ARB大剂量临床应用与预后改善.ppt

ARBs与心血管保护 大剂量带来更好预后改善 从心内科角度看科素亚100mg临床应用的必要性 在新药的研究过程中 药物的疗效和安全性均须仔细评价 I期临床研究耐受性试验 LD50的5 起始 II期临床研究治疗剂量选择研究 最大耐受剂量12 5 III IV期临床研究 不同临床指征的剂量选择研究 一种新药的治疗剂量是如何确定的 ARB降压治疗目前推荐使用的剂量 氯沙坦50 100mg d缬沙坦80 160mg d 2003 FDA批准320mg d 厄贝沙坦150 300mg d替米沙坦40 80mg d坎地沙坦8 16mg d 抗高血压治疗的临床益处 收缩 舒张期高血压 单纯收缩期高血压 危险降低P 危险降低P 死亡 所有原因 14 0 01 13 0 02心血管原因 21 0 001 18 0 01非心血管原因 1 NS 致死和非致死性事件脑卒中 42 0 001 30 0 001冠心病 14 0 01 23 0 001 收缩压降低10 12mmHg 或舒张压降低4 6mmHg ARBs单药治疗的降压作用 PaulR Conliln etalAmJHypertensions2000 13 418 426 ARBs降压幅度 氯沙坦50 100mg 30 2 16 6mmHg LIFE 坎地沙坦8 16mg 20 7 10 8mmHg SCOPE 缬沙坦80 160mg 15 2 8 2mmHg VALUE 厄贝沙坦150 300mg 20 0 10 0mmHg IDNT ARBs 高血压的转归 LIFE 相似的降压效果 研究月份 收缩亚 舒张压 平均动脉压 mmHg 阿替洛尔145 4mmHg 氯沙坦144 1mmHg 阿替洛尔80 9mmHg 氯沙坦81 3mmHg Dahl fBetalLancet2002 359 995 1003 阿替洛尔102 4mmHg 氯沙坦102 2mmHg LIFE 主要复合终点 校正后危险性下降13 0 p 0 021未校正危险性下降14 6 p 0 009 Dahl fBetalLancet2002 359 995 1003 危险病人数 p 0 0001 p 0 0001 p 0 006 LIFE 不良反应中止率 阿替洛尔 氯沙坦 Dahl fBetalLancet2002 359 995 1003 由于不良反应退出研究的比例 所有不良反应 严重药物不良反应 药物不良反应 LIFE 小结 在高血压左心室肥厚患者长期降压治疗中 氯沙坦组比阿替洛尔组主要复合终点 心血管病死亡 脑卒中和心肌梗死 减少13 p 0 021 脑卒中减少25 p 0 001 在糖尿病患者氯沙坦的治疗益处更明显 主要复合终点减少24 5 p 0 031 左心室肥厚消退氯沙坦组高于阿坦洛尔组 糖尿病新发生率氯沙坦组低于阿坦洛尔组 不良反应中止率氯沙坦组低于阿坦洛尔组 LIFE 终点时或随访终止时服用药物患者数 氯沙坦阿替洛尔50mg9 10 50mg含氢氯噻嗪在内的其它治疗 18 20 100mg含氢氯噻嗪在内的其它治疗 50 43 中断研究23 27 平均剂量82mg79mg 排除ACEIs AIIAs betablockers Dahl fBetalLancet2002 359 995 1003 ARBs 肾脏保护 RENAAL Compositeendpoint doublingofbaselineserumcreatinineconcentration end stagerenaldisease death BrennerBMetal NEnglJMed 2001 345 861 869 WithEvent WithEvent Months Months Riskreduction22 P 0 008 Riskreduction16 P 0 024 TimetoCompositeEndpoint Placebo Placebo Losartan Per ProtocolAnalysis ITTAnalysis Losartan RENAAL 20 15 10 5 0 0 12 24 36 48 Placebo Losartan WithEvent Months BrennerBMetal NEnglJMed 2001 345 861 869 Riskreduction32 P 0 005 FirstHospitalizationforHeartFailure 100mgQD Losartan n 751 71 Patientswhotookthedosemorethan50 ofthetime BrennerBMetalNewEnglJMed2001 345 12 861 869 RENAALDoseofLosartan Thedailydoseoflosartanrangedfrom50 100mg 入选RENAAL试验的病人分布n 1513 主要试验终点 Scr加倍 终末肾衰竭 死亡 DiabetesCare2004 27 4 874 879 危险性下降 35 P 0 02 治疗意向分析 主要试验终点 Scr加倍或终末肾衰竭 危险性下降 36 P 0 034 DiabetesCare2004 27 4 874 879 主要试验终点 终末肾衰竭 危险性下降 38 P 0 079 DiabetesCare2004 27 4 874 879 主要试验终点 终末肾衰竭或死亡 