PC的药物治疗.docx

PC的药物治疗：内分泌治疗，抗雄激素治疗，雌激素治疗内分泌治疗，又称药物去势。 黄体生成素释放激素(LHRH)可刺激脑垂体释放黄体生成素(LH)。人工合成的超活性LHRH类似物(LHRH A)可在用药早期刺激脑垂体释放黄体生成素(LH),使脑垂体的LHRH受体下降调节,受体减少,反而抑制了LH的释放,睾酮的产生减少,最终使睾酮下降至去势水平,从而起到与手术去势相似的疗效,称之为药物去势。药物去势目前也是一种标准的前列腺癌内分泌治疗方法。目前常用于治疗前列腺癌的LHRH A有亮丙瑞林(Leuprorelin,抑那通 Enantone)3 .75mg、曲普瑞林(Triptorelin,达菲林 Depherelin)3 75mg、戈舍瑞林(Goserelin,诺雷德 Zoladex)3 6mg,均为皮下注射,每2830d1次。此外还有布舍瑞林(Buserelin,Receptal,Suprefact),0 5mg皮下注射,3次 d,连用7天,此后改为喷鼻,每次0 1mg,每天36次。药物去势的副作用与手术去势相似。由于使用LHRH A初期刺激脑垂体释放黄体生成素(LH),睾丸产生更多的睾酮,前列腺癌症状进一步加重,对于已有脊柱转移的患者有脊髓压迫,甚至死亡的可能。因此对于已有转移病灶,特别是膀胱颈梗阻、脊柱转移的前列腺癌患者,使用LHRH A治疗初期,应提前1周或同时使用抗雄激素药物治疗,以减轻或预防前列腺癌症状加重。药物去势有这个缺点,而且药物价格昂贵,需长期用药,所以使用受到限制。国内仅在患者拒绝接受手术去势且经济上又能承受时方才采用。2.3 抗雄激素治疗 抗雄激素使用的雄激素拮抗剂与雄激素受体结合,竞争性抑制DHT而发挥作用,有类固醇类和非类固醇类两种。前者有醋酸氯羟甲烯孕酮(CPA)、甲地孕酮(Megestrol),后者有氟他胺(Flutamide,福至尔(以前称缓退瘤)、康士得(Caso dex)、尼鲁米特(Nilutamide)等。现使用最多的是氟他胺,其剂量为250mg,3次 d,主要副作用为乳房女性化、恶心、呕吐等,罕见性欲减退、肝功能异常。使用过程中应定期复查肝功能。2.4 雌激素治疗 雌激素可抑制垂体LH,从而使血中睾酮下降而发挥治疗前列腺癌的作用。雌激素中最常用的是己烯雌酚(DES),其价格便宜,也有较好的疗效。对于经济条件有限的患者,也是一种很好的选择。最严重的副作用为心血管的副作用,可因此而导致死亡。DES的剂量减为1mg d,并加用75mg阿斯匹林,可减低心血管毒性。睾丸产生大部分雄激素,睾丸切除后,肾上腺还产生一定量的雄激素,这些雄激素的存在影响去势手术治疗前列腺癌的效果。1945年即有人行睾丸切除加双侧肾上腺切除,以同时消除睾丸和肾上腺的雄激素,即所谓全阻断雄激素治疗前列腺癌。因并发症多,疗效不好而未被采用。1983年Labrie等同时采用LHRH A和抗雄激素药物治疗前列腺癌,既用药物去势又用抗雄激素药物阻断肾上腺产生的雄激素,疗效明显优于单种内分泌药物。前列腺癌内分泌治疗是一种姑息性治疗手段，包括服药、打针、服药联合打针、双侧睾丸切除。通过去除或组织睾酮对前列腺癌细胞产生作用，以暂时控制前列腺癌的进展和延缓癌细胞的生长。前列腺癌发生于前列腺，这说明它对于雄激素有强烈的依赖。所以对于前期的、还仅仅存在于前列腺的前列腺癌细胞，一旦“饿其体肤、空乏其身，”堵住其获取营养的渠道，就有可能控制其进一步的转移扩散。这种方法称为“内分泌治疗法”，由诺贝尔奖获得者查尔斯哈金斯（Charles Brenton Huggins）最先提出。针对早期前列腺癌还可以通过切除睾丸等手术，以确保前列腺癌细胞失去生存的环境。化疗用于治疗那些转移性前列腺癌的患者，以期延缓肿瘤生长，延长患者的生命。研究已经证实，多西他赛能有效延长激素抵抗性前列腺癌患者的生存时间。许多临床试验正在研究新的药物和药物组合，目的是为了找到更有效、不良反应更少的治疗手段。核素治疗是一种用于治疗前列腺癌骨转移骨痛患者的姑息性治疗手段。静脉注射二膦酸盐类药物也可用于治疗骨转移导致的骨痛。毫无疑问，治疗方案的选择与修正，很大程度上也依赖于病例的收集和归纳。国外前列腺患者多为早期，因而对于晚期前列腺癌一直缺乏有效的生存预测指标和疗效预测指标；国内也因为之前积累较少，同样没有具体的指标体系。对于刚刚发展起来的前列腺癌领域，解决这个问题的关键，是建立起国人前列腺癌的数据库。目前，由叶教授所在的复旦大学附属肿瘤医院牵头，联合中山大学附属肿瘤医院和中国医学科学院肿瘤医院所建立的中国首个多中心前列腺癌数据库，已经收集了3家肿瘤中心及18家项目应用单位共3600余例前列腺癌完整数据。这个数据库，为今后前列腺癌领域的科研和医疗，肯定将提供重要的信息保障和案例依据。