉药（intravenous anesthetics）。1) 吸入性麻醉药通常是一类化学性质不活泼的气体或易挥发性液体，又叫作挥发性麻醉药，这些药物与一定比例的空气或氧气混合后，由呼吸进入肺泡，扩散进入血液，分部至神经组织，发挥麻醉作用。吸入性麻醉药物主要有气态药物（氧化亚氮）及小分子的短链化合物（分子量较小的烃类、醚类、氟代烷烃类等）现在氟代烃麻醉药几乎完全取代了过去的挥发性麻醉药。*氟烷：CF3CHBrCl （1958）*甲氧氟烷：CH3OCF2CHCl2 （1962）*恩氟烷：CHF2OCF2CHFCl （1976）*异氟烷：CHF2OCHClCF3 （1982）*七氟烷：CH2FOCH(CF3)2 （1990）*地氟烷：CHF2OCHFCF32) 静脉麻醉药又称为非吸入性全身麻醉药，是通过静脉注入随血液循环进入中枢神经后才能产生全麻作用的药物。最早应用的静脉注射药物为巴比妥类药物，作用迅速，起效快，但持续作用短，常用于小手术，或与其它麻醉药物配合使用，代表药物有：海索比妥钠、硫喷妥钠、美索比妥钠等。后非巴比妥类药物在临床上得到广泛应用，代表药物为：盐酸氯胺酮 依托咪酯第二节 局部麻醉药局部麻醉药和全麻药（从作用机制来讲）的根本区别在于：局部麻醉药与神经膜上钠离子通道的特定部位结合后，通过减少钠离子穿过离子通道，影响膜电位，从而阻断神经冲动的传导，而全身麻醉药则是通过影响神经膜的物理性状，如膜的流体性质、通透性能而发挥作用。1) 局部麻醉药的发展1860年Niemann从古柯树叶中提取出活性成分，命名为可卡因，又名古柯碱，1884年Koller发现其局麻作用首次应用于临床（副作用：成瘾性，组织刺激，对水溶液不稳定等）后人们进一步发现有活性，说明双环结构并不是达到麻醉效果所必须的基团。1890年Ritsert合成对氨基苯甲酸乙酯（即苯佐卡因），发现其具有局部麻醉作用，后合成了大量的芳香酸酯类化合物，发现了阿索方和新阿索方均有较强的局麻作用，结构如下：但该药物在血液中的溶解度过小，不能注射应用，制成盐酸盐，酸性太强，也不能应用。终于，在1904年合成了局部麻醉作用优良的普鲁卡因（Procaine）：从可卡因结构的研究到苯佐卡因的发现，改造得到普鲁卡因的过程，是以天然化合物结构出发设计和发现新药的典型例子之一。2)局部麻醉药的结构类型*对氨基苯甲酸酯类氯普鲁卡因(Chloroprocaine)的局部麻醉作用比普鲁卡因强两倍,毒性小约1/3,作用迅速持久,临床上用于各种手术麻醉。羟普鲁卡因(Hydroxyprocaine)的局部麻醉作用均比普鲁卡因强,作用时间也较长。苯环上氨基的氢以烃基取代,可以增强局麻作用,如丁卡因(Tetracaine)。将普鲁卡因苯环上的氨基以烷氧基取代时,其局部麻醉作用与氨基化合物相似,如对乙氧卡因(Parethoxycaine)。改变侧链氨基上的取代基或侧链中引入取代基,有些化合物的局部麻醉作用比普鲁卡因强,如布他卡因(Butacaine)的作用比普鲁卡因强三倍,可用于浸润麻醉和表面麻醉。徒托卡因(Tutocaine)的烷氨基比普鲁卡因小,但碳链比普鲁卡因长。二甲卡因(地美卡因Dimethocaine)与徒托卡因的作用相似。侧链上的甲基增加了立体障碍,使酯键不易水解。羧酸酯中的氧原子若以其电子等排体S置换,脂溶性增大,显效快。硫卡因(Thiocaine)的局麻作用较普鲁卡因强,毒性也比普鲁卡因大,可用于浸润麻醉及表面麻醉。 （生物电子等排体：具有同样电子数与排列的化合物或基团或者是具有相似的立体电子构型的基团具有相同或相似的生理活性。例如：C N O F CH NH OH CH2 NH2CH3等）*酰胺类在酰胺类局麻药中,最早合成的化合物为尼万宁(Nirvanine),由于其刺激性太大而不能用作局麻药。三十年代,人们又研究酰胺类化合物的局麻作用,从中发现利多卡因(Lidocaine)其局麻作用比普鲁卡因强两倍,具有中等脂溶性,穿透力较强,作用快,时效长,适用于各种局部麻醉。利多卡因的成功开辟了酰苯胺类局部麻醉药研究的新领域,先后又有三甲卡因(Trimecaine),丙胺卡因(Prilocaine),卡波卡因(Carbocaine),布比卡因(丁哌卡因Bupivacaine)等得到临床上的广泛应用,它们除具有类似利多卡因的局部麻醉作用外,在作用强度、持续时间上各自不同。盐酸利多卡因的合成：*氨基酮类药物以电子等排体-CH2-代替酯基中的-O-则为氨基酮类化合物。在氨基酮类中，不少化合物具有局麻作用，其中一些作用相当强，在临床上具有应用价值的如法立卡因(Falicaine)和达克罗宁(Dyclonine),后者的表面麻醉作用很强，显效快，二者均为表面麻醉剂，后者应用较多。*氨基醚类药物用醚健代替局麻药结构中的酯基或酰胺基,得到氨基醚类药物。二甲异喹(Dimethisoguin或喹尼索卡因Quinisocaine)和普拉莫辛(Pramoxine,普莫卡因)均用作表面麻醉药。二甲异喹的表面麻醉作用比可卡因强约1000倍,而毒性仅为可卡因的两倍。醚键比酯和酰胺基稳定,可能是其麻醉持久的原因。三、局部麻醉药的构效关系A：为亲酯性部分，为芳香基团或是其它杂环取代物1、芳香环上引入致活基团，活性增加，NH2、RNH、OH、CH32、引入吸电子基团，活性降低3、活性比较苯基吡咯噻吩呋喃4、当为氨基苯甲酸酯类药物氨基上的氢被烷基取代时，活性增加，但毒性也增加（例如丁卡因）B：酯基被替代1、COSCOOCOCH2CONH跟油水分布吸收有关2、稳定性使活性时间延长COCH2CONHCOSCOO