肿瘤内分泌药物治疗 胡夕春.ppt

肿瘤内分泌药物治疗 胡夕春 小结 概念靶器官内分泌治疗生物学基础内分泌治疗分类内分泌治疗选择与化疗药物联合适应症理想的内分泌治疗药物耐药性药物毒性及处理 内分泌系统 人体内分泌腺和一些脏器内分泌组织所形成的体液调节系统 内分泌腺能制造出许多具有特殊作用的物质 我们把这些物质统称为激素 每个内分泌腺都能产生一种或一种以上激素 激素的化学成分大体上分为5类 蛋白质 多肽 糖蛋白 类固醇及氨基酸 分泌方式 外分泌腺体产生的分泌物通过管道输出 并直接输送到脏器的腔道或体表 其呈液体状 内分泌不具有导管通过血液和淋巴输送到全身 并且在特定部位发挥作用 小结 概念靶器官内分泌治疗生物学基础内分泌治疗分类内分泌治疗选择与化疗药物联合适应症理想的内分泌治疗药物耐药性药物毒性及处理 下丘脑 垂体 肾上腺松果体甲状腺和甲状旁腺胰腺胃肠肾脏性腺 下丘脑分泌的主要调节激素 垂体激素 垂体即脑垂体 为位于颅底蝶鞍中的重要内分泌器官 由茎状垂体柄与下丘脑相连 从组织学上可将垂体分做腺垂体及神经垂体 腺垂体包括前部 结节部和中间部 神经垂体由下丘脑某些神经元直接延续而成 垂体分泌的激素相应分做腺垂体激素和神经垂体激素两类 下丘脑激素 主要的垂体激素及生理作用 绝经 绝经E LH FSHGnRHaE LH FSH 胰岛激素 胰腺的内分泌部分称为胰岛 胰岛内有内分泌细胞A 细胞占20 30 分泌胰高血糖素 B 细胞占40 60 分泌胰岛素 胰岛素原和C肽D细胞占5 15 分泌生长抑素D1细胞占0 5 分泌舒血管肠肽 VIP F细胞占5 10 分泌胰多肽Ec细胞占0 5 分泌5 羟色胺 现代内分泌学理论 内分泌 概念内分泌神经内分泌 下丘脑旁分泌 邻近细胞 paracrine 自分泌激素的内涵局部激素循环激素神经激素等免疫因子淋巴因子和单核因子 乳腺癌内分泌治疗发展简史 1896卵巢切除1922卵巢放疗1939雄激素1944合成的雌激素1951孕酮1952垂体放疗1953肾上腺切除 垂体切除1971抗雌激素药物 SERMs 1973芳香化酶抑制剂1982促黄体激素释放激素激动剂1987抗孕酮制剂1993纯化的抗雌激素 小结 概念靶器官内分泌治疗生物学基础内分泌治疗分类内分泌治疗选择与化疗药物联合适应症理想的内分泌治疗药物耐药性药物毒性及处理 生物学基础 激素依赖性肿瘤 肿瘤细胞恶变时 细胞可以部分地或全部地保留正常的受体系统 肿瘤细胞中激素受体的功能与正常细胞相似 说明该肿瘤细胞的生长 仍然依赖原来的激素环境调节 激素非依赖性肿瘤 有些肿瘤在癌变过程中 其受体系统保留很少或完全丧失 不能再作为激素的靶细胞 其生长不再受激素的控制与调节 小结 概念靶器官内分泌治疗生物学基础内分泌治疗分类内分泌治疗选择与化疗药物联合适应症理想的内分泌治疗药物耐药性药物毒性及处理 分类 治疗方法手术治疗放疗药物治疗作用机制竞争性治疗添加性治疗抑制性治疗 竞争性治疗 氟他胺与雄激素竞争雄激素受体 三苯氧胺与雌激素竞争雌激素受体结合速度比雌二醇 E2 和ER的结合速度快4倍解离速度却慢100倍 三苯氧胺和依西美坦作用机制 添加性治疗 添加性治疗中应用最多的是孕激素 左甲状腺素作用机制改变体内内分泌环境通过负反馈作用抑制下丘脑 垂体 肾上腺轴 使雄激素前体生成减少 从而使雌激素生成减少 抑制性治疗 芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶的活性 阻断雌激素的合成达到抑制乳腺癌细胞生长 芳香化酶抑制剂 AdrenalHormones Cortisol皮质醇 雄烯二酮 Aldosterone皮质醛酮 雌二醇 睾酮Testosterone 雌酮Estrone 小结 概念靶器官内分泌治疗生物学基础内分泌治疗分类内分泌治疗选择与化疗药物联合适应症理想的内分泌治疗药物耐药性药物毒性及处理 内分泌治疗的选择 受体阳性是采用内分泌药物的先决条件参考病人的其它临床资料内分泌药物治疗的特点利用循证医学的数据资料来指导临床用药 内分泌治疗药物 选择性雌激素受体调变剂孕激素类芳香化酶抑制剂GnRH类似物氟他胺米托坦奥曲肽左甲状腺素钠 小结 概念靶器官内分泌治疗生物学基础内分泌治疗分类内分泌治疗选择与化疗药物联合适应症理想的内分泌治疗药物耐药性药物毒性及处理 1477例患者随机分为3组单用三苯氧胺组371例CAF和三苯氧胺同时用药组550例先用CAF然后再用三苯氧胺组556例 内分泌药物应与化疗序贯用 小结 概念靶器官内分泌治疗生物学基础内分泌治疗分类内分泌治疗选择与化疗药物联合适应症理想的内分泌治疗药物耐药性药物毒性及处理 适应症 对激素敏感的肿瘤 包括 乳腺癌 前列腺癌和子宫内膜癌等 治疗副瘤综合征 如类癌综合征 控制由癌症引起的症状包括厌食 