感染性结石的病因

泌尿系感染性结石的病因、诊断和治疗孙西钊 吕建林 综述 叶章群 审校泌尿系结石主要分为两类：代谢性结石和感染性结石，其中，感染性结石约占515（1）。早在公元前4世纪，希伯格拉底就认为尿石形成与尿路感染有关。上世纪初，Brown提出了细菌分解尿素引发成石的观点。1925年，Hagar等人报道了一种可水解尿素的细菌蛋白，即尿酶。翌年，Sumer从刀豆中成功地分离出尿酶并因此获得诺贝尔奖。在无抗生素的年代，感染性结石引起的死亡率高、复发率高、肾功丧失率高（2），因此被称作“恶性结石病”。尽管当今的微创技术使尿路结石的治疗更为安全有效，但若对这种特殊结石缺乏足够的认识，它反而有可能会成为体外碎石和体内碎石的“陷阱”，术后导致严重的尿源性脓毒症（urosepsis），甚至因感染性休克而致死亡。因此，在临床工作中对其应引起高度的警惕。一、理化特点感染性结石简称感染石，其矿物学成分是鸟粪石，化学成分是六水磷酸铵镁（MgNH4PO46H2O）。早期的化学分析示其是由三个阳离子（Ca2、Mg2、NH4）和一个阴离子结合而成，故在当时又称之为三价磷酸盐结石。这种结石成分须在脲酶微生物的作用下才能生成，所以有时亦称其为脲酶石。此外，虽然在当今文献中常把感染性结石称作磷酸铵镁结石或鸟粪石结石，但因其必然混合碳酸磷灰石（Ca10PO46CO3）成分，并且碳酸磷灰石在含量上往往多于磷酸铵镁，所以这些术语是片面而不确切的。完整的名称应为磷酸铵镁/碳酸磷灰石结石。在临床概念上应当注意，感染性结石是感染引起结石，它不同于结石引起感染。后者多由大肠杆菌所致，而大肠杆菌一般不会产生脲酶（1）。感染性结石的物理性质与其内在结构有关。在偏光显微镜下，其结晶发育不良，自形程度差，排列不整齐，这提示其生长迅速。结石内部存在大量的空隙，其中“停泊”着大量的解脲酶细菌。感染石质地疏松易碎，密度为1587kg/m3，纵波速度2.798km/s，纵波声阻4.440 kg/m2*s*106；杨氏模量10.5GPa，韦氏硬度作者单位 南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科 210008E-mail： Tel：025-831054502.57MPa，断裂韧性56 kPa*m1/2；压力性材料破坏强度8MPa，张力性材料破坏强度0.6MPa（3）。由于感染石上的这些声学特性和机械特性低于一般代谢性结石，其阻抗变形力、扭曲力和延展力的能力较弱，比较容易被冲击波粉碎。二、成石机制感染性结石形成的先决条件是脲酶阳性细菌引起的持续性尿路感染（4）。脲酶可将尿中的尿素分解为氨和二氧化碳（1），进而形成铵离子，同时使尿液呈碱性。这两者是引发成石的必要条件。其反应式如下：脲酶H2OH2N-CO-NH2 CO2NH3 （1）氨水解为铵离子后，又水合成氢氧化铵。由于后者属于强碱，可使尿pH值明显升高，当pH值达到7.2时，铵离子可与尿中的磷酸根及镁离子结合成磷酸铵镁（2）。pH7.26H2OMg2NH4PO43 MgNH4PO46H2O （2）pH7.2来自尿素的二氧化碳还原为碳酸氢盐，尿液趋向碱化，如果尿pH值达到6.8，它将会与尿中的阳离子结合，形成碳酸磷灰石（3）。pH6.8CO32-10Ca26PO43 Ca10PO46CO3 （3）pH6.8感染性结石的形成也遵循着一般的成石规律，即晶核形成晶体生长晶体聚集晶体滞留在尿路中最终形成临床结石（5）。脲酶将尿液中的尿素分解后，随着氨和二氧化碳的持续产生，使尿pH值维持在7.28.0之间，这样可使磷酸铵镁结晶和碳酸磷灰石结晶不断形成。这种感染石的特点是生长迅速，一般在46周即可成石。但若尿液发生酸化，pH值低于6.5时，这些结晶将不再形成，并且开始溶解（5）。