第九章 肌松药的临床应用.doc

第九章 肌松药的临床应用肌松弛药松弛骨骼肌（简称肌松），是全麻中重要的辅助用药，用以在全麻诱导时便于作气管内插管和在术中保持良好肌松。使用肌松药可避免深全麻对人体的不良影响，但肌松药没有镇静、麻醉和镇痛作用，肌松药不能在病人清醒时应用，更不能替代麻醉药和镇痛药。使用肌松药必须注意气道管理，和根据肌松程度作输助呼吸或控制呼吸，保证病人有效和足够的每分钟通气量。肌松药还适用于危重病人在机械通气时消除病人自主呼吸与机械通气之何的对抗，以及用以治疗痉挛性疾病等。；每一个肌松药均有其药理学上的特性，因此使用时要结合病情，根据手术需要、病人病理生理特点、伍用的麻醉药和治疗用药选用适当的肌松药和合理的用量。第一节 肌松药在麻醉期间的应用快速静脉注射（静注）较大量的肌松药虽可较快地完全抑制肌颤搐，但常伴有时效的延长和增加不良反应。长时效肌松药引起的时效延长较中时效的肌松药如维库溴铵、阿曲库铵的时效延长更明显。短时效的去极化肌松药琥珀胆碱可迅速起效，一般不致引起长时间肌松。（1）用于气管插管麻醉诱导时要求能迅速控制呼吸道，目的是防止反流误吸。肌松药的起效快慢直接影响全麻诱导时的气管插管时间。琥珀胆碱在静注后60s即可作气管插管，至今还投有一个非去极化肌松药的起效能与琥珀胆碱相匹配，琥珀胆碱仍然是快速诱导气管插管最常用的肌松药。但对琥珀胆碱有禁忌证的病人如大面积烧伤、创伤、上下位运动神经元损害或有恶性高热家族史等病人，如使用琥珀胆碱可引起严重不良反应和并发症，此时只可用非去极化肌松药。非去极化肌松药常用气管插管量其起效时间较长，增大非去极化肌松药的药量不仅起效时间缩短和时效延长，还相应增加心血管不良反应的发生率。一般维库溴铵、阿曲库铵、米库氯铵快速诱导气管插管时用里为2.53 倍ED50（95的有效量）药量，此时产生完全肌松维持时间约1h，95%肌颤搐完全恢复时间约2h ；在肌张力开始恢复时用抗胆碱酯酶药拮抗至肌颤搐完全恢复要1h。维库溴铵因其安全系数大，用这样大的剂量不致有心血管不良反应，但阿曲库铵和米库氯铵可能发生心血管不良反应。新研制的肌松药罗库溴铵在目前非去极化肌松药中起效最快，87并已接近琥珀胆碱的起效时间。（二）起效时间与肌松强度非去极化肌松药的起效时间与强度呈反比。肌松强度弱的肌松药其起效时间快，如中时效的罗库溴铵强度低，静注1.53.OED95 量其起效时间比等效量的维库溴铵约快50% ，注药后6090s 即可行气管插管；与其相反，肌松药强度最强的长时效肌松药多库氯铵其起效最慢，静注ED95 量其起效时间10min，2 倍ED95 量起效时间为5min ，但进一步增加静注量并不再相应加快起效时间。（三）预给量另一缩短非去极化肌松药起效时间的方法是预给量法，在给插管剂量的肌松药之前先静注小剂量肌松药，一般为气管插管剂量的1/51/10，数分钟后静注余下的大部分肌松药。由于先静注小剂量的肌松药可阻滞相当大部分的受体，则余下的受体在再次肌松药注入时迅速被阻滞，因此其起效时间可以提前，预给量一般可缩短起效时间3060s。（四）肌松的维持肌松维持应根据手术对肌松要求而追加肌松药。整个手术期间没有必要自始至终保持同样深度的肌松，肌颤搐抑制90%即能满足一般外科手术的要求。但要保持手术期间绝对不动，防止气道刺激引起咳嗽如颅脑血管瘤手术等，就要求维持更深的肌松，肌颤搐要求100%抑制，即使这样有时还不足以抑制气管隆突受刺激而呛咳，此时要求强直刺激后单刺激肌颤搐计数在3 以下。