药物剂型设计与临床用药.ppt

1 药物剂型设计与临床用药 DosageFormDesignandClinicUse 2 主要内容 药物剂型设计的原则药物剂型设计的依据可能引起安全问题的剂型 工艺因素剂型设计的一般程序质量源于设计 QbD 新概念 3 药物剂型设计的原则 四大基本原则Safety 血浓 分布改变 ADME TEfficacy 血浓 分布改变 PK PDControllability 可控性 透彻理解 Stability 稳定性 有效期Compliance 途径 用法用量 大小形状 色 味 价格根本目的 安全 有效 质量可控 方便 药物剂型设计与临床用药 4 剂型设计的依据 1 药物生物学性质吸收的速度和程度 药物的治疗窗 消除速度 GI中不稳定性 体内分布情况等 毒性或刺激性等 药物剂型设计与临床用药 5 剂型设计的依据 1 药物的生物学性质 剂型因素对吸收的影响包括剂型 给药途径 处方 工艺药物 崩解 溶出 吸收 体内 靶点 疗效液体制剂 固体制剂水溶液 油溶液溶液型 胶体型 乳剂型 混悬型口崩片 胶囊剂 片剂 速溶 普通 包衣 SR CRiv im po BA 可以口服 其它非注射给药 药物剂型设计与临床用药 6 剂型设计的依据 药物的生物学分类系统 BCS 溶出度好 生物膜透过性好 溶出度差 生物膜透过性好 体内外相关性好溶出度好 生物膜透过性差 体内外相关性差溶出度差 生物膜透过性差 体内外相关性 IVIVC 体外溶出与体内吸收 药物剂型设计与临床用药 7 剂型设计的依据 2 药物的理化性质物理状态 固体制剂稳定 剂量准 生产效率高 使用方便 口服固体制剂占70 溶解度 溶出速率 难溶性 溶出慢 取决于制剂手段分子量 pKa 未解离型易吸收 药物剂型设计与临床用药 8 剂型设计的依据 2 药物的理化性质分配系数 适当的脂溶性有利于吸收多晶型 溶解 溶出 稳定 吸收 可的松5种晶型 挥发性 微囊化 软胶囊 乳剂型等粉体学 粒度 形态 流动性 可压性 吸湿性等熔点 药物剂型设计与临床用药 Yalkowsky Valvani溶解度方程 logSw 0 5 0 01 MP 25 logKo w药物熔点 MP 越高 油水分配系数 K 越大 溶解度越小 9 剂型设计的依据 2 药物的理化性质 稳定性对胃肠中酸碱环境不稳定 首过性代谢问题 化学稳定性 物理稳定性 如乳剂 混悬剂生物稳定性 配伍问题 复方 辅料 药物剂型设计与临床用药 10 剂型设计的依据 3 临床治疗的需要全身起效 局部起效急症 重症速效 长效 口崩 缓释 控释 治疗 预防 硝酸甘油 舌下 透皮 口服 长期用药 短期用药 一次性用药 特殊情况 吞咽难 不配合 难以到达特殊病种 治疗肿瘤时对安全性要求可能适当降低 药物剂型设计与临床用药 11 剂型设计的依据 3 临床治疗的需要 用药的顺应性一般特殊味觉的药长期用药体积不宜太大 或数量太多长期用药每日次数不宜太多长期用药不宜注射长期用药不宜特殊途径 栓剂 眼部用药不包衣以白色为好药物的外观 性价比 药物剂型设计与临床用药 12 剂型设计的依据 4 其它方面 市场因素等市场需求 市场容量开发难度 可行性 创新性开发成本主要依据 药物生物学性质 理化性质 临床需求 药物剂型设计与临床用药 13 剂型设计的依据 剂型的选择普通制剂 DDS给药途径 具体剂型口服给药 占70 以上 溶出度较高 口服吸收好 口服吸收不太 长期用药 用于胃肠道给药 使用方便 安全 自然 尽可能首选 药物剂型设计与临床用药 14 剂型设计的依据 剂型的选择注射给药 水溶性好 同时 口服吸收不好 在胃肠道中不稳定 急救 抢救 重症 如肿瘤 速效 如麻醉 不能口服的病人 长效 如微球 特殊情况 如植入剂 药物剂型设计与临床用药 15 剂型设计的依据 剂型的选择皮肤 粘膜给药用于不同的局部 作用持久而稳定 如贴剂 使用方便 安全 口服给药首过作用强 舌下 直肠等 发挥速效作用 如吸入 舌下 其它给药途径不方便时 如小儿直肠给药 药物剂型设计与临床用药 16 药物剂型设计与临床用药 17 剂型设计的问题举例 头孢类抗生素制成注射液或大输液 红霉素可制成普通固体制剂 某药物溶液与玻璃瓶有相互作用 现要求做注射剂 肝功能调节剂硫普罗宁 有胃刺激性 做成普通片剂 喹诺酮类抗生素 为浓度依赖型 做成常规缓释制剂 塞克硝唑口服吸收近100 做成静脉给药 剂量大 味差的药 开发口崩片 吲哚美辛滴眼剂有一定的眼部毒性 做成脂质体滴眼液 药物剂型设计与临床用药 18 可能引起安全问题的剂型因素 辅料的种类 性质 用量 来源 型号 药物的溶出行为 疏水变为亲水辅材料 释控释制剂中药物的释放速度和模型 缓释材料 渗透压物质 致孔剂等 药物的吸收速度与程度 疏水变为亲水辅材料 透皮吸收 吸收促进剂 药物的安全性 