三、病原体学在引起尿路感染的病原体中，约有1/3是由产生脲酶的微生物（真菌、细菌、支原体）所致，但主要是细菌，最常见的是变形杆菌属、克雷白杆菌属、假单胞菌属和葡萄球菌属。虽然大肠杆菌属是最常见的尿路感染致病菌，但仅约1.4大肠杆菌能够产生脲酶，故其不是导致感染石的主要致病菌（1）。“磷酸铵镁磷灰石尘粒”多在细菌外围形成，进而促进结晶生长。菌体内外均可形成结晶。单纯磷灰石结晶多在菌体内形成，细菌解体后所形成的微石可以作为结石的核心。而菌体外生长的结晶可沉积于细菌形成磷酸盐覆盖物，这样封闭于结石内的细菌就成为感染复发的源头（5）。感染石形成较快，体外研究表明，奇异变形杆菌在24小时之内就可促发磷酸铵镁结晶形成（6）。解脲酶细菌产氨后水解成的铵离子与保护尿路上皮的葡胺聚糖的电荷具有亲和力，从而可使葡胺聚糖的亲水性发生改变（5）。铵离子与葡胺聚糖上的硫酸根离子相互吸引，可促使成石晶体粘附于尿路上皮进而继续增大。在尿中成石相关离子过饱和状态下，这些晶体快速聚集并形成结石。引起泌尿系感染的解脲酶细菌可能来源于肠道，是共生菌，属条件致病菌。此外，脲酶脲原体也可能是一种引发感染石的病原体（6）。脲酶有质粒编码，并能在细菌体之间相互转移。解脲脲原体的生长对尿素有专性需求和特殊培养条件。四、临床表现感染石多发生于尿路感染持续或反复发作的患者。由于女性尿路感染多见，其感染石的发生率高于男性，两者之比为2：1。尿石症的一般发病高峰在3050岁，而感染石多发生在60岁以上的老年人，尤其是伴有糖尿病者。感染石大都发生在肾脏，很少发生在输尿管，发生在膀胱者多与尿道梗阻、神经源性膀胱和长期留置导尿管有关（7）。感染石主要表现为由肾盂肾炎引起的症状，但亦有不少患者无症状。肾盂肾炎一般表现为发热和膀胱刺激症状。急性肾盂肾炎及肾积水有时可导致肾积脓或肾周脓肿。黄色肉牙肿性肾盂肾炎偶尔亦可发生，表现为充满巨噬细胞和单核细胞的肉芽组织取代了肾实质，其中超过1/4的病例可能无任何症状，只是偶然发现的，易与肾盂肿瘤相混淆（6）。感染石的另一重要表现是由结石引起的症状，主要包括腰痛和血尿，但很少引起肾绞痛。感染石的生长速度极快，最快者46周就可充满整个集尿系统，形成鹿角形结石。据国外一般报道，大约3/4的鹿角形结石是感染性结石，其余1/4是其它各种代谢性结石，所以鹿角形结石几乎成了感染性结石的代名词（5）。但据南京鼓楼医院调查，结果几乎相反，感染性结石只占1/4，而其余3/4为代谢性结石（3）。患者的尿液分析可见尿中有脓细胞和红细胞。尿pH值大于7.0，同时可见磷酸铵镁结晶。若尿培养发现解脲酶细菌，如变形杆菌，则是提示感染石的有力证据。因为感染性结石的含钙量较少，所以肾结石的X线呈现半透光鹿角形或部分鹿角形结石影，而且其“鹿角”比较锐利。膀胱结石可显现为同心层状钙化影。在静脉尿路造影片上结石可呈负性影像。感染石的最终诊断依据是结石成分分析。五、治疗方法感染性结石的治疗方法应以外科治疗为主，目标是完全清除结石；药物治疗为辅，只是用于外科治疗后残石的溶石治疗，或是用于不宜外科治疗者。一、外科治疗外科治疗包括体外碎石、体内碎石及开放手术。术前应严格控制尿路感染，目标是尿中脓细胞和细菌转阴。尽管如此，仍然存在尿源性脓毒症风险，可能是术中结石粉碎后内在的细菌释放并被吸收入血所致。1、冲击波碎石（SWL）SWL是当今治疗结石的首选方法，也可以用于体积较小的感染性结石。但SWL一般不可单独用作鹿角形结石的治疗（8），这是因为其清石率较低，大约1867，术后不仅可能导致石街，而且可在其梗阻的基础上因结石内细菌外渗引起肾积脓和脓毒症。然而，由于SWL是创伤最小的外科方法，它可配合其他方法（如体内碎石）来治疗鹿角形结石。