0089 舒林酸治疗结直肠息肉有效性及安全性的系统评价.doc

舒林酸治疗结直肠息肉有效性及安全性的系统评价柳汝明1，2 吴斌1，2 唐尧1*（1.四川大学华西医院药剂科，四川成都 610041；2.四川大学华西药学院，四川成都 610041）摘要 目的 评价舒林酸治疗结直肠息肉的有效性和安全性。方法 计算机检索PubMed、Cochrane library、Embase、SCI、CNKI、万方、维普、CBM数据库。按Cochrane系统评价的方法评价纳入研究质量，并进行Meta分析。结果 共纳入7个RCT，共235例患者。Meta分析结果显示舒林酸治疗FAP在有效率、息肉消失率方面与安慰剂比较，差异无统计学意义（p0.05）；治疗SCAP在有效率、息肉消失率、腺瘤直径变化方面与安慰剂比较，差异有统计学意义（p0.05）；舒林酸的不良反应多为消化道症状，与安慰剂比较差异有统计学意义（p0.05）。结论 系统评价结果舒林酸对于FAP的疗效尚不确切，而对SCAP有一定的疗效。.但由于纳入研究的质量较低，有必要开展更多设计严谨，大样本、多中心的随机对照试验来确证这种趋势。关键词 结直肠息肉；舒林酸；有效性；不良反应；系统评价Sulindac in the Management of colorectal polyps: A Systematic ReviewLIU Ru-ming1，2，TANG Yao2（1.Department of Pharmacy， West China Hospital ，Sichuan University，Sichuan Chengdu 610041，China；2. West China School of Pharmacy，Sichuan University，Sichuan Chengdu 610041，China）Corres ponding author : TANG YaoAbstract : Objective To assess the efficacy and safety of sulindac versus placebo in the treatment of colorectal polyps .Methods Searching the literature from PubMed，Cochrane library，SCI，CNKI，Wanfang，VIP，CBM. Evaluating the quality of the study according to Cochrane systematic reviews, and Meta-analysis was performed. Results 7 RCTs were included in this study，with a total of 235 patients. Meta-analysis showed that in the effective rate、polyps disappearance rate of FAP was no significant difference between the two groups（p0.05）.When on the SCAP there were significant differences in the effective rate、polyps disappearance rate and size of adenomas between the two groups（p0.05）；The most common adverse events by sulindac were digestive uncomfortable and differ significantly comparing to placebo group（p0.05）. Conclusion The analysis shows that the efficacy of sulindac in the FAP were not sure but have a certain therapeutic effect in the SCAP. However，all the trials included in the review were of poor quality and multi-center large-scale randomized controlled trials of higher quality are needed to confirm thisKey words : Colorectal polyps；Sulindac；Efficacy；Adverse events；Systematic review作者简介柳汝明（1986-），男，江西萍乡人，在读硕士研究生，电话讯作者唐尧肠息肉及息肉病是一类从粘膜表面突出到肠腔内的隆起状病变的临床诊断。