肌松药追加量一般为初量的1/51/3，追加药间隔时间应参考肌松药消除半衰期的长短，中时效的阿曲库铵、维库溴铵约20 min左右追加，而长时效肌松药间隔时间在45min或更长。术中肌松的维持不能单纯靠肌松药，应根据具体情况灵活掌握吸入全麻药达一定深度也有肌松作用，并能增强肌松药的作用。因此，适当调整全麻深度也能左右肌松。不仅吸入全麻药是如此，有时需助用硫喷妥钠、麻醉性镇痛药或利多卡因也能在一定程度上改善肌松。（五）肌松药的复合应用1、琥珀胆碱与非去极化肌松药去极化肌松药和非去极化肌松药两种不同类型的肌松药合用其作用是拮抗的。琥珀胆碱与非去极化肌松药合用临床上有三种情况： 诱导时为了减轻琥珀胆碱的不良反应如肌纤维成束收缩，减少术后肌痛，减轻高钾血症及腹内压升高等，在静注琥珀胆碱前数分钟先静注小量的非去极化肌松药，其后静注琥珀胆碱的作用被减弱，要保持预期的琥珀胆碱的阻滞深度，必须要增加琥珀胆碱用量。比较不同的非去极化肌松药如氯筒箭毒碱、戈拉碘铵、泮库溴铵和维库溴铵等的影响，以氯筒箭毒碱削弱琥珀胆碱作用最大。泮库溴铵因有抑制胆碱酯酶作用，所以其后琥珀胆碱的时间延长。 诱导用琥珀胆碱作气管插管，肌松维持用非去极化肌松药，此时琥珀胆碱增强其后的非去极化肌松药作用，这可能是琥珀胆碱在去极化肌松消退过程中发生相阻滞所致。同样，在琥珀胆碱反复间断静注或静滴较长时间出现典型的 相阻滞时，小剂量非去极化肌松药可引起异常深的神经肌肉传导阻滞。 术中用非88去极化肌松药维持，在接近手术结束时为加深肌松而静注琥珀胆碱，例如为易于缝合腹膜，此时琥珀胆碱的作用既拮抗非去极化肌松药，又产生去极化阻滞，且可能产生相阻滞，以致延长肌松时间。2、非去极化肌松药的复合应用（1）前后复合应用：两种不同时效的肌松药前后复合应用，则前用的肌松药影响其后加用的另一肌松药的时效，如长时效肌松药后加用中时效或短时效肌松药，长时效肌松药使其后加用的中时效或短时效肌松药的时效延长；反之，短时效肌松药后加用长时效或中时效肌松药，短时效肌松药使其后加用的长时效或中时效肌松药的时效缩短。这是因为追加肌松药时虽然临床上肌张力已恢复，但此时神经肌肉接头部的大部分受体仍为先前应用的肌松药所占有，此时追加另一肌松药时，其阻滞特点仍以先前的肌松药的特性为主。要经过此药35 个半衰期这样长的时间之后，方可呈现后用肌松药的作用特点。（2）同时复合应用：其结果可能是协同作用或相加作用，这取决于肌松药的化学结构。目前使用的肌松药有两大类即甾类和苄异喹啉类，如果化学结构为同一类的两肌松药复合应用其作用相加，不是同一类的两肌松药复合应用其作用协同。其原因可能是 不同药物对神经肌肉接头前、接头后受体，离子通道等不同结合点的亲和力不同。 由于前一药的存在改变了其后另一药的药代动力学或药效动力学特性。 对血浆假性胆碱酯酶活性影响左右了受此酶分解的肌松药如米库氯铵的药效。第二节 肌松药的不良反应肌松药对自主神经系统的兴奋或抑制、组胺释放以及去极化肌松药引起的高钾血症，是肌松药引起心血管反应的常见原因。此外组胺释放还可能引起支气管痉挛等类过敏反应。去极化肌松药如琥珀胆碱可能引起术后肌痛以及胃内压、眼内压和颅内压增高，还可能引起肌球蛋白尿和恶性高热等。