孕激素可改善患者的一般情况 常用于治疗恶液质 类癌综合征 类癌过量分泌5 羟色胺 缓激肽 组胺 前列腺素及多肽激素等作用于血管的物质5 羟色胺作用于平滑肌可产生腹泻 结肠炎及吸收不良组胺和缓激肽通过扩血管作用而引起皮肤潮红前列腺素和多肽激素的作用尚需进一步研究 功能性类癌的确诊 症状 体征而初诊确诊需证明尿中5 羟色胺的代谢产物5 羟基吲哚乙酸 5 HIAA 的排泄量增加 5 HIAA的正常值 10mg d 52 mol d 类癌综合征的病人大于正常值50mg d 260 mol d 比色法试验病人需禁食3天无5 羟色胺类食物 如香蕉 西红柿 一些药物包括愈创木酚甘油醚 美索巴莫 吩噻嗪也会干扰测试结果 第3天留24小时尿检测5 HIAA 奥曲肽 抑制生长激素 胰高血糖素 胰岛素 胃泌素及胃酸分泌等的作用较生长抑素更强 奥曲肽能抑制绝大多数具有神经内分泌功能肿瘤的增殖适用于神经内分泌系统肿瘤 如类癌综合征 胃泌素瘤 血管活性肠肽 VIP 瘤 生长激素释放激素瘤 胰高糖素瘤 胰岛素瘤 胰源性异位Cushing s综合征 肺燕麦细胞癌 甲状腺髓样癌等 左甲状腺素钠 替代和抑制治疗左甲状腺素钠为人工合成的四碘甲状腺原氨酸 片剂50ug 100ug 100片 在成人应以小剂量开始 逐渐增加至最佳剂量 一般为100 150ug 日 甲状腺制剂有左旋甲状腺素钠 L T4 三碘甲状腺原氨酸 L T3 及甲状腺片 三者强度比大约为0 1mgT4 25 gT3 40mg甲状腺片 此外尚有Euthroid 优甲乐 每片含T40 06mg T315 g Thyrolar每片含T40 05mg T312 5 g 甲地孕酮对接受放疗的头颈部癌和肺癌患者的支持治疗作用 McQuellonRP etal IntJRadiationOncologyBiolPhys2002入组病例56例采用双盲 安慰剂对照法研究 入组病例都接受了头颈部或胸部放疗 总量为50Gy 70Gy 观察指标 体重变化健康相关的生存质量生存质量评分 Functionalassessmentofcancertherapy FACT法 小结 使用醋酸甲地孕酮刺激食欲作为预防用药是有效的 它可以帮助接受放疗的头颈部癌和肺癌患者 在整个治疗期间维持原有体重并改善生存质量 醋酸甲地孕酮在非小细胞肺癌的恶病质和厌食中的作用 UlutinHC ArpaciF PakY Tumori2002比较口服两种不同剂量甲地孕酮 Megestrolacetate MA 3个月 治疗肿瘤相关性恶病质和厌食的疗效 一共有119例病人 入组标准 签知情同意书组织学诊断 期NSCLC 年龄18岁 75岁 ECOG EasternCooperativeOncologyGroup 评分1 2分 预期生存期 3月 既往6个月中体重下降超过10 没有脑转移 阻塞性疾病 腹水和浮肿 没有内科消化性溃疡 肝硬化 代谢性疾病 血栓栓塞或严重的心血管疾病史 无除黑色素瘤外的其它继发性恶性疾病 未使用过可的松和雄激素 MA的剂量水平和持续时间对体重的影响 小结 醋酸甲地孕酮能够安全 有效地应用于晚期NSCLC的治疗 尽管较低剂量的醋酸甲地孕酮能有效治疗恶病质和厌食 但是较高剂量似乎更为有效 小结 概念靶器官内分泌治疗生物学基础内分泌治疗分类内分泌治疗选择与化疗药物联合适应症理想的内分泌治疗药物耐药性药物毒性及处理 选择性雌激素受体调变剂 Selectiveestrogenreceptormodulator SERM它对某些组织或器官 如骨骼 的雌激素受体具有刺激作用 而对于另外一些组织或器官 如乳腺及子宫 的雌激素受体具有抑制作用 不同的雌激素调节基因 完善SERM应对乳腺细胞有抗雌激素作用防止骨质掉失对肝脏毒性低对血脂有益作用对心血管系统有保护作用对子宫内膜没刺激维持脑思维能力 Adoptedfrom RitadeCassiaMDardes VCraigJordan CNS E作用 乳腺Anti E 胆固醇 保持骨质密度 无DNA加合物 子宫内膜 Anti E 雷洛昔芬 苯并噻吩类化合物 与三苯氧胺分子结构最大的不同是羰基桥 羰基桥使得碱性侧链的分子空间取向发生了改变 决定了雷洛昔芬有别于三苯氧胺的独特生物活性 在子宫 乳腺组织中可拮抗雌激素的作用在骨 脂代谢方面具有拟雌激素作用主要用于治疗骨质疏松它可能与深静脉血栓形成和脑血管疾病发生有关 小结 概念靶器官内分泌治疗生物学基础内分泌治疗分类内分泌治疗选择与化疗药物联合适应症理想的内分泌治疗药物耐药性药物毒性及处理 耐药性 肿瘤细胞的异质性 肿瘤组织含ER阳性细胞和ER阴性细胞 TAM长期使用后 肝脏代谢途径发生改变 代谢产物随之发生改变或产生无效代谢产物 ER 缺失或结构有突变 ER对微量的雌激素超敏感 肿瘤细胞的相关生长因子信号级联反应可异常活化 