11--药物结构与药物活性二

第二章-药物结构与药物活性（二）第二节 药物结构与药物活性2.肾近端小管上皮细胞的转运体P-糖蛋白（P-gp）奎尼丁抑制P-gp，使地高辛经P-gp的外排性分泌减少，重吸收增加，血药浓度增加。注解：P-gp相当于捣乱分子，把好不容易吸收进细胞的地高辛给排出去了。奎尼丁干掉了捣乱分子，于是地高辛的浓度就升高了。（二）药物化学结构对药物不良反应的影响1.对细胞色素P450的作用细胞色素P450（CYP450）是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶。主要分布于肝脏，90%以上的药物代谢都要通过肝微粒体酶的细胞色素。主要有CYP1A2（占总P450代谢药物的4%），YP2A6（2%），CYP2C9 （10%）, CYP2C19（2%）, CYP2D6（30%）, CYP2E1（2%），CYP3A4（50%）。（1）对细胞色素P450的抑制作用CYP抑制剂分3类：可逆性抑制剂 、不可逆性抑制剂和类不可逆性抑制剂。（2）对细胞色素P450的诱导作用如与谷胱甘肽发生共价结合，产生毒性。服用对乙酰氨基酚或含有对乙酰氨基酚成分药品的患者，再同时大量饮酒就会产生毒性。2.对心脏快速延迟整流钾离子通道（hERG）的影响许多药物对hERG K通道具有抑制作用，可进一步引起Q-T间期延长，诱发尖端扭转型室性心动过速，产生心脏不良反应。最常见的主要为心脏疾病用药物，如抗心律失常药、抗心绞痛药和强心药。药物导致的获得性长Q-T综合征成为已上市药品撤出市场的主要原因。药物的安全性评价要包括对心脏复极和Q-T间期的影响。各国新药审批部门要求新药上市前需进行hERG抑制作用的研究。（三）药物与作用靶标结合的化学本质药物在和生物大分子作用时，一般是通过键合的形式进行结合，这种键合形式有共价键和非共价键两大类。1.共价键键合共价键键合是一种不可逆的结合形式，例如烷化剂类抗肿瘤药，与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价结合键，产生细胞毒活性。2.非共价键键合：可逆，包括范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力等。（1）氢键：最常见，药物和生物大分子作用的最基本键合形式。（2）离子-偶极和偶极-偶极相互作用：通常见于羰基类化合物，如乙酰胆碱和受体的作用。（3）电荷转移复合物：抗疟药氯喹可以插入到疟原虫的DNA碱基对之间形成电荷转移复合物。（4）疏水性相互作用；（5）范德华引力。（四）药物的手性特征及其对药物作用的影响对映异构体理化性质基本相似，仅旋光性有差别。但对映异构体之间在生物活性上有时存在很大的差别，有时还会存在代谢途径的不同和代谢产物毒副作用的不同。手性碳：与四个不同基团相连的碳原子, 常用*标记。判断标准：饱和碳原子；四个不同基团。手性药物对映体间药物活性的差异练习题-B型题 【1-3】A.共价键 B.氢键 C.离子-偶极和偶极-偶极相互作用 D.范德华引力 E.电荷转移复合物1.乙酰胆碱与受体的作用，形成的主要键合类型2.烷化剂环磷酰胺与DNA碱基间形成主要键合类型是3.碳酸与碳酸苷酶的结合，形成的主要键合类型是网校答案：C；A；B练习题-B型题 【4-6】A.羟基 B.硫醚 C.羧酸 D.卤素 E.酰胺4.可氧化成亚砜或砜，使极性增加的官能团是5.有较强吸电子性，可增强脂溶性及作用时间的官能团是6.可与醇类成酯，使脂溶性变大，利于吸收的官能团是网校答案：B；D；C第三节 药物化学结构与药物代谢药物代谢/生物转化通常分为二相：第相生物转化（药物的官能团化反应），是体内的酶对药物分子进行