（一）自主神经系统作用肌松药或多或少地兴奋或阻断神经肌肉接头以外的胆碱能受体，如自主神经节的烟碱样受体，以及在肠、膀胱、气管、心脏窦房结和瞳孔括约肌等的副交感神经节后纤维的毒蕈碱样受体，产生迷走阻滞作用。琥珀胆碱可兴奋自主神经节，对其前已使用阿托品的病人可引起血压升高和心动过速，反之则引起血压下降和心动过缓；后者见于儿童，特别是在距首次静注琥珀胆碱5min后再追加给药时更易发生心动过缓，甚至引起心脏停搏，但在其前先静注阿托品、硫喷妥钠、神经节阻滞药及非去极化肌松药，对此有预防作用。非去极化肌松药一般阻滞胆碱能受体。在临床应用剂量范围，氯筒箭毒碱有交感神经节阻滞作用。戈拉碘铵、氯筒箭毒碱可降低去甲肾上腺素引起的心律紊乱，泮库溴铵与氟烷复合致心律紊乱增加，如果在其前应用了三环类抑制药可引起心动过速和房室分离。（二）组胺释放89快速静注相当量的肌松药均可引起组织浆细胞和嗜碱性细胞释放组胺，使血浆组胺浓度升高。氯筒箭毒碱的组胺释放作用较强，临床应用时可引起血压下降和心动过速。氯二甲箭毒和阿曲库铵的组胺释放作用较弱，阿曲库铵的组胺释放量仅为氯二甲箭毒和氯筒箭毒碱的1/2和1/3。阿库氯铵、戈拉碘铵、琥珀胆碱、阿曲库铵、泮库溴铵、维库溴铵等在临床应用范围，它们的组胺释放量甚微，极少引起不良反应。另外控制肌松药用量和缓慢静注可降低血浆组胺浓度和减少与组胺有关的循环系统不良反应。使用组胺受体（H1和H2受体）阻滞药，可防止肌松药的组胺释放，肌松药对自主神经作用及组胺释放见表91。表91肌松药对自主神经作用及组胺释放药名 自主神经节心脏毒蕈碱受体组胺释放氯筒箭毒碱 阻滞无中度氯二甲箭毒阻滞弱无轻度戈拉碘铵无阻滞强无泮库溴铵无阻滞弱无阿库氯铵微弱阻滞弱无法扎溴铵中度阻滞强无阿曲库铵无无轻度维库溴铵无无无罗库溴铵无无无米库氯铵无无轻度多库氯铵无无无哌库溴铵无无无琥珀胆碱兴奋兴奋轻度第三节 影响肌松药作用的因素有许多生理和病理因家可以影响肌松药在体内的分布、消除及神经肌肉接头对肌松药的敏感性，从而影响肌松药起效、强度和时效。此外有许多可以通过不同途径的药物相互作用增强或减弱肌松药作用。（一） 影晌肌松药的药代动力学凡影响肌松药在体内分布和消除者均可影响肌松药作用。如增加肌松药与蛋白的结合量，可增加其在体内分布容积，延缓由肾排泄。增加细胞外液量可增加肌松药在体内分布容积。肝或肾功能损害，使肌松药在体内消除延缓，作用时效延长。非典型性假性胆碱酯酶影响琥珀胆碱和米库氯铵在体内分解，使其作用延长；肝疾病致体液在体内潴留可增加肌松药分布容积，以及球蛋白增加使与某些肌松药结合量增加，因此肌松药的初量可能较正常人大。经胆汁排泄或在肝内代谢的肌松药如泮库溴铵等在肝疾病时90消除延缓，其后追加量应减少，追加间隔时间宜延长。肾功能衰竭病人不宜应用经肾排泄的肌松药如戈拉碘铵、阿库氯铵等，而对部分经肾排泄的肌松药如泮库溴铵等时效也延长，琥珀胆碱和阿曲库铵在体内消除可不依赖肾功能。肌松药消除见表92。表92 肌松药经肾消除药名消除占注药量的百分率（%） 氯筒箭毒碱4060氯二甲箭毒80100戈拉碘铵100泮库溴铵6080阿库氯铵090法扎溴铵7090阿曲库铵 5 维库溴铵1020 罗库溴铵1020 米库氯铵 10多库氯铵6090哌库溴铵6990琥珀胆碱0 （二）影响肌松药的药效动力学1、水、电解质和酸碱平衡 血浆和细胞外液PH改变对肌松药作用影响十分复杂，较为肯定的是呼吸性碱中毒增加氯筒箭毒碱和泮库溴铵的肌松作用，且使其作用不易为新斯的明拮抗；代谢性碱中毒同样抑制新斯的明对上述两肌松药的拮坑，且延长和增强戈拉碘铵作用；低钾血症和高钠血症可增强非去极化肌松药作用；低钙血症和高镁血症减少乙酰胆碱释放，增强非去极化肌松药作用；钙剂可用来拮抗肌松药与镁的协同作用。