生产管理知识_制药工业与药品生产质量管理教材

第五章制药工业与药品生产质量管理 无锡华瑞制药企业生产基地 本章主要内容 药品生产及药品生产企业特点 国内外制药工业发展概况 GMP的概念 性质及其与药品质量管理的关系 GMP规定的主要内容 第一节生产管理与药品生产概述 一 一些基本概念 生产 Producing Manufacturing 生产要素的投入及其组合形成产出 有形的 无形的物品及服务 原料辅助材料运营材料 生产要素 要素材料 营运材料 人的劳动 产出 服务 有形的物品 无形的物品 生产过程 生产管理对的管理与研究 生产过程组织生产计划生产控制人 机 环境系统 二 药品生产与药品生产企业 药品生产 将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程包括原料药的生产药物制剂的生产 生药的加工制造药用无机元素和无机化合物的加工制造药用有机化合物的加工制造 药品生产的特点 原料 辅料品种多 消耗大采用机器体系进行生产 拥有比较复杂的技术装备药品生产的复杂性 综合性产品质量要求严格 品种规格多 更新换代快生产管理法制化 药品生产企业 drugmanufacturingenterprise生产药品的专营企业或者兼营企业 特点 知识技术密集型企业资本密集型企业多品种分批生产以流水线为基础的小组生产为无名市场生产和定单生产兼有的混合企业 药品生产企业的类型 按生产资料所有制形式分类全民所有制企业集体所有制企业私营企业股份公司合资企业外资企业 按企业承担经济责任的不同分类无限责任公司有限责任公司股份有限公司 按规模分类特大型制药企业大型制药企业中型制药企业小型制药企业 生产企业分类统计 第二节制药工业的发展与现状 一 制药工业的概念及构成 工业 industry 制药工业用化学或机械的方法加工无机物 有机物使之成为药品的工业部门化学原料药和植物提取原料药工业生物制品工业药物制剂工业其他工业企业 二 我国制药企业发展与现状 医药工业发展迅速 我国可生产原料药24大类 1400余种西药制剂4000多个品种2011年 医药工业现价总产值15000多亿元 利润1000多亿元 我国是全球化学原料药的生产和出口大国之一2011年我国成为世界第一大化学原料药生产国 出口比重超过 0 占全球原料药贸易额的22 我国是全球最大的药物制剂生产国2005年我国片剂 胶囊剂 颗粒剂 冻干粉针剂 粉针剂 输液和缓 控 释片七大类化学药物制剂年产量分别达到3061亿片 738亿粒 63亿包 袋 11亿瓶 105亿瓶 49亿瓶 袋 和17亿片 医药工业大而不强药品生产企业按规模分类小型 年销售额 5000万中型 5000万 年销售额 2亿大型 2亿 年销售额 5亿特大型 年销售额5亿以上 企业数量 六千多家特大型制药企业 0 13 大型制药企业 5 4 中型制药企业 16 83 小型制药企业 77 64 50家西药领先企业产值只占行业总产值的30 多 医药企业缺乏自主知识产权的药品 建国以来生产的3000多种西药中 99 是仿制药一千余种新药中 97 4 是仿制的 而且其中60 还处于专利保护期 专利新药仿制药非专利药特色原料业大宗原料业 医药企业缺乏自主知识产权的药品建国以来生产的3000多种西药中 99 是仿制药837种新药中 97 4 是仿制的 而且其中60 还处于专利保护期 三 世界制药工业概况 总量约10 000家25家最大跨国公司销售额占41 1 25家最大跨国公司处方药销售额占59 3 普遍推行GMP GLP创新开发不遗余力药品市场份额中处方药大约占85 OTC占15 左右 处方药中以专利期中的新药比例最大 四 中国医药行业发展态势 任重道远 中国进入全球十大医药市场中国医药行业在未来3 5年内将以12 以上的速度增长出现具有自主知识产权的生物药企业中国医药企业数量将通过重组淘汰减少40 左右未来3 5年中国医药产品仍以仿制药为主中药产品还难于快速进入国际主流市场 世界十大制药企业 2010年世界十大畅销药 前10位跨国制药公司 