19章 镇痛药.ppt

镇痛药analgesics YuhuaWangDepartmentofPharmacology 疼痛是伤害性刺激作用于机体引起的一种复杂的生理心理现象 现一般认为 急性的疼痛是一种 好痛 是机体的一套报警系统 起着促进机体免受进一步伤害的作用 慢性的疼痛是一种 坏痛 起着消耗和破坏性的作用 第1节概述 疼痛包括痛觉和痛反应两个成分 痛觉是伤害性刺激作用于机体引起的一种主观的知觉体验 即 觉得痛 痛反应是个体对伤害性刺激的反应 主要表现为机体各种生理功能的变化 二 疼痛分类 躯体痛 急性痛 锐痛 慢性痛 钝痛 内脏痛 神经痛 消除刺激因子 抗炎 按摩阻止疼痛信号传导 针灸 局麻激动阿片受体 吗啡全身麻醉 全麻药 第2节阿片受体和内源性阿片肽 1 阿片受体 研究史 吗啡1803年被分离1962年邹冈证明镇痛部位在第三脑室周围灰质1973年Snyder等提出脑内存在阿片受体1975年Hughes等成功分离出脑啡肽1992 1993年克隆出 阿片受体 阿片受体的多型性 1 2 1 2 1 3 阿片受体的功能 与镇痛 呼吸抑制 欣快感 药物依存有关 与镇痛 缩瞳 镇静有关 与精神活动有关 2 内源性阿片肽 脑啡肽内啡肽强啡肽 镇痛 欣快 镇静呼吸抑制 缩瞳 第3节吗啡及其相关阿片受体激动药 吗啡 公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁 阿片 来治疗疾病1805年 德国人Serturner 塞脱纳 从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡取名来源 希腊梦幻之神摩耳甫斯 Morpheus 1925年才阐明其化学结构1952年全合成成功 构效关系 药理作用 1 中枢神经系统作用 镇痛作用特点 作用强 选择性高 对大多数急性痛和慢性的阵痛效果好对持续性慢性钝痛的效力大于间断性锐痛对神经性疼痛的效果差 脊髓胶质区 丘脑内侧 脑室及导水管周围灰质区的阿片受体介导镇痛作用 镇静 致欣快作用改善焦虑 紧张 恐惧等情绪反应 产生镇静作用引起欣快症激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体 中脑边缘叶的中脑腹侧背盖区 伏隔核DA能神经通路与阿片受体 肽系统的相互作用 抑制呼吸治疗剂量时即可抑制呼吸 抑制呼吸的作用有剂量依赖性 可造成严重缺氧 作用于延髓呼吸中枢的阿片受体 降低了呼吸中枢对于CO2张力的反应 作用于脑桥呼吸调节中枢 镇咳作用强大 易成瘾 临床被可待因代替激动延脑孤束核的阿片受体 抑制咳嗽中枢 缩瞳中脑盖前核阿片受体 兴奋动眼神经缩瞳核 其它体温调节 改变体温调定点 体温略降 长期大剂量反升高 催吐 延脑的催吐化学感受区 抑制下丘脑释放GnRH和CRF 2 兴奋平滑肌作用 兴奋胃肠道平滑肌和括约肌 强大 持久收缩胆道平滑肌和括约肌 诱发胆绞痛收缩输尿管平滑肌和膀胱括约肌收缩支气管平滑肌对抗催产素对子宫平滑肌的作用 3 心血管系统作用 扩张外周血管 引起体位性低血压 释放组胺 孤束核阿片受体 降低中枢交感张力 扩张脑血管 增加脑血流 继发颅压增高 抑制呼吸 CO2潴留 血管扩张 4 免疫抑制作用 抑制淋巴细胞增殖 减少细胞因子分泌及NK的细胞毒作用 受体介导 1口服给药 首关消除大 生物利用度低2皮下和肌肉注射吸收较好3肝脏代谢 主要代谢物吗啡 6 葡萄糖苷酸的生物活性比吗啡强4可通过胎盘屏障 血脑屏障通过率较低5经肾脏 乳汁及胆汁排出 体内过程 临床应用 