2、低温 低温对肌松药作用的影响与低很程度有关，低温影响肌肉、肝和肾血流量，影响肌松药代谢、排泄、酶活性和肌松药与蛋白结合，以及影响神经肌肉的敏感性。低温下乙酰胆碱的合成、释放和代谢率均受影响。低温延长泮库溴铵和氯筒箭毒碱的肌松作用，是由于低温延迟了此两药从尿和胆汁的排泄，以及低温延迟了泮库溴铵的代谢，因此低温对泮库浪铵的影响较氯筒箭毒碱更大，低温同样延长维库溴铵和阿曲库铵的时效。3、年龄 过去认为新生儿尤其是早产儿对去极化肌松药不敏感而对非去极化肌松药敏感。但近年来研究表明，新生儿对氯筒箭毒碱虽较敏感，其产生肌松的血药浓度较低，但其体液量相对较大，分布容积增加，因此其量与成人相似，而且其消除半衰期延长，因此追加次数应减少。婴儿和成人比较，维库溴铵的作用延长。老年人因体液量减少和肾排泄减慢，肌松药用量应减少，但对肝肾功能正常或应用不依赖肾功能消除的非去极化肌松药，其用量与成年人相似。914、神经肌肉疾病重症肌无力病人对非去极化肌松药非常敏感，而对去极化肌松药相对不敏感，但后者易发生11 相阻滞。此外这类病人术前常应用抗胆碱酯酶药治疗，以及病人在术后可能对肌松药敏感性改变，因此用药应十分谨慎。肌无力综合征病人对去极化肌松药和非去极化肌松药都十分敏感。肌强直综合征病人对非去极化肌松药反应虽正常，但较正常入易发生术后呼吸抑制；而对去极化肌松药，可能引起全身肌肉痉挛性收缩而影响呼吸道通畅和通气。家族性周期性麻痹病人的血钾可高、可低或正常，但其特点均是发作性肌无力或肌麻痹，对低钾型病人应避免过多补充碳水化合物和钠盐，预防低钾血症并应尽可能避免应用肌松药。而对高钾血症病人，应避免使用琥珀胆碱，因该药可能产生肌强直。对上、下运动神经元损害疾病，非去极化肌松药作用增强，而去极化肌松药如琥珀胆碱可能引起高钾血症。5、假性胆碱酯酶异常 该酶量和质的改变可影响琥珀胆碱的分解而影响其时效。假性胆碱酯酶由肝合成，肝疾病、饥俄、妊娠末期及产褥期，此酶量减少或活性降低；有机磷、六甲溴铵、新斯的明、单胺氧化酶抑制剂和某些抗癌药可抑制该酶活性。此外该酶质的改变是由于遗传上的缺陷引起，该酶为一种难以分解琥珀胆碱的非典型性假性胆碱酯酶。假性胆碱酯酶是由两个基因组成，而构成此酶的基因有四种，一类是正常的，另一类是异常的，这样可构成十种假性胆碱酯酶。由两个正常基因构成的同型合子是正常的假性胆碱酯酶，在人群中约占96% ，此酶能正常分解琥珀胆碱；而由两种异常基因组成的同型或异型合子是非典型性假性胆碱酯酶，不能分解琥珀胆碱，应用琥珀胆碱后其作用延长；而由一种异常基因和一个正常基因组成的异型合子这种非典型性假性胆碱酯酶能分解琥珀胆碱，但其活性较正常者低。（三）药物相互作用1、吸入全麻药 吸入全麻药作用达一定深度即能产生肌松，吸入全床药氟烷、安氟醚、异氟醚、七氟醚和地氟醚与非去极化肌松药合用时，非去极化肌松药的用量减少、时效延长且其间存在着量效关系。吸入麻醉药增强非去极化肌松药作用的顺序是，最强为异氟醚、安氟醚和地氟醚，其次是氟烷，最弱为氧化亚氮。吸入麻醉药增强长时效非去极化肌松药如氯筒箭毒碱、泮库溴铵和哌库溴铵等的作用，而麻醉性镇痛药与氧化亚氮复合麻醉对肌松药的增强作用较不明显。