牛海绵状脑病BSE的动物源辅料 乳糖 抑菌剂的抑菌效果制剂的其它特性 可压性 流动性等 药物剂型设计与临床用药 19 可能引起安全问题的剂型因素 其它常见剂型因素结药途径 局部 口服 全身剂型的规格 形状 尺寸等 主药 辅料的比例 重量 体积主药 性状 理化性质 质量标准 产地 储存条件 有效期 生产原料药的溶剂 试剂和中间体及质量标准包装 包材种类 遮光 防潮功能 容器大小形状 单剂量 多剂量 普通 预填式 安瓿 带塞玻瓶 瓶 泡罩 玻瓶 PE瓶 输液袋 干燥剂 封口系统 生产商 药物剂型设计与临床用药 20 可能引起安全问题的工艺因素 制备工艺灭菌工艺 灭菌方法 条件 步骤 设备 洁净要求 交叉污染 制备工艺 制粒方法 干燥方法 制备设备 类型 型号 操作原理 生产过程的质控方法 药物剂型设计与临床用药 21 制剂设计的一般程序 Preformulation1 文献 现状调查上市 专利 研究进展 生物学特性 理化特性 市场 生产成本 等等临床需求 用药顺应性检索方法 CA PUBMED SCIFINDER SCIRUS2 生物学特性测定 BCS 对生物膜的通透性 细胞 在体 离体 整体 在GI中的吸收是否存在部位物异性在GI中的稳定性 等等 药物剂型设计与临床用药 22 制剂设计的一般程序 2 理化性质的测定结晶性 显微镜等 结晶 无定形 晶型 针 方 片 多晶型 熔点 热分析 IR X衍射 显微技术等溶解度 平衡溶解度 饱和 过滤 测定溶出速率 恒定表面法 悬浮法等分配系数 摇瓶法 水 正辛醇 振摇 分出水相 测定 P C CW CWpKa 电位滴定 分光光度法 溶解度法吸湿性 吸湿曲线 CRH粉体学 粉体物性测定仪 粒度大小 分布 密度 流动性 压缩性 润湿性等稳定性 影响因素试验 含量 有关物质 破坏性试验 药物剂型设计与临床用药 23 制剂设计的一般程序 4 主药与辅粒与相互作用一般是针对创新药物试验方法 HPLC DSC等常规试验 药 1种辅料一定比例 封于小瓶 加水5 不同T 光 不同时间 分析加速试验 高温 高湿 药 1种辅料一定比例 混合 不同T RH 不同时间 分析多种辅粒试验 药 多种辅料 多个处方 加水20 不同T 光 不同时间 分析 药物剂型设计与临床用药 24 中国医药工业杂志 1996年第02期以扑热息痛为模型药物对片剂生产量化控制的研究王洪光 张汝华 沈阳药科大学药剂教研室 辽宁110015 摘要选择扑热息痛作模型药物 用均匀设计法 采用微机程序处理 筛选出最佳处方和制备工艺 并建立了片剂质量与原料 中间体的关键物理性质 处方组份及工艺条件等相关的非线性多元回归方程 可据其进行量化调节 以保证片剂质量始终被控制在最佳范围之内 用6个厂家的扑热息痛原料经量化调节均可制成满意的片剂 且15min即可使溶出度达到100 25 中国新药杂志 1996年06期口服固体制剂制备过程的定量化控制王洪光张汝华 摘要 在固体制剂研究中引入粉体学 粉末冶金 物理化学 力学和材料力学的方法和理论 可使制剂的处方和工艺设计过程从传统的方式发展到科学化 定量化的阶段 本文阐述了对原 辅料性质的控制标准 确定了关键的工艺参数和处方因素 探讨了影响缓释制剂质量问题的重要因素 认为将其他相关学科的理论和量化研究手段应用到缓释制剂的处方设计和生产中是解决缓释制剂批量生产时质量波动性大的基本途径 作者单位 沈阳药科大学 26 青岛科技大学 2010年硕士论文导师王洪光离心法制备微丸工艺参数的量化控制孟祥磊 摘要 本文以MCC为材料 考察了离心法制备微丸过程中处方工艺因素对微丸性能的影响 并以二甲双胍为模型药物 通过溶液层积法和粉末层积法对微丸进行了上药操作 最后尝试制备了骨架缓释丸 27 试验设计方法 优化设计的方法学SimplexmethodLagrangian smethodResponsesurfacemethodFactorialdesignCentralcompositedesignOrthogonaldesignUniformdesign 药物剂型设计与临床用药 28 药物剂型设计的程序 总结 设计程序根据剂型设计的4大原则按照剂型设计的主要依据进行充分的处方前研究通过科学的试验确定给药途径 剂型确定最终的处方 制备工艺 药物剂型设计与临床用药 29 质量源于设计QbD 新概念 GMPcGMPQbD产品设计产品生产产品质量控制GMP 对药品生产人员 厂房 设备 卫生 原料 辅料 包材 生产管理 包装 贴签 管理文件 质量管理部门 自检 销售记录 用户意见 不良反应报告等制定了具体的标准和要求cGMP 动态 现行GMP 它要求在产品生产和物流的全过程都必须验证QbD 产品的质量设计出来的 药物剂型设计与临床用药 30 质量源于设计QbD 新概念 QbD QualitybyDesign药品从研发开始就