根据笔者经验，由于感染性结石松脆易碎，即使为完全性鹿角形结石，如果结石总体负荷不大（小于2cm），仍可在有效的抗生素屏蔽下，事先放置双J管后试行SWL分期治疗。如果首期碎石和排石效果均满意，而且未发生严重尿路感染或石巷，可间隔2至3周后复震。结石粉碎后沉入下盏的残片可行体位倒置法将其排出（3）。与成人相比，儿童鹿角形结石似乎更适合SWL治疗（8），这是因为结石负荷较小；冲击波的组织穿透性较好；输尿管弹性较大，不易发生梗阻和石街。Orsola等人单用SWL治疗了14例儿童（14个月13岁）鹿角形结石（9），在平均2期SWL后，清石率达73。另有Lottmann等人治疗了5个月至2岁的儿童鹿角形结石（10），清石率达86.7，术后未发生严重并发症，肾功能扫描未示肾功下降。因此认为，SWL可以作为儿童鹿角形结石的治疗选择。2、经皮肾穿刺碎石（PCNL）尽管在过去的廿年里PCNL已经成为治疗鹿角形结石的最基本的方法，但其仅有两项是基于前瞻性随机研究。第一项是1997年Meretyk对50例鹿角形结石进行的研究（11），其中27例行SWL，23例行PCNL。结果表明，PCNL组的结石排净率是SWL组的3倍，而且PCNL组的并发症及辅治率也低于SWL组。第二项是2005年Kohlang等人的研究（12），患者79例，共88枚鹿角形结石，随机分为PCNL组（43例）和开放手术组（45例），术后3个月结石排净率分别为70和82，但PCNL的优势是输血率和并发症较低，手术时间、住院时间及重返工作时间较短。从总体上讲，PCNL治疗鹿角形结石清石率较高，并发症较轻，是一种安全、有效的微创疗法。PCNL术后残留结石至今仍是一个重要问题。这些残石不仅可以引起结石复发，而且也是引起尿路反复感染的因素。通常可行2期PCNL来清除残石。在上世纪九十年代，曾一度流行“三明治”疗法，也就是PCNL-SWL- PCNL来联合治疗鹿角形结石，藉以提高清石率，但因其清石效果不如单用PCNL，所以这一方法如今已不常用，2004年的AUA指南强调（8），PCNL是最基本也是最后的清石手段。为进一步提高PCNL的疗效，尤其是对于复杂的分枝状结石，有几项技术现已引入实际应用，包括PCNL联合使用软性输尿管镜，使用更软的软性肾镜、采用更多通道PCNL，以及三角入路技术等（13、14、15、16）。3、非萎缩性肾切开取石术（AN）随着各种结石微创性治疗技术的引入和应用，曾是鹿角形结石治疗金标准的开放式手术在国外现已降至12（8）。然而，AN对于鹿角形结石的治疗目前仍有一定的地位。多项研究显示，在一些有选择的鹿角形结石的病例中，这一手术优于其他各种微创疗法。Assimos报道了伴不同程度肾积水的结石的治疗结果（17），采用AN治疗组的清石率为89100，而采用PCNL或附加SWL组的清石率仅为1225。Esen也同样报道了部分性和完全性鹿角形结石的治疗结果（18），AN组的清石率为80，而PCNL加SWL组的清石率为50。Morey采用改良式AN治疗了15例（16枚）完全性鹿角形结石（19），因为结石情况非常复杂，无法实行内镜手术。结果表明，清石率为81，未发生严重并发症，术后肾核素造影检查显示术后肾功能变化轻微（38对42）。一般而言，肾结石的开放式手术后残石率一般在15左右，6年后，结石复发率大约30，尿路感染复发率大约40。根据2004年AUA鹿角形结石治疗指南（8），大多数鹿角形结石的治疗应首选PCNL，而不是开放式手术。开放式手术（AN）的指征只是一种非常状态下的替代治疗，主要适用于结石体表面积大于2500mm2、集合系统重度扩张、UPJ或盏颈狭窄，PCNL加SWL的应用次数预计过高、肥胖以及顺依从性差的患者。