埃索美拉唑的合成.docx

埃索美拉唑的合成埃索美拉唑 (esomeprazole，1 )，化学名为 (S)-5-甲氧基 -2-(4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 亚硫酰基 -1H- 苯并咪唑，是奥美拉唑的左旋异构体，为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，其钠盐可作为注射制剂，2003 年在欧洲上市 ；镁盐则可用作口服制剂，2000 年在欧洲上市。与奥美拉唑相比，本品具有强烈而持久的酸抑制作用，24 h 内胃液 pH 大于 4 的时间百分比为 50 ( 奥美拉唑为 34 )1，对胃黏膜也有一定保护作2,3，是目前治疗胃酸相关性疾病的首选药物。1 不对称氧化法1.1 以乙醛 (2) 为起始原料1.1.1 2 和多聚甲醛及氨气反应得 3,5- 二甲基吡啶(3)4，再经过氧化5-7、硝化6-8及甲氧基取代得到 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基吡啶 -N- 氧化物 (6)5,6。6 经氰基取代、酸化水解得 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基吡啶 -2- 羧酸 (8)，8 经氢化铝锂还原7、氯代后得到 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基 -2- 氯甲基吡啶盐酸盐(10)9-11。10 再与 5- 甲氧基 -2- 巯基 -1H- 苯并咪唑 (11) 缩合得到 5- 甲氧基 -2- (4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 ) 甲硫基 -1H- 苯并咪唑 (12)11。12 再经四异丙氧基钛、( 1R,2R) -1,2- 二 ( 2- 溴苯基 )-1,2- 乙二醇和叔丁基过氧化氢进行不对称氧化得到 112,13；也可经四异丙氧基钛、D- 酒石酸丙酰胺和异丙苯过氧化氢不对称氧化得到 114，ee 值均大于 99。1.1.2 6 与甲醇和过硫酸铵反应直接制得 3,5- 二甲 基 -4- 甲氧基 -2- 羟甲基吡啶 (9)6，9 经甲磺酰化反应得甲磺酸 (4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 )-甲酯 (17)，17 与 11 缩合得到 1215。再由“1.1”法制得 1。1.1.3 3 与甲基锂反应得到 2,3,5- 三甲基吡啶(13)16,17，13 经间氯过氧苯甲(mCPBA) 或双氧水氧化17-19及硝化反应得到 4- 硝基 -2,3,5- 三甲基吡啶 -N- 氧化物 (15)16-21，15 经甲醇钠取代得到4- 甲氧基 -2，3，5- 三甲基吡啶 -N- 氧化物 (16)19,22，16 经酰化后重排水解得到 919,22。再由“1.1.1”法制得 1。1.1.4 15 经乙酐酰化后重排得到 3,5- 二甲基 -4- 硝 基 -2- 羟甲基吡啶 (18)23,24，18 经氯代后得 3,5- 二甲基 -4- 硝基 -2- 氯甲基吡啶盐酸盐 (19)24，19 经甲醇钠取代后与 11 缩合得到 1224-26。再由“1.1.1”法制得 1。1.2 以 2- 甲基乙酰乙酸乙酯 (20) 为原料1.2.1 20 与液氨反应10，再与甲基丙二酸二乙酯环合得到 2,3,5- 三甲基 -4,6- 二羟基吡啶 (22)17,26。22 经氯代得到 2,3,5- 三甲基 -4,6- 二氯吡啶 ( 23)，23 经钯炭催化还原得到 1317,26。再经“1.1.3”或“1.1.4”法制得 1。或 23 经钯炭 / 硫酸催化氢化还原得 2,3,5- 三甲基 -4- 氯吡啶 (24)17,26，24经甲醇钠取代得到 2,3,5- 三甲基 -4- 甲氧基吡啶(25)17,26,27，再经双氧水氧化得到 1617,26,27，16 经酰化后重排水解得到 917,22。再由“1.1.1”法制得 1。 1.2.2 24 经 mCPBA 或双氧水氧化得到 2,3,5- 三甲 基 -4- 氯吡啶 -N- 氧化物 (26)17,27。26 经甲醇钠取代得到 1617,28，再由“1.2.2”法制得 1。或 26 经乙酐酰化后重排水解得到 3,5- 二甲基 -4- 氯 -2- 羟甲基吡啶 (27)17,27,28，27 经甲醇钠取代得 929。再由“1.1.1”或“1.2”法制得 1。或 27 经氯代得到 3,5-二甲基 -4- 氯 -2- 氯甲基吡啶 (33)28，与 11 缩合28后再与甲醇钠发生取代反应得到 127。再由“1.1.1”法制得 1。1.3 以 1- 羟基 -2- 甲基 -1- 戊烯 -3- 酮 (28) 为原料28 与四氢吡咯缩合得到 2- 甲基 -1-( 1- 吡咯烷基 )-1- 戊烯 -3- 酮 (29)。29 在草酰氯作用下环合，再经硼氢化钠还原、氨化得到 3,5- 二甲基 -2- 羟甲基 -4- 吡啶酮 (32)。32 经氯代得到 3330，最后由“1.2.2”法制得 1。2 拆分法前法中制得的 12 经 mCPBA 氧化得到奥美拉唑 (35)6,31。35 经包结拆分法 ( 拆分剂 (S)- 联二萘酚 得到 132-34，纯度 93.9 HPLC 归一化法 )，ee 值 100 ；也可经模拟移动床色谱 固定相 纤维素三苯基氨基甲酸酯 - 氨丙基硅胶 (1 4) ；流动相 乙醇 - 二乙胺 (100 5) ；检测波长 254 nm 拆分得到 135，纯度 99.48 (HPLC 归一化法 )。参考文献 ：1 杨 丽, 严宝霞. 埃索美拉唑的药动学J. 中国新药杂志, 2004, 13(5): 398-400.2 梁建华 , 张石革 . 质子泵抑制剂的研究进展与临床应用评价 J. 中国药房 , 2002, 13(1): 51-53.3 代小松 , 韩盛玺 . 埃索美拉唑质子泵抑制剂的新成员J. 华西药学杂志 , 2007, 22(3): 356-357.4 黄 起 , 唐德金 , 陶家林 . 醛氨气相合成 3,5- 二甲基吡啶催化剂的研究 J. 合成化学 , 2005, 13(5): 449-453. 5 Rhie SY, Ryu EK. 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