有机立体化学-Slid-8.doc

第八章 不对称合成8.1 概述香芹酮 (Carvone) (R)-, 薄荷味 (S)-, 臭蒿味健康糖 (Aspartame) (S,S)-, 甜味 (S,R)-, 苦味 反应停 (Thalidomide) (S)-, 致畸 ( R)-, 不致畸8.1.1 光学活性化合物的制备方法(1) 从天然资源中分离(2) 拆分(3) 酶及微生物合成(4) 不对称合成：按照Morrison等人的定义不对称合成是指“这样一个过程，前手性的单元变成手性单元，生成不等量的立体异构体。这个单元可以是整个分子，也可以是分子中的一部分”。近年来不对称合成得到了飞速的发展，被认为是有机化学在过去三十年里的最伟大成就之一。8.1.2 不对称合成的概念和方法如果一个分子中有n个不对称元素，那么理论上该分子就有2n个立体异构体。假如在合成这个化合物的各步反应中没有任何的立体控制，合成出来的将是一堆混合物，毫无用处。因此，发展手性化合物的立体控制合成方法是研究不对称合成的首要任务。(1) 立体选择性合成(2) 立体专一性合成和立体专一性反应(3) 前手性前手性中心前手性面(4) 非对映选择性合成和对映选择性合成：Face differentiationTopos differentiationStereoisomer differentiation不对称合成的分类：成功的不对称合成必需具备以下条件：(i) 具有较高的对映选择性；(ii) 手性辅基或催化剂要容易制备或者容易再生；(iii) R和S两个构型的化合物最好都可以合成。8.2 分子内手性诱导的不对称合成（底物控制）8.2.1 烯醇盐的不对称烷基化反应分子内手性转移例一 (ref. 1)例二 (ref. 2)螯合增强的分子内手性转移Evans手性辅基手性辅基S-AMP例一：醛的烷基化 (ref. 5)例二：环酮的烷基化(ref. 6)Mori和Nicolaou分别用这一反应合成了信息素Serricornin和离子载体抗菌素X-14547A。Oppolzer磺内酰胺例一：采用Oppolzer磺内酰胺辅基的烷基化反应（ref. 7）例二：采用Oppolzer磺内酰胺辅基的共轭加成（ref. 8）8.2.2 金属试剂对双键的加成1,2加成和Cram 规则 例1 例2例3 例4 分子中有螯合现象例1例2 例38.2.3 Aldol 反应手性烯醇盐与非手性醛的Aldol反应L2RA / B_9-BBNPh14 : 1Et17 : 1i-Pr100 : 1DibutylPh40 : 1Et50 : 1i-Pr100 : 1CyclopentylPh75 : 1Et100 : 1i-Prno reaction1038.2.4 环加成反应 Diels-Alder反应 2 + 2环加成反应此方法已经被用于三肽的合成8.3 应用手性试剂的不对称合成（试剂控制）8.3.1 不对称去质子化例一例二8.3.2 不对称质子化例一 例二例三8.3.3 BINAL-H（ref. 3）8.3.4 手性硼试剂8.3.5 手性硫试剂昆虫信息素合成甾体激素合成8.4 不对称催化合成（手性放大）8.4.1 不对称催化氢化 碳碳双键氢化 L*e e (%) _DIOP 85BINAP 100DuPHOS 99手性膦配体机理不对称催化氢化工业应用不对称催化第一个工业化例子, L-Dopa (Monsanto, 1975)不对称催化最大的工业化例子（20,000 吨/年）， (S)-Metolachlor (Novatis, 1996)萘普生合成（ref. 5）97% ee (100% Y)异喹啉生物碱合成（ref. 6）Rh(R-BINAP)(COD) ClO469% eeRu(R-BINAP) (OAc)299.5% eeRu(R-BINAP)(NEt3) Cl299% ee香茅醇合成单磷手性配体新型手性螺环单磷配体碳氧双键氢化例一例二例三肉毒碱新型螺环双膦配体碳氮双键氢化Oppolzer的工作 Bachwald的工作 (ref. 12)8.4.2 不对称催化环氧化Sharpless环氧化催化剂在溶液中的结构催化机理Jacobsen环氧化（1990）机理8.4.3 不对称催化双羟基化反应改进主要有三个方面：（1） 在体系中加入氧化剂K3Fe(CN)6，使得OsO4仅需催化量（2） 桥联配体的发现使得反应的选择性和适用范围都大为提高（3） 反应结束后水解除去OsO4时加入CH3SO2NH2可以提高反应速度50倍，从而使得反应能够在0C、而非室温下进行，这进一步提高了反应的选择性。Sharpless小组先后用了十七年的时间、研究了二百五十多个手性配体和数千个烯烃底物，发表研究论文百篇。目前已经知道除顺式烯烃外，一般烯烃都可以得到较高的选择性。Sharpless双羟基化反应机理Hoffmann持五元环过渡态（20 e），而Sharpless持四元环过渡态（18 e）。两种机理各有实验支持。合成应用8.4.4 不对称催化烯烃异构化Takasago公司的薄荷醇生产工艺年产1000吨以上。