1镇痛 1 其他镇痛药无效的疼痛 2 胆绞痛和肾绞痛 加用阿托品 3 心肌梗死性心前区剧痛 镇静和扩血管 注意维持正常血压 2心源性哮喘 扩张外周血管 降低外周阻力 镇静作用消除紧张 焦虑情绪 抑制呼吸中枢对CO2的敏感性 减弱过度反射性呼吸兴奋 改善急促表浅的呼吸 但对于昏迷 吗啡的抑制呼吸作用 中枢抑制作用 休克 吗啡的扩张血管 降低血压的作用 严重肺部疾患 抑制呼吸的作用 或痰液过多 镇咳作用 的患者禁用 3止泻 为什么吗啡可用于心源性哮喘而不用于支气管哮喘 收缩支气管平滑肌的作用 同时促进组胺的释放 加重支气管的收缩 1 副作用2 耐受性及成瘾3 急性中毒表现 昏迷 呼吸抑制 瞳孔极度缩小 三大特征 常伴紫绀 体温下降及血压降低 呼吸麻痹致死 治疗 对症治疗 纳洛酮 不良反应 吗啡的成瘾 依赖性 机制 反复应用吗啡 机体会通过负反馈机制减少内源性阿片样物质的合成 结果造成机体的阿片受体主要接受外源性给予的吗啡 一旦停药 阿片受体失去了外源性吗啡的激动 也失去了内源性吗啡的激动 此时 兰斑核放电增加 去甲肾上腺素受体功能失去了阿片受体的抗衡 功能增强 出现一系列的戒断症状 表现 兴奋 失眠 流泪 流涕 出汗 震颤 呕吐 腹泻 虚脱 意识丧失等 诊断未明确的急腹症 分娩止痛 哺乳妇女止痛 由于吗啡易穿透胎盘屏障 乳汁进入胎儿或婴儿体内 引起呼吸抑制或窒息 此外吗啡还能对抗催产素对子宫的兴奋作用 使产程延长 支气管哮喘及肺心病 与吗啡抑制呼吸中枢 抑制咳嗽反射及促进组胺释放有关 颅脑损伤致颅内压升高患者 因吗啡可继发性的引起颅内压升高 禁忌证 可待因 Codeine 甲基吗啡 作用特点 镇痛作用为吗啡的1 12 镇咳作用为吗啡的1 4 欣快感及成瘾性弱于吗啡 呼吸抑制作用弱于吗啡典型的中枢镇咳药 哌替啶 pethidine 度冷丁 优点 成瘾性弱 产生慢不对抗缩宫素不引起便秘呼吸抑制轻微缺点 作用时间短 2 4小时无镇咳作用镇痛作用弱代谢产物可产生CNS毒性 哌替啶 pethidine 度冷丁 体内过程口服及注射给药均可吸收 但注射给药吸收迅速 临床上常用 血浆蛋白结合率60 主要在肝脏代谢 自尿中排出 代谢产物之一的去甲哌替啶具有中枢兴奋作用 这是哌替啶中毒时发生惊厥的原因 可以通过胎盘屏障 也有少量通过乳汁排出 1 镇痛代替吗啡应用于各种剧痛 对内脏绞痛应配伍解痉药物 可以用于分娩止痛 但仍应注意新生儿对此药抑制呼吸的作用非常敏感 临产前2 4小时内不宜使用 2 麻醉前给药 镇静 减少麻醉药物的给药量 临床应用 3 人工冬眠 与氯丙嗪 异丙嗪组成人工冬眠合剂 氯丙嗪可以加强哌替啶的中枢抑制作用 镇痛 镇静 呼吸抑制 和血管扩张作用 导致血压下降 反射性心动过速 呼吸抑制等 因此老年 婴幼儿 呼吸机能不良患者所使用的冬眠合剂中不宜加入哌替啶 4 心源性哮喘和肺水肿 不良反应 仍有成瘾性 不应连续使用 治疗剂量出现轻度的不良反应 眩晕 出汗 口干 恶心 呕吐 心动过速及体位性低血压 剂量过大可出现呼吸抑制 偶可见有中枢兴奋症状 震颤 肌肉挛缩 反射亢进 惊厥 这些兴奋症状用阿片受体阻断剂纳洛酮不能对抗 需要配合应用巴比妥类药物 美沙酮 methadone 阿片受体激动剂药效与吗啡类似 具有镇痛作用 并可产生呼吸抑制 缩瞳 镇静等作用 与吗啡比较 具有作用时间较长 不易产生耐受性 药物依赖性低的特点20世纪60年代初期发现此药具有治疗海洛因依赖脱毒和替代维持治疗的药效作用 能控制阿片类的戒断症状 美沙酮 methadone 适应症用于创伤 术后 癌症引起的重度疼痛的镇痛 