二、药物治疗因为尿路内的感染性残石常可导致尿路感染的持续存在或反复发作，从而引起结石再发或残石增大，形成病态循环，所以当结石分析确定为感染性结石后，就应立即采取积极有效的药物治疗，主要包括控制感染、尿液酸化和抑制产氨，目的是预防结石复发和促使残石溶解。1、控制感染抗生素治疗的目标是使尿液达到无菌水平，防止感染性成石成分处于过饱和状态。体外和体内的研究均表明，感染石可在无菌尿液中部分溶解。然而在许多情况下，细菌存在于结石内部的间隙内，如果残石大于1cm，抗生素不易向内渗透，使其难以达到无菌状态。据Beck等报道（20），超过5mm的残石，即使应用细菌敏感的抗生素，仍有78呈现结石进行性生长。此外，一些磺胺类，呋喃类等抑菌性的药物一般很难彻底消除残存感染。因此，彻底清除残石或至少将其充分粉碎是有效控制尿路感染和结石复发的前提条件。在肾功能正常状态下，与血清抗生素浓度相比，尿中其浓度可浓缩10到100倍，这是因为药物敏感试验是基于血清抗生素浓度，所以某些细菌耐药的抗生素在尿中照样可达到杀菌或抑菌的浓度（5）。临床上常用的青霉素和氨苄青霉素虽在常规药物敏感试验中可能是耐药的，但仍能起到很好的治疗效果。当其尿中浓度达20g/ml时就可有效控制90的各种变形杆菌。标准的口服氨苄青霉素（250mg，Q6h）治疗方案能使尿中药物浓度达到150300g/ml。因为采用一般非特异性抗生素很难奏效，所以应根据尿培养来选用特异性药物并需长期服用才能达到根除感染的目的，即使尿液达不到完全无菌水平，也可将细菌脲酶的产量减少99，从而抑制结石再发和延缓生长（6）。感染性结石抗生素疗法的应用周期较长。开始可全量治疗2周，一至2周后尿液就可达到无菌状态。然后将剂量减半并维持3个月，同时每个月做尿培养。在此期间，如果患者有感染复发迹象或尿中有细菌生长，应将抗生素重新调整到治疗性剂量。然而，长期使用抗生素可能会使体内细菌耐药或菌群失调，因此，对于无法手术或术后残石者，最好采用长期少量式抗生素治疗，但这只是抑制结石生长，而非溶解结石。但亦有人认为，长期使用抗生素治疗并非上策，最好使用其他疗法，如尿液酸化（1）。长期间断性细菌学监测也很有必要，中止抗菌治疗后应每月复查一次，3个月后改为每季复查一次，维持一年。2、酸化尿液感染性结石成分的溶解高度依赖尿液的pH值。体外研究表明，在酸性状态下，感染性结石pH值低于6.5时溶解度增加。感染性结石尿液酸化的目标位是pH值6.2，有利于溶解残石和防止新结石形成（21），同时亦可强化抗生素的杀菌效果。左旋蛋氨酸是一种有效的酸化剂，它可经左旋半胱氨酸代谢为氢离子和硫酸根。因为这一生理性酸化过程主要是在肾脏内进行的，所以它对全身的酸碱平衡干扰不大。尿中氢离子升高可补充尿液的酸化成分，在用1500mg左旋蛋氨酸单一剂量治疗8h后，尿液pH值可显著降至6.06.2，而且其酸度能保持24h。Hesse对19例活跃性感染石患者用左旋蛋氨酸治疗（21），10年期间复发者仅10。而经验表明，维生素C的酸化功效有限，氯化铵可致高氯性酸中毒，所以这些酸化剂对于长期尿液酸化并不能奏效。3、抑制产氨尿素分解后产氨是感染性结石形成的主要原因。抑制脲酶活性能阻止结石生长，或防止新结石形成。但不能去除已生长的残石（5），乙酰氧肟酸（AHA，菌石通）在化学结构上与尿素相似，能通过竞争性方式来特异性抑制细菌的脲酶活性。AHA的首期剂量为250mg，Bid，连服34周。如果患者能够耐受这一剂量，可将剂量增加至250mg，tid。AHA与抗生素联用时有协同作用，可增强尿液中的杀菌效果（6）。长期服用AHA与服用抗生素的疗效相同。即使在停用抗生素后也应继续服用AHA，虽然AHA并不干扰细菌生长，但它能降低结石复发的风险。 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