前列腺癌的内分泌治疗 从上世纪40年代开始，内分泌治疗（包括手术或药物去势、雄激素受体拮抗剂、以及其他抗雄激素药物）已经成为了晚期转移性前列腺癌的一线治疗方案。现阶段内分泌治疗的方法包括：去势；最大限度雄激素阻断；间歇内分泌治疗；根治性治疗前新辅助内分泌治疗；辅助内分泌治疗。新乡医学院第三附属医院泌尿外科窦启锋1. 去势1.1 手术去势一直被认为是治疗晚期前列腺癌的金标准。去势手术后，肿瘤迅速缩小，80%的骨转移患者疼痛减轻，尿道梗阻症状得到改善，90%的局限前列腺癌患者术后PSA降至正常，70%的患者术后PSA不能测到。但此术只对雄激素依赖性前列腺癌有效，对雄激素非依赖性前列腺癌无效。因睾丸切除后，癌细胞并未全部凋亡，仍有雄激素非依赖性细胞存活下来，所以去势只能暂时缓解，约10%20%的患者能存活5年，患者最终死于前列腺癌。1.2 药物去势黄体生成素释放激素类似物（LHRH-a）是人工合成的黄体生成素释放激素，已上市的制品有：亮丙瑞林（Leuprorelin）、戈舍瑞林（goserelin）、曲普瑞林（Triptorelin）。在注射LHRH-a后，睾酮逐渐升高，在1周时达到最高点（睾酮一过性升高），然后逐渐下降，至34周时可达到去势水平，但有10的患者睾酮不能达到去势水平。LHRH-a已成为雄激素去除的标准治疗方法之一。有文献报道用这些药物治疗晚期前列腺癌安全有效，可以替代睾丸切除术。1.3 雌激素雌激素作用主要是抑制睾丸类固酮，最常用的有己烯雌酚、戊酸雌二醇等。有报道每日3mg的己烯雌酚即可使血中睾酮极度降低，如同睾丸切除术后的水平。但心血管方面的不良反应明显增加。尽管应用小剂量己烯雌酚（如1mg/天），且同时应用低剂量华法林（1mg/天），或低剂量阿司匹林（75100mg/天）预防，心血管方面的不良反应仍较高，因此，在应用是应慎重。雌激素是经典的内分泌治疗方法之一。2. 最大限度雄激素阻断（maximal androgen blockade，MAB）1945年，Huggins等开始在临床中引入雄激素全阻断（TAB）的概念，即在去势手术后再行双侧肾上腺切除术，以期完全去除雄激素，但由于病残率和死亡率较高，这一方法未能被广泛采用。MAB治疗同时去除或阻断了睾丸来源和肾上腺来源的雄激素。临床常用的方法有睾丸切除或LHRH类似物加抗雄激素制剂（主要有类固醇类药物和非类固醇药物）以阻断外周雄激素的作用，例如氟他胺、尼鲁米特及康士得等。研究表明合用非类固醇类抗雄激素药物的雄激素MAB方法，与单纯去势相比可延长总生存期36个月，平均5年生存率提高2.9，对于局限性前列腺癌，应用MAB疗法时间越长，PSA复发率越低。而合用比卡鲁胺的MAB疗法，相对于单独去势可使死亡风险降低20，并可相应延长无进展生存期。3. 根治术前新辅助内分泌治疗（neoadjuvant hormornal therapy，NHT）根治术前新辅助内分泌治疗指在根治性前列腺切除术前，对前列腺癌患者进行一定时间的内分泌治疗，以减少肿瘤体积、降低临床分期、降低前列腺切缘肿瘤阳性率，进而延长生存率。有文献报道，T2期是新辅助治疗的最佳适应证，能显著降低切缘阳性率，而T1、T3期是相对适应证，切缘阳性率改变不明显。方法多采用LHRH-a和抗雄激素的MAB方法，也可单用LHRH-a、抗雄激素药物或雌二醇氮芥，但MAB方法疗效更为可靠。时间39个月。新辅助治疗可能降低临床分期，可以降低前列腺切缘肿瘤的阳性率，减少局部复发率，长于3个月的治疗可以延长无PSA复发的存活期，而对总存活期的作用需更长时间的随访。新辅助治疗不能降低淋巴结和精囊的浸润。4. 间歇内分泌治疗（intermittent hormonal therapy，IHT）1992年Beginning首次进行了间歇性抗雄激素治疗临床试用，开始治疗时应用雄激素联合阻断，血清PSA降至4ng/ml后，停止治疗行临床观察，待PSA回升至10ng/ml以上时再应用抗雄激素治疗，据初步观察，该治疗对患者的生存率及肿瘤紧张没有明显不良反应，但明显的延长了肿瘤对雄激素的依赖时间。国内推荐停药标准为PSA0.2ng/ml后，持续36个月，PSA升至4ng/ml后开始新一轮治疗。治疗模式：多采用MAB方法，也可用药物去势（LHRH-a）或甾体类醋酸环丙孕酮（CPA）。研究表明间歇内分泌治疗可能保持前列腺癌细胞的激素依赖性，延缓前列腺癌细胞进展到非激素依赖性的时间，从而可能延长患者的生存期。同时也存在是否可加速雄激素依赖性向非激素依赖性的发展的风险。5. 前列腺癌的辅助内分泌治疗（adjuvant thormonal therapy，AHT）辅助内分泌治疗针对的是盆腔淋巴结中未被检出的癌细胞，以及原始治疗区域以外的潜在病变，目的是提高患者总生存率和无瘤生存率。多数文献报道A