2010年前10位制药公司全球市场药品销售额达2639亿美元 占世界药品销售额的50 2011中国制药企业排行 影响医药行业发展的因素 国家法律和政策的影响医药行业 十一五 规划的主要指导思想 积极推进医药技术创新 积极推进医药企业国际认证 帮助中国医药企业进入规范市场 加入WTO对医药行业的影响涉及医药行业的承诺有五项内容 一是保护药品和知识产权 二是进口药品的平均关税由目前的12 左右逐步降至5 5 6 5 三是2001年取消进口大型医疗器械的管制 四是2003年1月1日开放药品批发 零售服务 五是开放医疗服务 第三节质量和质量管理的基本概念 一 质量管理的发展历程 一 质量检验阶段 二 统计质量管理阶段 三 全面质量管理阶段 四 ISO9000族国际标准 二 质量管理原则系统管理顾客至上预防为主注重质量成本以人为本持续改进 三 有关术语 一 质量 一组固有特性满足要求的程度 二 有关质量管理的术语质量管理体系 qualitymanagementsystem 质量管理 qualitymanagement 质量控制 qualitycontrol 质量保证 quantityassurance 质量改进 qualityimprovement 有效性 effectiveness 效率 efficiency 第四节药品生产质量管理规范 概述 一 制度的发展 GoodManufacturingPractice1938年 GoodManufacturingPractice出现在美国联邦法中 1945年 美国FDA内部实施GMP指导文件 1962年 美国修订食品 药品 化妆品法中 要求实施GMP 1963年 美国FDA发布GMP法令 1969年 第22届世界卫生大会讨论通过了WHO的GMP条文 1977年 世界卫生大会通过GMP 建议各会员国实施 二 的类型 按适用的范围分 国际组织制定和推荐的GMP 的 欧洲自由贸易联盟的 东南亚国家联盟的 各国政府颁布的GMP美国的 英国的 橙色指南 我国的 等制药组织颁发的GMP 按法定性质分法规性的GMP 各国的GMP指导性的 WHO的GMP制药行业以外的 化妆品 食品 医疗器械 三 我国的 一 发展概况1982年 中国医药工业公司和中国药材公司分别制定 药品生产管理规范 试行 和 中成药生产质量管理办法 我国制药工业组织制定的 我国最早的 1984年 药品管理法 的规定 药品生产企业应实行GMP从法律上确认了GMP1988年 卫生部颁布我国第一部法定 药品生产质量管理规范 1992年 卫生部修订颁布了 药品生产质量管理规范 1998年 国家药品监督管理局再次修订颁布GMP 2012年 再次修订 即现行GMP 二 制定 的作用和必要性 三 的特点1 仅指明要求的目标 2 具有时效性 定期修订 3 GMP强调药品生产和质量管理法律责任 4 GMP强调生产过程的全面质量管理 5 重视为用户提供全方位 及时的服务 四 指导思想 原则和方法 1 GMP的核心GMP中 有关生产管理和质量管理的规定是组成GMP的核心 2 中心指导思想任何药品的质量形成是生产出来的 而不是检验出来的 因此必须对影响药品生产质量的因素加强管理 3 的原则一切按科学办 一切都要写下来 一切都得有人签字负责 4 的方法 标准化和科学验证 1 标准化 以统一规定为全部内容 这些统一规定即标准 生产全过程按此标准执行 按此标准检查 即标准化 通过生产全过程的标准化控制影响产品质量的因素 2 科学验证对统一规定的标准进行科学验证 利用通过验证的标准来控制产品质量 五 的基本内容 从专业性管理的角度质量管理 质量监督系统 QC 对原材料 中间品 产品的系统质量控制生产管理 质量保证系统 QA 对影响药品质量的人 机 料 法 环五因素等进行系统严格管理 从硬件和软件系统的角度硬件系统主要包括人员 厂房 设施 设备等的目标要求 一般涉及必需的人财物的投入 以及标准化管理一般可反映一国或一个企业的经济能力软件系统主要包括组织机构 组织工作 生产工艺 记录 卫生 制度 方法 标准化文件 教育等 