用于阿片类依赖的脱毒治疗 用于阿片类依赖的替代维持治疗 美沙酮 methadone 应用原则不宜静脉注射方式给药 尤其是脱毒治疗时禁止注射方式给药 由于交叉耐受的作用 对阿片类依赖者进行脱毒治疗和替代维持治疗时 应根据该患者对阿片依赖的严重程度进行美沙酮个体化给药 初始用药量宜小以免发生呼吸抑制 在用美沙酮脱毒递减治疗时 减量速率不宜过快 否则会出现戒断反应 替代维持治疗是以足够适当的剂量为基础 因此应注意根据患者药物依赖程度调整好药物剂量 做到个体化用药 美沙酮 methadone 美沙酮维持治疗的药理学目的 1 避免出现戒断症状 2 减轻对毒品的渴求 3 预防重新滥用毒品 用于阿片类依赖替代维持治疗方案 芬太尼 fentanyl 受体激动药镇痛作用强 为吗啡的100倍短效镇痛药iv后1min起效 5min达高峰 维持10min im后15min起效 维持1 2h 芬太尼 fentanyl 与全麻药和局麻药合用以减少麻醉药物的用量 用于麻醉辅助用药或静脉复合麻醉 与丁酰苯类抗精神病药物氟哌啶醇合用产生神经阻滞作用 适用于外科小手术 硬膜外或蛛网膜下腔给药用于急性手术后痛或慢性痛 芬太尼 fentanyl 1 静注时可能引起胸壁肌肉强直 如一旦出现 需用肌肉松弛剂对抗 静注太快时 还能出现呼吸抑制 应注意 2 个别病例可能出现恶心和呕吐 约1小时后 自行缓解 还可引起视觉模糊 发痒和欣快感 但不明显 3 支气管哮喘 呼吸抑制 对本品特别敏感的病人以及重症肌无力病人禁用 4 有弱成瘾性 应警惕 5 不宜与单胺氧化酶抑制剂 如苯乙肼 帕吉林等 合用 中枢抑制剂如巴比妥类 安定药 麻醉剂 有加强本品的作用 如联合应用 本品的剂量应减少1 4 1 2 舒芬太尼 sufentanil 阿芬太尼 alfentanil 主要作用于 阿片受体舒芬太尼对 受体的亲合力比芬太尼 fentanyl 强7 10倍 镇痛作用是吗啡的1000倍 阿芬太尼镇痛强度为芬太尼的1 4 短效镇痛药舒芬太尼t1 2为2 3h 阿芬太尼静脉注射1 5 2min达峰 维持约10min t1 2为1 2h 舒芬太尼 sufentanil 阿芬太尼 alfentanil 适应症1 用作麻醉辅助用药 2 用作全静脉麻醉主药 其心血管作用和芬太尼相似 在平衡麻醉中 本品可使循环保持稳定 用于气管内插管 使用人工呼吸的全身麻醉 作为复合麻醉的镇痛用药 作为全身麻醉大手术的麻醉诱导和维持用药3 作为疼痛治疗的复合成分之一 第4节阿片受体部分激动剂和激动 拮抗剂 喷他佐辛 pentazocine 镇痛新 部分激动剂 激动 阻断 镇痛作用为吗啡的1 3 呼吸抑制作用为吗啡的1 2 无剂量依赖性 大剂量 60 90mg 产生精神症状 大剂量增快心率 升高血压 可能提高了血内的儿茶酚胺浓度 喷他佐辛 pentazocine 不易成瘾 故列为非成瘾性镇痛药 不作为麻醉药品管理 适用于各种慢性剧痛 不良反应有眩晕 恶心 呕吐 出汗等不可用于缓解心肌梗塞的疼痛 因为有升高肺动脉压和中心静脉压的倾向 从而加重心脏的负荷 长期反复注射该药 可使皮下组织或肌肉内产生无菌性脓肿 溃疡和瘢痕形成 大剂量可引起呼吸抑制 血压上升及心率加速 第5节其他镇痛药 曲马朵 tramadol 较弱 受体激动作用 并可抑制NA和5 HT的再摄取1 镇痛作用强度与喷他佐辛相似2 不良反应与其他镇痛药相似 长期使用可成瘾3 治疗剂量不抑制呼吸 也不影响心血管功能 不产生便秘等副作用适用于中度及重度疼痛 外科手术等 延胡索乙素及罗通定 1 镇痛作用与