8.4.5 不对称催化环丙烷化 手性西佛碱配体 (Nozaki, 1966) 半咕啉配体和双恶唑啉配体手性双铑催化剂8.4.6 手性Lewis酸催化的反应 手性铝催化剂 手性钛催化剂手性硼催化剂8.4.7 纯有机化合物催化的不对称合成Aldol 反应2 + 2环加成反应8.4.8 不对称相转移反应 Michael加成反应烷基化反应Corey Catalyst (1997)Maruoka Catalyst (1999)8.5 绝对不对称合成自从150多年以前Louis Pasteur拆分了酒石酸以来，人们对手性已经有了一些认识，也能够实现分子内和分子间的手性转移，但是我们现在还不能完全回答以下问题：(1) 生物分子中的手性是如何产生的？(2) 为什么生物分子会有L氨基酸和D糖这样的选择？(3) 怎样才能实现手性放大？绝对不对称合成就是围绕这三个方面而开展的工作。8.5.1 自然界中的手性(A) 地球说：在1957年以前人们普遍认为自然宇宙是对称的，生物分子的手性是来源于对称性被一些自发的偶然的因素所打破。这方面的实验已经有很多，例如消旋化合物的自发拆分等，有报导NaClO3的溶液在剧烈搅拌下可以形成手性晶体。还有化合物1的两种对映异构体在溶液中可以相互转化，通过结晶可以得到单一对映异构体。将熔融态化合物2突然冷却，所得到的样品具有对映体过量值。这种通过形成手性晶体的自发拆分过程中得到何种对映异构体是完全随机的，就是说这些实验还不能回答为什么生物分子会有手性选择性。有人试图用石英表面可能吸附两个对映异构体中的一个来解释自然界中的手性选择（偏爱），但是由于地球上的左旋石英和右旋石英的丰度是相同的，因此，石英晶体表面的选择性吸附也无法解释自然界的手性选择。虽然自发拆分的机理不能解释地球上所生物分子的手性选择性，但是这些实验确实证明了产生光学活性不一定需要借助非对称力。(B) 外来说：长期以来就有人认为地球上非消旋的手性化合物是在生命诞生以前从太空降落地球的。支持这种观点的最直接证据是从一颗1969年坠落于澳大利亚的陨石 (Murchison meteorite) 中分离到了具有相当对映体过量值的L-丙氨酸。最近又有报导从陨石中分离得到a-烷基化的非天然氨基酸，这一发现也排除了所谓“陨石中手性化合物是沾染了地球上手性化合物的结果”的可能性。通过这些发现，再结合宇宙中有很强的圆偏振光存在这一事实，在宇宙星云中产生大量光学活性化合物似乎是可能的。但是，地球上的手性化合物的构型偏爱仍然不能得到解释。8.5.2 弱相互力(A) 宇称扰动（Parity violation） 1957年吴健雄用实验验证了李政道和杨政宁1956年提出的在原子核的弱相互力（重力、电磁力和核间强相互力以外的第四种力）中的宇称扰动（即“宇称不守恒”或称为“宇称不对称”）。根据这一发现设计的实验观察到在放射性物质的b-衰变过程中存在着一个内在不对称性，即产生的左旋电子（L-electron）多于右旋电子（R-electron）。这一发现的主要结论之一就是“手性存在于基本粒子水平”。 应用微扰理论来处理电子和原子核之间的弱相互作用力，可以得出两个结论：(1) 所有原子都是手性的；(2) 手性分子的两个对映异构体应该具有不同的能量状态。然而，我们知道手性分子的两个对映异构体的能量是完全相等的。所以，究竟这种基本粒子水平上的“手性”同化合物的“手性”有什么必然联系目前还不得而知。(B) 应用基本手性进行的绝对不对称合成 如果我们能够证明宇称扰动的弱相互力可以引起对映选择性，我们也就解释了生物分子的手性起源问题。这是一个非常有意义的工作，并且已经有几种方案被设计出来：(i) 在b-衰变中产生的过量L-电子可能会优先分解消旋体中的一个对映异构体，而留下另一个对映异构体；(ii) b-粒子本身应该也能直接选择性地分解手性化合物，计算和实验表明这种分解能够造成1/109的对映体过量；(iii) 弱核相互作用力本身可以通过稳定氨基酸中的一个对映异构体来得到D-氨基酸或L-氨基酸。计算表明由于宇称扰动引起的丙氨酸的两个对映异构体之间能量差是 6.5 x 10-14 J mol-1，并且在水中是天然的L 型丙氨酸能量更低些。尽管这样的一个能量差仅仅能够诱导产生1/10-19的对映体过量值，但是它很清楚地指出弱核相互作用力可以导致自然界偏爱的L-氨基酸。 已经有一些企图用b-衰变中的基本手性进行绝对不对称合成，但是都没有成功。后来有一个实验是采用线性加速器中产生的“纵向极化电子”对消旋的亮氨酸进行降解，结果得到了1.4%的手性识别。很显然这种利用基本手性进行的绝对不对称合成只有同不对称放大相结合才有价值，当然它对于认识生物物质的手性来源是非常重要的。8.5.3 物理力（强相互作用力）(A) 在磁场中用线性偏振光进行光化学不对称合成的报导。(B) 在旋转的重力场中进行的绝对不对称合成。(C) 在平行于电场的磁场中进行的绝对不对称合成。(D) 在静磁场中进行的绝对不对称合成。（Zadel等人的欺骗）。(E) 在圆偏振光照射下进行绝对不对称合成，Kagan等报导了高达30的ee值，这是目前绝对不对称合成中最高的对映选择性报导。8.5.4 手性晶体中的光化学反应（晶体场中的绝对不对称合成，它实际上不属绝对不对称合成）8.5.5 手性放大Kagan