可概括为以智力为主的投入产出通常反映出管理和技术水平问题 第五节 药品生产质量管理规范 的主要内容 一 GMP结构 共十四章 87条 第一章总则 1 2 第二章机构与人员 3 7 第三章厂房与设施 8 30 第四章设备 31 37 第五章物料 38 47 第六章卫生 48 56 第七章验证 57 60 第八章文件 61 65 第九章生产管理 66 73 第十章质量管理 74 76 第十一章产品销售与收回 77 79 第十二章投诉与不良反应报告 80 82 第十三章自检 83 84 第十四章附则 85 87 二 第一章 总则 共 条 制定依据 规范的作用 GMP是药品生产和质量管理的基本准则适用范围 适用于药品制剂生产的全过程 原料药生产中影响成品质量的关键工序 精制 干燥 包装 三 第二章 机构与人员 共 条 从药品生产过程质量保证和质量监督角度 对生产和质量管理机构 人员配备提出要求 一 机构药品生产企业应建立生产和质量管理机构 各级机构和人员的职责应明确 GMP 3 二 人员1 人员要求药品生产企业必须配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识 生产经验及组织能力的管理人员和技术人员 2 人员的培训对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核 主管负责人医药或相关专业大专以上学历 生产和质量管理经验 对规范及产品质量负责生产管理部门 质量管理部门负责人医药或相关专业大专以上学历 生产和质量管理实践经验 有能力对生产 质量管理中的实际问题做正确判断处理 四 第三章 厂房与设施 共23条 对厂址选择 厂区规划布局 厂房建筑要求和工艺布局 各类厂房的要求及车间布局 厂房设施 空气洁净技术等作了要求 一 厂房的总体设计与要求1 厂址选择2 厂区规划布置生产 行政 生活和辅助区总体布局应合理 不得互相妨碍 厂房应按生产工艺流程及所要求的洁净级别合理布局 同一厂房和邻近厂房进行的各项生产操作不得相互妨碍 1 在建厂或改造时 应将厂区总平面按建筑物的使用性质进行全厂性的归类分区布置 2 厂区规划要考虑主 辅车间分开 人流 物流分开 3 工艺布局遵循 人流物流协调 工艺流程协调 洁净级别协调 的原则 4 洁净厂房周围应绿化 尽量减少厂区的露土面积 3 厂房建筑要求工艺布局厂房应有防止昆虫和其他动物进行的设施 厂房在设计和施工时 应考虑便于进行清洁工作 生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间 二 厂房的洁净级别的划分以及洁净厂房的要求 厂房必须按生产工艺和产品质量的要求划分洁净级别 GMP洁净室 区 空气洁净度级别表 洁净室 区 的要求 建筑布局 内表面 窗户 天花板 管线等 气压 洁净室与级别不同的相邻厂房间应保持 5帕的静压差 与室外大气静压差应 10帕 并有指示压差的装置 温度 湿度 洁净厂房的温度和相对湿度应与其生产及工艺要求相适应 温度 6 相对湿度 照度 应根据生产要求提供足够的照明 主要工作室的照度宜为300勒克斯 可设局部照明 应有应急照明设施 GMP附录 洁净室内人数应严格控制 洁净室与非洁净室间设缓冲设施 100级不得设地漏 不得裸手操作 10000级 一万级 传输设备不得穿越低级别区域 十万级以上的洁净工作服应在相应的洁净室内洗涤 干燥 整理 必要时灭菌 药品生产环境空气洁净度级别要求表 五 第四章 设备 共7条 提出了对药品生产所用设备的要求 以及用于生产和检验用的设备 仪器 仪表 量器 衡器等的维修 保养 检定 验证 记录 建档管理等的要求 一 设备的设计 选型与安装 1 应与生产相适应 便于彻底清洗 消毒或灭菌2 凡与药品直接接触的设备表面均应光洁 平整 耐腐蚀 不得与所加工的药品发生化学变化或吸附所生产药品 3 所使用的润滑剂等应不污染物料与容器 4 与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称 