家族性腺瘤性息肉病（FAP）已被公认为是结肠癌前期疾病1，因此对肠息肉进行切除或化学治疗显得尤为重要。目前大量流行病学和实验室研究表明非甾体抗炎药能抑制甚至逆转结直肠癌癌前病变2，一些针对舒林酸的前瞻性研究3,4表明舒林酸可减少FAP患者的数量和大小。但也有得出不同结论的研究5,6。本文对迄今舒林酸治疗结直肠息肉的随机对照试验采用Cochrane系统评价的方法进行分析，以了解其有效性及安全性，以期为临床治疗结直肠息肉提供依据。1 资料与方法1.1 纳入标准1.1.1 研究类型 国内外关于舒林酸治疗结直肠息肉的随机对照试验(RCT)，无论是否采用隐蔽分组或盲法。研究文献为全文文献，限制为中文和英文。1.1.2 研究对象 高危人群为结直肠息肉患者和结直肠癌术后患者；一般被预防的人群。包括家族性腺瘤性息肉病患者（FAP），散发性结肠腺瘤性息肉患者（SCAP）等。患者种族、年龄和性别不限。1.1.3 干预措施 试验组使用舒林酸治疗，对照组使用安慰剂或空白对照治疗。1.1.4 结局指标 主要结局指标是有效率、息肉消失率。次要结局指标为腺瘤直径变化、不良反应。1.2 检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane library（Ovid）、CNKI、万方数据库、维普、CBM数据库，检索时间均为自建库至2009年10月。中文检索词为结直肠息肉病、家族性腺瘤性息肉病、散发性结肠腺瘤性息肉病、舒林酸、随机对照试验等。英文检索词为Adenomatous Polyposis Coli、familial colon polyposis、sporadic colorectal polyps、sulindac、randomized controlled trial等。1.3 纳入试验的筛选 由两名评价员独立阅读所获文献，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准，而后交叉核对，意见不一致时通过讨论或征求第三方意见解决。1.4 质量评价及资料提取 纳入RCT的方法学质量按照Cochrane 系统评价员手册5.0.1推荐的偏倚风险的评价工具7进行评价。1.5 统计分析方法 使用RevMan5.0软件对本系统评价关注的指标进行描述，二分类变量资料采用RR及其95%CI为疗效分析统计量，连续性变量采用WMD及其95%CI为疗效的分析统计量，检验水平为a=0.05。使用卡方检验进行异质性检验(检验水准为=0.10)，同时根据I2判断异质性大小，I225%为低度异质性，25%-50%为中度异质性，I250%为高度异质性。若研究间无异质性，采用固定效应模型进行数据合并分析;如研究间存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。2 结果2.1 文献筛选结果及纳入文献特征 初检获得1061篇文献，通过阅读文题、摘要和全文，最终纳入7个RCT8-14，其中中文3篇，英文4篇。7个RCT有3个8-10纳入FAP患者，4个11-14纳入SCAP患者，共235例，其中舒林酸组120例，安慰剂组115例。（详见表1）。2.2 纳入研究方法学质量评价 本研究纳入的7个RCT质量均较低，产生的偏倚的可能性均为中度。（详见表2）2.3 Meta分析结果2.3.1 有效率 5个研究9,10,12-14报道了有效率的比较，各研究间无统计学差异性，故采用固定效应模型合并分析。根据研究对象不同分为家族性腺瘤性息肉病组（FAP）和散发性结肠腺瘤性息肉病（SCAP）两个亚组。Meta分析结果显示，舒林酸对比于安慰剂治疗FAP有效率方面，差异无统计学意义RR=1.21，95%CI(0.66，2.22)，p0.05；而在治疗SCAP有效率方面，差异有统计学意义RR=8.21，95%CI(3.55，18.97)，p0.05，舒林酸组优于安慰剂组(见图1)。2.3.2 息肉消失率 一个研究8纳入FAP患者，并报道舒林酸和安慰剂组均无息肉消失；四个研究11-14纳入SCAP患者，各研究间无统计学差异，故采用固定效应模型合并分析。Meta分析结果显示舒林酸与安慰剂比较，息肉消失率差异有统计学意义RR=5.64，95%CI（2.50, 12.72），p0.05，舒林酸组优于安慰剂组（见图2）。