危险性下降 34 P 0 055 DiabetesCare2004 27 4 874 879 次要试验终点 尿蛋白变化 减少47 P 0 001 DiabetesCare2004 27 4 874 879 亚裔人群与西方人群对氯沙坦冶疗得益情况比较 亚洲人群西方人群主要终奌事件下降 35 22 终末肾衰 38 28 肾衰或死亡 34 20 旦白尿减少 47 35 肾病进展 30 7 18 心血管死亡及患病率无差异 RENAAL及其亚洲人群亚组显示 1 对糖尿病肾病患者 较大剂量的ARBs能获得比较小剂量更大的临床转归改善 2 氯沙坦被证明更适合亚洲人群 可带来更多益处 ARBs 心脏保护 逆转左心室肥厚治疗心肌梗死治疗心力衰竭预防心房颤动 Month 6 12 18 24 30 36 0 5 10 15 20 25 事件率 氯沙坦 n 499events 卡托普利 n 447events RelativeRisk 1 13 0 99to1 28 P 0 069 0 DicksteinKetal Lancet 2002 360 752 60 OPTIMAAL 所有原因的死亡 OPTIMAAL 结论 问题 Losartan剂量不足 氯沙坦50mg 天并不比卡托普利150mg 天占优势 ACEI仍是有并发症的急性心梗患者的一线治疗 氯沙坦与卡托普利均对急性心肌梗死患者有益 VILIANT 三组间死亡率相似 PfefferMAetal NEngJMed2003 349 20 1893 1906 0 5 10 15 20 25 30 Valsartan Combo Captopril ofpatients 19 9 19 3 19 5 Pfeffer McMurray Velazquez etal NEnglJMed2003 349 缬沙坦 卡托普利VS 卡托普利 危险比 0 98 P 0 726 VALIANT研究主要终点 总死亡率 总死亡率 OffDrug 0 15 30 1 6 12 20 36 Month TargetDose 0 30 60 meandoseat1year StudyDrugUse 缬沙坦可降低心肌梗死高危患者死亡率达25 死亡率危险比 利于有效药物 利于安慰剂 Pfeffer McMurray Velazquez etal NEnglJMed2003 349 0 5 1 2 三项研究的联合死亡率 归因分析 缬沙坦可保留卡托普利99 6 的生存利益 25 VALIANTvsOPTIMAAL VALIANT研究结果显示 缬沙坦160mgbid 4倍于推荐的起始剂量 治疗获得了比OPTIMAAL研究中氯沙坦50mgqd 推荐起始剂量 更好临床转归改善 药物剂量和治疗力度的差异可能是VILIANT研究与OPTIMAAL研究结果差异主要原因之一 ARBs 心脏保护 逆转左心室肥厚治疗心肌梗死治疗心力衰竭预防心房颤动 ELITEII PittB etal Lancet 2000 355 1582 1587 研究目的 氯沙坦比卡托普利优越主要终点 所有原因的死亡次要终点 猝死 所有原因的死亡和因心力衰竭住院随机分组 3152未用ACE抑制剂的患者 65岁 NYHAII IV EF 40 氯沙坦 50mgqd n 1578 卡托普利 50mgtid n 1574 随访 至发生510死亡事件 AdaptedfromPittBetalLancet2000 355 1582 1587andDataonfile MSD ELITEII结论 对收缩性心力衰竭患者中 氯沙坦与卡托普利相比 对以下转归终点的影响无显著差异 所有原因的死亡 主要终点 心脏性猝死 复苏成功的心脏骤停的联合终点 次要终点 所有原因的死亡 所有原因住院的联合终点死亡 住院 因心力衰竭加重而中止研究氯沙坦的耐受性优于卡托普利 因药物不良反应退出研究者氯沙坦组显著少于卡托普利组 p 0 001 ELITEII研究提示 Losartan50mgqd剂量不足较大剂量的ARB可能对心力衰竭患者提供更大的转归获益 Screen Opentitration Follow up Losartan150mgqd Losartan50mgqd 2weeks Losartan12 5mg 25mgqd Randomization Losartan100mgqd Losartan50mgqd Shamtitration 1week 1week patientsalreadyonAIIAmayskipopenlabelrun inperiod 1week Losartan150mgqd HEAAL研究 Losartan50mgqd Losartan50mgqd ARBs临床试验 高血压 糖尿病肾病 平均剂量与试验结果的关系 LIFEMeandose82mg VALUEMeandose151 7mg PRIMEMeandose300mg RENAALMeandose86mg Losartan Valsartan Losartan Irbesartan 高血压 糖尿病肾病 ARBs临床试验 心力衰竭 心肌梗死后 平均剂量与试验结果的关系 ELITEIIMeandose41mg OPTIMAALMeandose45mg VALIANTMeandose247mg CHARMMeandose24mg Losartan Candesartan Losartan Valsartan Val HeFTMean