流向 管道设计与安装应避免死角 盲管 5 用于生产和检验的仪器 仪表 量具 衡器等 其适用范围和精密度应符合生产和检验要求 有明显合格标志 并定期校验 乳剂生产关键设备 IL乳化 二 设备的维修与保养生产设备应有明显的状态标志 并定期维修 保养和验证 制药企业应制订设备保养 检修规程 定期检查 清洁 保养与维修设备 三 设备的管理制度生产 检验设备均应有使用维修 保养记录 并由专人管理 1 配备专职设备管理人员 建立相应的设备管理制度 2 建立设备档案 六 第五章 物料 共10条对原 辅料 包装材料 中间产品等作了规定 一 物料管理制度药品生产所用物料的购入 储存 发放 使用等应制定管理制度 二 物料质量标准药品生产所用物料 应符合药品标准 包装材料标准 生物制品规程或其他有关标准 不得对药品的质量产生不良影响 三 物料的购 存规定 1 物料的购进 1 药品生产所用物料应从符合规定的单位购进 按规定入库 2 中药材应按质量标准购入 其产地应保持相对稳定 2 储存 1 待验 合格 不合格物料要严格管理 不合格物料要专区存放 有明显标志 及时处理 2 对湿度 温度等有特殊要求的物料等 按规定条件储存 3 固 液体原料分开储存 挥发性物料注意避免污染 4 加工后的净药材与未加工的药材严格分开 5 按规定的使用期限储存 无规定期限者 储存不超过3年 四 标签 说明书 1 内容药品标签 说明书必须与药品监督管理部门批准的内容 式样 文字相一致2 保管 使用由专人保管 领用 1 专柜 专库存放 凭指令发放 按所需领取 2 计数发放 领用人要核对 签名 使用前后核对数量 3 标签发放 使用 销毁应有记录 天士力滴丸包装流水线 七 第六章 卫生 共9条 规定了生产环境 生产人员 生产工艺的卫生要求和卫生管理制度 一 卫生管理制度药品生产企业应有防止污染的卫生措施 制定各项卫生管理制度 并由专人负责 二 生产环境制定厂房 设备 容器等清洁规程 更衣室 浴室及厕所的设置不得对洁净室产生不良影响 三 生产工艺卫生1 生产区不得存放非生产物品 2 及时处理生产中的废弃物 3 洁净区仅限该区域生产操作人员和经批准的人员进入 4 洁净区应定期消毒 5 洁净厂房物流人流进入的方式应遵循洁净厂房的卫生管理制度 四 生产人员卫生1 工作服应与生产操作和洁净级别的要求相适应 不得混用 并应分别清洗 整理 制定清洗周期 必要时消毒或灭菌 2 药品生产人员穿戴与所从事作业相适应的服装 3 药品生产人员的身体健康状况应符合一定标准 并应建立健康档案 直接接触药品的生产人员每年至少体检一次 八 第七章 验证 共4条 略 九 第八章 文件 共5条 规定了生产管理和质量管理文件及制度等的要求 一 药品生产管理 质量管理制度的规定药品生产企业应有生产管理 质量管理的各项制度和记录 1 厂房 设施和设备的使用 维护 保养 检修等制度和记录 2 物料验收 生产操作 检验 发放 成品销售和用户投诉等制度和记录 3 不合格品管理 物料退库和报废 紧急情况处理等制度和记录 4 环境 厂房 设备 人员等卫生管理制度和记录 5 GMP规范和专业技术培训等制度和记录 二 产品生产管理文件1 生产工艺规程 岗位操作法或标准操作规程 1 生产工艺规程 是产品设计 质量标准和生产 技术 质量管理的标准化汇总 包括 品名 剂型 处方 生产工艺的操作要求 物料 中间产品 成品的质量标准和技术参数及储存注意事项 物料平衡的计算方法 成品容器 包装材料的要求等 2 岗位操作法 是对各具体生产操作岗位的生产操作 技术 质量管理等方面的进一步详细要求 包括 生产操作方法和要点 重点操作的复核 复查 中间产品质量标准及控制 安全和劳动保护 设备维修 清洗 异常情况处理和报告 工艺卫生和环境卫生等 3 岗位标准操作规程即岗位SOP 包括 题目 编号 制定人及制定日期 审核人及审核日期 批准人及批准日期 颁发部门 生效日期 分发部门 标题及正文 2 批生产记录包括 产品名称 生产批号 生产日期 操作者 复核者的签名 有关操作与设备 相关生产阶段的产品数量 