醋酸奥曲肽(依普比善03 ) - 北京协和医院北京大学.ppt

北京协和医院北京大学人民医院第四军医大学西京医院天津总医院 醋酸奥曲肽 依普比善 治疗食管静脉曲张破裂出血的临床研究 前言 奥曲肽 octreotide 是人工合成的八肽环状化合物 是生长抑素的类似物 其半衰期 1 5小时 比生长抑素长它对门静脉压力 曲张静脉内压力和奇静脉血流作用与生长抑素相似 可降低肝硬化患者的内脏血流量25 35 减少内脏充血对心脑血管系统的血流没有影响可用于控制食管静脉曲张破裂出血 奥曲肽主要成分 分子式 分子量 主要成分 醋酸奥曲肽化学名称 D 苯丙氨酰 L 半胱氨酰 L 苯丙氨酰 D 色氨酰 L 赖氨酰 L 苏氨酰 L 半胱氨酰 L 苏氨醇 2 7 环二硫化合物醋酸盐分子式 C49H66N10O10S2 xC2H4O2x 1 5 2 4分子量 1019 26 x60 02x 1 5 2 4 奥曲肽药理作用 奥曲肽是人工合成的八肽化合物 为十四肽生长抑素类似物 药理作用与天然激素相似 但其抑制生长激素 胰高血糖素和胰岛素的作用较强 与生长抑素相似 奥曲肽也可抑制LH对GnRH的反应 降低内脏血流 抑制5 HT 胃泌素 血管活性肠肽 糜蛋白酶 胃动素 胰高血糖素的分泌 奥曲肽临床适应症 肝硬化所致食管 胃静脉曲张出血预防胰腺术后并发症缓解与胃肠内分泌肿瘤有关的症状和体征经手术 放射治疗或多巴胺受体激动剂治疗失败的肢端肥大症 奥曲肽与生长抑素的比较 化学名奥曲肽生长抑素半衰期90 120分钟1 3分钟抑制生长激素70分钟1分钟抑制胰高糖素23分钟1分钟抑制胰岛素3分钟1分钟给药途径皮下 肌肉 或静脉点滴静脉点滴不良反应局部和胃肠道轻微反应局部和胃肠道轻微反应奥曲肽半衰期长 药理作用强选择性佳 无反跳性高分泌 目的 本试验的目的是观察醋酸奥曲肽 依普比善 治疗食管静脉曲张破裂出血的临床疗效和安全性 研究方法 采用随机 开放对照临床试验 将入选病例分为两组 经SFDA同意 治疗组与对照组病例比例为2 1 治疗组 60例 国产奥曲肽 依普比善 20000301 生产单位 北京宝依普生物高技术有限公司用法 100 g 静脉小壶 600 g 12h 静脉持续滴注速度 50 g h对照组 30例 善宁 S54400 S61200 生产单位 诺华公司用法 100 g 静脉小壶 600 g 12h 静脉持续滴注速度 50 g h疗程 48小时不得合用其他止血药物 入选标准 年龄18 70岁 男女均可有上消化道出血 呕血 黑便的临床表现12小时内胃镜检查 有活动性食管静脉曲张破裂出血 或有陈旧血凝块附着破裂出血部位位于食管或食管胃交界处自愿受试者 或其法定代理人签署知情同意书 排除标准 使用双囊三腔管压迫 或入院前接受过血管活性药物治疗消化性溃疡 食管炎 门脉高压性胃病 喷门黏膜撕裂出血等其他非食管静脉曲张出血者重度肝功能不全 合并肝肾综合征或 期以上肝性脑病或有严重心 肾 肺疾病者妊娠和哺乳期妇女或对奥曲肽过敏者 步骤与方法 对疑似患者 在入院12h内进行急诊胃镜检查 观察出血部位和食管静脉曲张表现 按日本第12届门静脉高压症研究会标准 进行腹部B超检查 注意肝 脾 门静脉 肝静脉 下腔静脉及腹水情况用药前详细询问病史 包括呕血 黑便 进行全面体格检查检查血 尿 便常规 潜血 凝血酶原时间 活动度和血液生化 ALT AST TBIL DBIL Cr BUN 用药后第12 24 36 48h详细记录病情 查体 查血压 脉率及血常规 治疗措施和药物不良反应用药后第24和48h重复查体和血 尿和大便常规 潜血 凝血酶原时间及活动度和血液生化检查 注意事项 治疗过程中如果患者病情加重 应及时采取其他必要措施 包括输血 补液 并记录终止试验的时间试验疗程结束后 可停用或继续使用奥曲肽和其他药物治疗 必要时进行内镜下 TIPS或手术治疗等将以上各项临床资料及时准确地记录到CRF中 观察项目 血压 脉率 呕血 黑便次数和数量胃镜所见出血部位及食管静脉曲张的内镜表现输血 输液数量出血停止时间实验室检查结果终止试验的时间根据临床表现确定出血程度和肝功能分级 判定出血是否停止及有无药物不良反应胃镜所见记录食管静脉曲张的严重程度分期 判定标准 出血程度少量 出血量100次 分 收缩压降至100mmHg以下大量 出血量 1500ml 烦躁不安 面色苍白 四肢湿冷 唇绀 呼吸困难 脉率 120次 分 收缩压降至80mmHg以下 肝功能分级标准 变量分数123肝性脑病无1 23 4腹水无轻度中 重度血胆红素51白蛋白 3528 34 28凝血酶原时间 1415 17 18Child Pugh标准分级 A级 5 8分 B级 9 11分 C级 12 15分 食管静脉曲张内镜下分级 期 