图 1 舒林酸vs安慰剂治疗结直肠息肉有效率的Meta分析10纳入研究的基本情况纳入研究N研究对象平均年龄（岁）性别(男/女)舒林酸剂量疗程（月）基线结局指标T/C舒林酸组安慰剂组舒林酸组安慰剂组Giardiello1993811/11FAP21.91126.3+10.35/64/7150mg/bid9m可比息肉消失率，不良反应Nugent 1993912/12FAP45（27-70）12/12200mg/bid6m有效率，细胞增殖，不良反应Giardiello20021021/20FAP12.95.115.88.75/169/11150mg/bid48m可比有效率，息肉组织学特征，不良反应Ladenheim19951122/22SCAP66.56.662.27.918/420/2150mg/bid4m可比息肉消失率，不良反应钱跃清20011219/17SCAP60.47.458.49.414/512/5200mg/bid4m可比有效率，息肉消失率，腺瘤直径变化，不良反应贾道全20031323/22SCAP200mg/bid4m可比有效率，息肉消失率，腺瘤直径变化，不良反应陈和平20081412/11SCAP61.058.07/56/5300mg/qd3m可比有效率，息肉消失率，不良反应纳入研究研究设计随机方法隐蔽分组盲法结果数据的完整性选择性报告结果产生偏倚的可能性Giardiello19938RCT未描述未描述充分（双盲）充分充分中度Nugent 19939RCT未描述充分充分（双盲）充分充分中度Giardiello200210RCT未描述未描述充分（双盲）充分充分中度Ladenheim199511RCT未描述未描述充分（双盲）充分充分中度钱跃清200112RCT充分（随机数字表法）未描述未描述充分充分中度贾道全200313RCT充分（随机数字表法）未描述未描述充分充分中度陈和平200814RCT未描述未描述未描述充分充分中度纳入研究的方法学质量评价图 2 舒林酸vs安慰剂治疗结直肠息肉息肉消失率的Meta分析2.3.3 腺瘤直径变化 2个纳入SCAP患者的研究12,13报道了腺瘤直径变化，各研究间无统计学差异，故采用固定效应模型合并分析，结果显示差异有统计学意义MD=0.12，95%CI(0.03，0.21)，p0.05，舒林酸组优于安慰剂组（见图3）。图 3 舒林酸vs安慰剂治疗结直肠息肉腺瘤直径变化的Meta分析2.3.4 不良反应 7个研究均报道了不良反应。Meta分析结果显示两组比较差异有统计学意义RR=3.48，95%CI（1.10，11.04），p0.05（见图4），舒林酸组不良反应发生率更高。报道较多的有腹部不适、反酸和烧心等消化道症状。图4 舒林酸vs安慰剂治疗结直肠息肉不良反应的Meta分析3 讨论3.1 纳入研究的方法学质量 本系统评价共纳入7个研究，仅有2个研究12，13采用了正确的随机方法，其余5个研究仅提及随机，并未描述具体的随机方法；有6个研究8,10-14未描述隐蔽分组，存在选择性偏倚的可能。有3个研究12-14未描述盲法的实施，存在测量偏倚的可能。按照Cochrane推荐的评价工具的建议，评价7个研究产生偏倚的可能性均为中度。3.2 疗效及安全性分析 Meta分析的结果为舒林酸治疗FAP在有效率、息肉消失率方面与安慰剂比较未显示其明显的优势，这与Niv6的报道结果一致。而在治疗SCAP患者时显示了确切的疗效。但由于纳入研究存在方法学质量方面的问题，使得这一结果受到影响。在安全性评价方面，7个RCT均报告了不良反应，结果表明舒林酸有非甾体抗炎药常见的胃肠道不良反应，与安慰剂比较差异有统计学意义。3.3 本系统评价的局限性和对未来研究的启示 本系统评价纳入的研究在方法学质量方面存在随机方法不明，分配隐藏不清楚，盲法实施不明确等不足之处，影响了结果的真实性。提示今后开展RCT时应采用正确的随机方法、分配隐藏方案及盲法，报告失访情况，以减少选择性、实施性、测量性、损耗性等各种偏倚。鉴于符合本系统评价纳入标准的研究较少，且纳入的研究在给药剂量方面不统一，疗程长短不一，有6个研究8,9,11-14的随访时间未超过1年，对于患者可能出现的严重不良反应未进行长期的跟踪和报到，因此，舒林酸对于结直肠息肉的确切疗效尚待在今后的研究中开展设计严格的、长期随访的大样本随机对照试验，为临床提供科学的证据。参考文献1 郑树.结肠癌.见：吴在德，吴肇汉主编.外科学M.第6版.北京：人民卫生出版社，2006：510-515.2 BARON JA. 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