物料平衡的计算 生产过程的控制记录及特殊问题记录 三 产品质量管理文件1 药品的申请和审批文件 2 物料 中间产品和成品质量标准及其检验操作规程 3 产品质量稳定性考察 4 批检验记录 四 文件管理制度药品生产企业应建立文件的起草 修订 审查 批准 撤销 印制及保管的管理制度 十 第九章 生产管理 共8条 规定了药品生产操作管理过程中保证药品质量的基本措施和要求 一 生产工艺规程及岗位操作规则生产工艺规程 岗位操作法和标准操作规程不得任意更改 如需更改时 应按制定时的程序办理修订 审批手续 二 批生产规定1 批产品检查每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查 2 批和批号在规定限度内具有同一性质和质量 并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批 每批药品均应编制生产批号 3 批生产记录 1 批生产记录应字迹清晰 内容真实 数据完整 并由操作人及复核人签名 2 批生产记录应按批号归档 保存至药品有效期后一年 不少于三年 4 批包装记录 产品应有批包装记录 5 清场记录每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场 填写清场记录 清场记录应纳入批生产记录 三 防止药品污染和混淆的措施为防止药品被污染和混淆 生产操作应采取以下措施 1 生产前应确认无上次生产遗留物 2 应防止尘埃的产生和扩散 3 不同产品品种 规格的生产操作不得在同一生产操作间进行 4 生产过程中应防止物料及产品所产生的气体等引起的交叉污染 5 每一生产操作间或生产用设备 容器应有所生产的产品或物料名称 批号 数量等状态标志 6 药材的洗涤 四 生产用水的规定根据产品工艺规程选用工艺用水 工艺用水应符合质量标准 并定期检验 检验有记录 应根据验证结果 规定检验周期 十一 第十章 质量管理 共3条 规定了药品生产企业的质量管理部门的设置 以及质量管理部门的主要任务和权限 一 质量管理部门的地位及作用1 地位 药品生产企业的质量管理部门受企业负责人直接领导 2 作用 负责药品生产全过程的质量管理和检验 二 任务和权限1 制定质量管理制度和检验标准 2 决定物料和中间产品的使用 成品的发放 3 对物料 中间产品 成品进行取样 检验 留样 作检验报告 4 评价原料 中间产品及成品的质量稳定性 为确定物料贮存期 药品有效期提供数据 5 监测洁净室 区 对要求的符合 6 会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估 三 质量管理部门的人员与设施要求质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员 并有与药品生产规模 品种 检验要求相适应的场所 仪器 设备 十二 第十一章 产品的销售与回收 共 条 规定了药品生产企业产品销售记录与退货 收回的要求 一 销售记录1 销售记录的要求每批成品均应有销售记录 根据销售记录能追查每批药品的售出情况 必要时应能及时全部追回 2 销售记录的内容品名 剂型 批号 规格 数量 收货单位和地址 发货日期 3 保存期 药品有效期后一年 不少于三年 二 退货和收回规定药品生产企业应建立药品退货和收回的书面程序 并有记录 内容包括 品名 批号 规格 数量 退货和收回单位及地址 退货和收回原因及日期 处理意见 十三 第十二章 投诉和不良反应报告 3条 规定药品不良反应报告制度的要求 1 企业应建立药品不良反应监察报告制度 指定专门机构或人员负责管理 2 对用户的药品质量投诉和药品不良反应应详细记录和调查处理 3 对药品不良反应 及药品生产中出现的重大质量问题 应及时向当地药品监督管理部门报告 十四 第十三章 自检 共2条 1 药品生产企业应定期组织自检 自检要有记录 2 自检应按预定的程序 对人员 厂房 设备 文件 生产 质量控制 药品销售 用户投诉和产品收回的处理等项目定期进行检查 