F1CwEO F1CbEO F2CwEO 期 F2CbEO F3CwEO F3CbEO 期 F1CR EO F2CR EO F3CR EO 期 F1CR E F2CR E F3CR E 出血停止判定标准 无继续出血或再出血征象生命体征平稳 血压下降不超过20mmHg 脉率不超过120次 分血红蛋白浓度和红细胞比积稳定 红细胞比积不低于30 继续出血或再出血判定标准 反复呕血和 或黑便次数增多 粪便稀薄 伴有周围循环衰竭的表现 经输血 补液而血容量未见明显改善 或虽有好转而又恶化血红蛋白浓度和红细胞比积继续下降 疗效判定标准 治疗成功 应用试验或对照药品后出血停止治疗失败 发生继续出血或再出血 需用三腔管压迫 内镜下止血 TIPS或外科手术治疗或者在试验疗程期间 在采取进一步治疗措施之前死亡者 生物等效性判断标准 通过统计学分析 比较试验组和对照组的下列数据资料 作为判定疗效和生物等效性的指标 开始试验治疗后12 24 36 48h的治疗成功率和相应的输血量如果试验组和对照组的患者在入选时的临床表现具有可比性 两组间上述指标及药物不良反应的发生率没有显著差异 即可从临床研究的角度说明这两种药物的生物等效性 试验终止标准 如果出现以下情况 应中止试验 中止理由应记入调查表所定栏里 治疗失败 该病例应列入观察总数中 治疗期间出现严重的并发症 该病例应列入观察总数中 治疗期间出现患者不能耐受的不良反应 该病例应列入观察总数中 患者失访 这种情况下应尽量追踪其理由及病情变化 不良反应评价标准 停药后改善 重复用药后又在出现轻度 轻度不适 未影响日常生活中度 中度不适 影响日常生活重度 重度不适 明显影响日常生活 统计学分析 主要指标 24h和48h的止血率疗效评估 将在患者治疗48h后进行疗效指标 用 2检验 比较两组化验指标用 检验评价副反应 AE 和药物不良反应 ADR 的出现频数和频率对于导致试验中断的严重副反应和药物不良反应单独报告数据类型 1 意向数据 ITT 2 符合方案数据 PP 结果表1病例完成情况治疗组对照组合计人民医院例数15924 62 537 5100天津总医院例数151126 57 742 3100协和医院例数16420 80 020 0100西京医院例数14620 70 030 0100合计例数603090 66 733 3100 表2基本情况治疗组对照组统计量p年龄49 57 12 8350 63 14 22 0 3590 721性别男4319 2 0 4680 421女1711身高 cm 167 31 7 08168 21 6 90 0 5620 576体重 kg 63 76 9 8462 73 8 95 0 4670 641SBP mmHg 106 42 15 49109 50 18 12 0 8360 406DBP mmHg 65 81 9 0466 83 10 54 0 4750 636脉率 次 分 91 48 14 7792 43 13 66 0 2950 769Child分级A2413 2 2 0960 351B2810C87两组之间无统计学差异 表5两组治疗前实验室指标的比较项目例数Mean pALT u L 6039 0030 980 7090 4803034 6019 56AST u L 5955 2747 950 7340 4653048 2329 87TBIL mg L 5718 1012 40 1 0230 3092522 5026 40 GT u L 5664 4863 57 0 4660 6433074 76141 11ALB g L 5929 806 700 1200 9053029 707 20ALP u L 5593 5264 34 0 9470 34630108 5679 31BUN mg L 59221 80132 400 2950 76930213 40111 50 项目例数Mean p Cr mg L 599 704 100 3450 731309 403 30GLU mg dl 46144 8087 791 1250 26427123 4258 60Hb g L 6074 4125 95 1 2540 2133082 6034 84RBC 1012 L 602 580 79 0 8900 376302 740 85WBC 109 L 605 933 59 1 9540 054307 915 98PLT 109 L 6087 8159 04 1 5390 12730116 46118 08RBC比积 5024 717 28 0 3010 7652625 260 765两组之间无统计学差异 