如Heregulins 表皮生长因子和胰岛素样生长因子等 Estrogens KnownSERMs NovelERa ERbSelectiveLigands Estradiol Diethylstilbestrol Tamoxifen Toremifene R R THCERaAgonist ERbAntagonist LigandsforEstrogenReceptors DPNER Agonist Cl 逆转耐药性 托瑞米芬是一种新的非类固醇类三苯乙烯衍生物 本品单剂量口服所产生的抗雌激素作用时间与TAM相同在细胞核内的滞留时间则明显长 荟萃分析示两个药物有明显的交叉耐药性 逆转耐药性2 Iressa 小结 概念靶器官内分泌治疗生物学基础内分泌治疗分类内分泌治疗选择与化疗药物联合适应症理想的内分泌治疗药物耐药性药物毒性及处理 内分泌药物心脏毒性 AdjuvantLetrozolevsTamoxifeninReceptor PositiveBreastCancer AdjuvantletrozolesignificantlyprolongedDFSvsTAMEstimatedabsolutedifferenceat5years 2 6 Hazardratio 0 81 P 003Medianfollow up 25 8monthsCumulativeincidenceofbreastcancerevents3 4 loweramongletrozole treatedpatients P 001 Adverseeventsmorecommonwithletrozole Hypercholesterolemia43 6 vs19 2 Grade3 5cardiovasculareventsCardiacevents 2 1 vs1 1 P 001 Ischemicheartdisease 1 1 vs0 6 P 013 Cardiacfailure 0 5 vs0 1 P 006 Thurlimannetal ASCO2005 Abstract511 AdjuvantExemestanevsTamoxifen AdverseeventsmorecommonwithExemestane Cardiacinfarction 0 9 vs0 4 P 02 SABCS2004 内分泌药物骨毒性 绝经前妇女过去三苯氧胺现在戈舍瑞林 诺雷德 AI戈舍瑞林 诺雷德 三苯氧胺 内分泌药物骨毒性ABCSG12 AimsTomirrorATACforpremenopausalpatientsToinvestigateCancerTreatment InducedBoneLoss CTIBL anditsprevention treatmentinpremenopausalwomenTheprospectivebonesubstudyclosedinJune2003Twoquestionswereasked IstheresignificantCTIBLinpatientstreatedwithcombinationendocrinetreatment Canthisbecounteractedbyzoledronicacid T score Z score T SCOREisthenumberofstandarddeviationsthebonemineraldensitymeasurementisaboveorbelowtheYOUNG NORMALMEANbonemineraldensity Z SCOREisthenumberofstandarddeviationsthemeasurementisaboveorbelowtheAGE MATCHEDMEANbonemineraldensity T score Z score commonlyusedbutmaybehelpfulinidentifyingpersonswhoshouldundergoawork upforsecondarycausesofosteoporosis AZ scorechangesovertimeinrelationtotheT score Age50 T Z 0 37Age60 T Z 1 01Age70 T Z 1 56Age80 T Z 2 11Age90 T Z 2 52 瑞宁得1mg dZoledronicacid4mgq6m 瑞宁得1mg d Control Random1 1 1 1 诺雷德3 6mgq4W Accrualstarget 1800 450 arm 三苯氧胺20mg d唑来膦酸4mgq6m 三苯氧胺20mg d Control 手术 ABCSG12trialstru