以证实与GMP的一致性 十五 第十四章 附则 共 条 对 规范 中的一些术语作了定义和解释 并规定了 规范 的修订和解释权 以及其施行日期 一 GMP的解释与实施GMP由国家药品监督管理局负责解释 自1999年8月1日起施行 二 有关用语 术语 1 物料 原料 辅料 包装材料等 2 批号 用于识别 批 的一组数字或字母加数字 用以追溯和审查该批药品的生产历史 3 批生产记录 一个批次的待包装品或成品的所有生产记录 批生产记录能提供该批产品的生产历史 以及与质量有关的情况 4 标准操作规程 经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法 5 生产工艺规程 规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量 以及工艺 加工说明 注意事项 包括生产过程中控制的一个或一套文件 6 验证 证明任何程序 生产过程 设备 物料 活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动 第六节药品GMP认证制度 一 产品质量认证概述 一 产品质量认证的标准1 国际产品质量认证标准 ISO 9000标准系列 1 ISO 9000标准系列的产生与发展1974年 国际标准化组织出版ISO 9000标准系列 向国际社会提供了一套关于质量管理和质量保证的国际标准 1992年 ISO 9000标准修订 1994年 出版ISO 9000标准修订版 为现行版本 2 内容ISO 9000为系列标准的选用导则 主要对选择使用质量管理和质量保证标准进行说明和指导 ISO 9001 9003是合同环境下用于外部质量保证的标准 是需方对供方的质量保证体系提出的三种不同的模式 ISO 9004是非合同环境下用以指导企业质量管理的最适用标准 2 我国产品质量认证标准 GB系列 1 法律依据 中华人民共和国标准化法 及其实施条例 中华人民共和国产品质量认证管理条例 及其实施条例 2 我国质量管理和质量保证系列标准GB T6583 92 GB19000 19004标准 GB T10300标准 二 产品质量认证的种类和方式 1 按质量认证的责任不同 1 自我认证 2 使用方认证 3 第三方认证2 按认证性质的不同 1 强制性认证 2 自愿性认证3 按认证内容的不同 1 质量认证 2 安全认证 3 质量认证和安全认证 二 药品GMP认证 一 药品GMP认证概述1 药品质量认证药品质量认证包括药品质量体系的认证和药品GMP的认证 2 药品GMP认证的类型 1 药品生产企业 车间 的GMP认证 2 药品品种的GMP认证 3 药品GMP认证的实施阶段 两个阶段 1 认证的申请和评定 2 对获准认证的药品生产企业质量体系进行日常的监督管理 4 我国药品GMP认证的发展1995年7月11日 卫生部下达 关于开展药品认证工作的通知 1995年8月8日 原国家医药管理局下发 关于医药行业组织实施GMP认证工作有关问题的通知 1999年4月21日 国家药品监督管理局下达 关于印发 药品GMP认证管理办法 等有关文件的通知 2002年12月发布修订的 药品生产质量管理规范认证管理办法 自2003年1月1日起施行 5 药品GMP认证的意义 实施药品GMP认证是国家依法对药品生产企业 车间 和药品品种实施药品GMP监督检查并取得认可的一种制度 是国际药品贸易和药品监督管理的重要内容 也是确保药品质量的稳定性 安全性和有效性的一种科学的 先进的管理手段 二 药品GMP认证管理办法 一 药品GMP认证的组织机构1 SFDA主管全国药品GMP认证工作 制定 修订药品GMP 药品GMP认证检查评定标准 设立国家药品GMP认证检查员库及其管理工作 负责生产注射剂 放射性药品 规定的生物制品的企业认证工作 负责进口药品GMP认证和国际药品贸易中药品GMP互认工作 2 省级药品监督管理局的职权职责 负责本行政区域内生产注射剂 放射性药品 规定的生物制品的企业药品GMP认证的初审工