器官移植患者联合用药对他克莫司血药浓度的影响.doc

器官移植患者联合用药对FK506血药浓度的影响在此综述基因背景外联合用药时能影响FK506药动学的药物。FK506主要通过肝脏和胃肠的转运蛋白和CYP3A代谢和分解，代谢产物主要通过胆汁和粪便排出。对CYP3A酶具有抑制或诱导作用的药物和能够影响FK506肠道吸收的药物以及与血浆蛋白具有高度亲和力的药物均有可能影响FK506的血药浓度。FK506口服后主要在空肠和回肠吸收，空肠和回肠的生理pH值都偏高，抗酸药碳酸氢钠和氧化镁等可抑制本药的吸收。食物也能使FK506的吸收率和吸收程度下降，故须空腹服用或餐前一小时或餐后2小时服用。1 对CYP3A酶系统有影响的药物当药物是某个CYP酶的底物时，同时认为它也是这种CYP酶的抑制剂；反过来，CYP酶的抑制剂不一定是其底物。FK506既是CYP3A4和CYP3A5酶的底物，又是强效的药酶抑制剂，能抑制CYP3A酶的药物都能抑制FK506的代谢，提高生物利用度，升高血药浓度。 对CYP3A酶具有诱导作用的药物，能增加FK506的代谢，降低血药浓度，增加代谢产物的浓度和不良反应。掌握CYP3A酶的抑制剂、诱导剂有助于判断联合用药时FK506血药浓度的升降，为准确及时的调整FK506的剂量做出正确判断。1.1 抗真菌药使用免疫抑制剂，常导致患者免疫力低下，易同时或单独并发真菌、细菌、病毒感染，抗真菌药是移植术后常用药物。能抑制CYP3A4的抗真菌药物有：伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、咪康唑、克霉唑。张弋等通过研究40例器官移植术后FK506联合使用氟康唑的情况，证实氟康唑能升高FK506的血药浓度，尤其是静脉用氟康唑时FK506的谷浓度升高22倍，口服氟康唑时升高1.9倍。日本研究者报道在同种异体造血干细胞移植患者联合使用伏立康唑，能明显升高FK506的血药浓度。德国研究者报道伊曲康唑和氟康唑都能升高FK506的血药浓度。美国研究者得到伊曲康唑能升高FK506的血药浓度，最大可升高83%。由此可见，不同国家不同种族的移植受者在联合应用上述抗真菌药物时，FK506的血药浓度都升高，说明药物间的相互作用不分种族和基因型，但是基因型对药物相互作用的影响程度的高低需要进一步的研究。移植患者在术后联合使用该类药物，适当减少FK506的剂量。1.2 质子泵抑制剂质子泵抑制剂(PPIs)和FK506都是CYP3A4的底物。哪种PPIs对FK506血药浓度的影响更小，不良反应相对更低，更有利于移植患者维持稳态血药浓度，是值得关注的问题。国外报道，应用奥美拉唑比应用雷尼替丁和雷贝拉唑能明显升高FK506的血药浓度。Hosohata K等报道肝移植患者术后使用雷贝拉唑对FK506的血药浓度没有影响。可见，需要用PPIs的移植患者，雷贝拉唑可比较安全的替代奥美拉唑。有鉴于此，器官移植患者在选择药物时，不仅要分析药物疗效和不良反应，还考虑药物对FK506血药浓度的影响。1.3 钙离子通道阻滞药该类药物中：非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓，都是CYP3A的底物，它们联合使用FK506时能升高其血药浓度。龚丽娴报道两例地尔硫卓致FK506血药浓度升高的案例。国外报道地尔硫卓和维拉帕米在治疗移植术后的高血压和心律失常时，能升高FK506的血药浓度。黄赤兵等的研究证实，地尔硫卓不仅能提高FK506的效能，节约器官移植术后抗排异反应的经济费用，还能保护肾功能。1.4 抗生素和抗菌药 克拉霉素、克林霉素，红霉素都是CYP3A4的底物。联合使用FK506，都能升高FK506血药浓度，其中红霉素是CYP3A4不可逆抑制剂，在较大剂量给红霉素的时候，即使停用红霉素后也需要经过一定的时间，待机体恢复CYP3A4酶的活性，FK506的血药浓度才能降低至正常范围。已证实，红霉素能与CYP3A4形成稳定的中间代谢复合物，从而使酶失活，导致FK506的血药浓度升高。合成抗菌药甲硝唑能轻度的抑制CYP3A4和P-gp，增加FK506的生物利用度，升高血药浓度。利福平是CYP3A4和P-gp的诱导剂，可诱导FK506被肝脏和肠道的相关酶代谢，使消除增加，降低血药浓度和生物利用度。1.5 抗病毒药蛋白酶抑制剂能抑制由P450代谢的其他药物的代谢，其中抑制活性最强的为利托那韦。非核苷逆转录酶抑制剂奈韦拉平可诱导肝CYP3A酶，因此应避免与FK506合用。齐多夫定、拉米夫定、茚地那韦相对安全，仍需要定期检测血药浓度。1.6 植物药和食物植物药是我国的传统药物，应用极其广泛，为确保移植患者安全合理的使用植物药，在此归纳能影响FK506血药浓度的植物药。五味子甲素（五酯胶囊的主要陈分）、西柚汁（葡萄柚汁）、黄连素（盐酸小檗碱）能升高FK506的血药浓度；联苯双酯、贯叶连翘具有肝药酶诱导作用，降低FK506的血药浓度。西柚汁所含黄酮类化合物柚皮苷能竞争地抑制CYP3A4活性，顾健等把西柚汁和FK506联合使用，提高FK506稳态谷浓度，以达到节约抗排异药物费用的目的，然而刘志军等认为西柚汁的质量不可控，每个患者的CYP3A4和P-gp的活性有很大的个体差异，用西柚汁提高FK506血药浓度的实际操作风险较大，不可取。Wen J等研究发现雷公藤能升高CYP3A5*1/*1、CYP3A5*1/*3、CYP3A5*3/*3三种基因型移植患者的FK506的血药浓度。在临床医生的指导下，选用不良反应轻，疗效稳定的植物药和FK506联合使用，达到提高FK506稳态血药浓度的目的，以节约移植患者的医疗成本，也是目前研究的方向之一。综上所述，掌握影响他克莫司血药浓度的诸多因素，改变以前根据治疗药物监测（TDM）的结果调整他克莫司剂量的用药习惯，首先根据基因测定的结果判断移植患者的代谢类型，综合考虑移植患者的病理