表6终止病例情况中心编号医院住院号组别脱落时间原因1人民医院72648治疗组24h继续出血且量大而停药2天津总院168871对照组36h继续出血改三腔管止血2天津总院463758治疗组12h继续出血改内镜下止血2天津总院473778对照组24h继续出血改内镜下止血3协和医院544931治疗组24h继续出血自行退出3协和医院547549对照组24h出血增加 血压下降 表7两组不同时间出血情况比较 ITT 例数Mean p治疗前治疗60882 67593 360 2750 784对照30850 00373 01治疗后12h31449 03379 620 7040 48520375 00344 7024h21247 62131 79 2 1490 0409577 78690 6136h11236 36109 750 2620 7976216 66204 1248h7235 71254 480 6670 5233133 3357 73两组之间无统计学差异 表8治疗组治疗前后出血差值 ml 治疗后例数Mean p12h前 后31633 23643 38024h前 后21909 52679 09036h前 后11927 27457 91048h前 后7978 57683 650 009 表9对照组治疗前后出血差值 ml 治疗后例数Mean p12h前 后20610 00414 09024h前 后9411 11596 750 07536h前 后6816 67376 390 00348h前 后3766 67230 940 029 表10两组治疗前后出血差值 ml 治疗后组别例数Mean p12h治疗组31633 23643 380 887对照组20610 00414 0924h治疗组21909 52679 080 067对照组9411 11596 7536h治疗组11927 27457 910 622对照组6816 67376 3948h治疗组7978 57683 650 624对照组3766 67230 94 表11同时间出血人数 ITT 治疗前12h24h36h48h例数例数 例数 例数 例数 治疗组603150 22135 01118 3711 7对照组302066 6930 0620 0310 0 21 83260 2250 3630 014p0 1760 6350 8490 906治疗后两组不同时间出血人数比较无统计学差异 表12不同时间出血人数 PP 治疗前12h24h36h48h例数例数 例数 例数 例数 治疗组572950 92136 8119 3712 3对照组271970 4725 9622 2311 1 22 84280 98250 09700 0425p0 0910 32160 75540 8367治疗后两组不同时间出血人数比较无统计学差异 表13不同时间止血成功率 ITT 治疗前12h24h36h48h例数例数 例数 例数 例数 治疗组602949 83965 04981 75388 3对照组301033 42170 02480 02790 0 21 8330 2250 3630 014p0 1760 6350 8490 906 表14不同时间止血成功率 PP 治疗前12h24h36h48h例数例数 例数 例数 例数 治疗组572849 13663 24680 75087 7对照组27829 62074 12177 82488 9 22 8430 9830 0970 043p0 0910 3220 7550 837 表15不同时间止血成功患者的输血量 PP 组别例数Mean p输血12h治疗组9311 11145 300 1340 808对照组4300 00115 4724h治疗组14314 26129 241 8680 075对照组10460 00250 3348h治疗组23445 22312 951 8300 076对照组13661 54386 30 止血成功患者在12 24及48h的相应输血量 对照组与试验组在统计学上无显著差异 不良事件 治疗组3 57例 对照组3 27例在用药后出现ALT AST TBIL不同程度的升高 停药后1周基本恢复正常经四家医院中心讨论认为 以上指标的变化在肝硬化大出血病人中经常出现 一般都在出血1 2周后恢复正常 该事件与药物无关 总结 治疗组与对照组对食管静脉曲张破裂出血在12 24 36 48小时的止血率分别为49 8 65 0 81 7 88 3 与33 4 70 0 80 0 90 0 两组无统计学差异 p 0 05 两组在24 48小时的输血量分别为醋酸奥曲肽组 314 3 129 5 ml和 445 2 312 9 ml 善宁组 416 0 250 3 ml和 661 5 386 3 ml 两组无统计学差异 p 0 05 整个试验过程中无主观