氟烷可减少这些肌松药药量的1/3，安氟醚可减少肌松药药量的1/21/3。而吸入麻醉药对中时效非去极化肌松药维库溴铵和阿曲库铵的增强作用较弱，仅减少肌松药药量的1/4 。氟烷增强肌松药的时间依赖性不明显，而安氟醚增强氯筒箭毒碱及泮库溴铵等的时间依赖性明显。吸入全麻药对去极化肌松药的相互作用较弱，异氟醚增强琥珀胆碱作用较氟烷强，安氟醚和异氟醚可促使琥珀胆碱较早演变为相阻滞。吸入全麻药增强肌松药的机制比较复杂，吸入全麻药可能通过中枢神经的抑制作用，降低接头后膜对去极化作用的敏感性以及作用于受体和接头后膜以外的肌纤维膜而起作用。现已知吸入麻醉药对乙酰胆碱受体通道还有特殊作用，减少通道平均开放时间，影响神经肌肉兴奋传递。2、局麻药和抗心律失常药局麻药能增强肌松药作用。大剂量局麻药本身有神92经肌肉传递阻滞作用，较小剂量的局麻药能增强非去极化肌松药和去极化肌松药作用。如普鲁卡因增强氯筒箭毒碱和琥珀胆碱作用，利多卡因、卡波卡因、丙氨卡因、布比卡因增强阿库氯铵作用。局麻药增强肌松药作用不仅限于神经肌肉接头，即作用于接头前膜减少乙酰胆碱囊胞的含量和作用于接头后膜阻断钠通道，从而降低接头后膜对乙酰胆碱的敏感性，局麻药还可直接作用于肌纤维膜。此外普鲁卡因可取代肌浆中的钙离子，从而抑制咖啡因引起的骨骼肌收缩。普鲁卡因增强琥珀胆碱作用除直接作用于神经肌肉接头外，还能抑制血浆胆碱酯酶，因该酶分解琥珀胆碱和米库氯铵，故使两者时效延长，用量减少。用于抗心律失常的奎尼丁具有局麻药作用，因此对非去极化肌松药和去极化肌松药有协同作用，能增强肌松药的强度与时效。因此，要警惕在术后恢复室中如用奎尼丁治疗心律失常有可能增强残余肌松作用。在其他抗心律失常药中，凡影响心脏传导和电活动的药也均可能影响神经肌肉接头的离子传导而增强肌松药作用。如-受体阻滞药、钙通道阻断药均可增强非去极化肌松药作用。但这些药的临床意义还难以评估。3、抗生素许多抗生素能增强肌松药作用。但其增强机制因药而异。在氨基甙抗生素中以新霉素和链霉素抑制神经肌肉传递功能最强，这类药中还有妥布霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素均可增强非去极化肌松药和去极化肌松药作用。其增强作用有接头前和接头后的双重作用，作用于接头前有类似镁离子作用，影响乙酰胆碱的释放，作用于接头后对接头后膜有稳定作用，其阻滞作用可为钙离子和抗胆碱酯酶药拮抗，但拮抗可能并不完全。多粘菌素对神经肌肉接头作用是抗生素中最强的一种，作用于接头前和接头后，其阻滞逆转困难，且不能用钙和新斯的明拮抗。林可霉素和氯洁霉素增强非去极化肌松药，而不增强去极化肌松药，其作用同样有接头前和接头后双重作用，并可部分被钙和新斯的明拮抗。由于抗生素增强肌松药的机制复杂，所以对抗生素增强肌松药作用所致的阻滞延长，最好还是在维持人工通气下让其自然恢复。拮抗某些杭生素阻滞的治疗应用钙有的可能有作用。但也有可能削弱抗生素的抗菌效果。青霉素和先锋霉素在临床剂量范围没有朋显的增强肌松药作用。4、抗惊厥药和精神病药 凡作用于神经系统的药均有可能作用于其他神经组织，包括影响神经肌肉接头功能。已证明苯妥英钠治疗的病人对泮库溴铵、氯二甲箭毒和维库溴铵等有拮抗，但对氯筒箭毒碱及阿曲库铵无拮抗。锂离子可取代体内的钾离子和钠离子，产生低钾血症和增强非去极化阻滞。对用锂治疗的躁狂抑郁症病人，泮库溴铵和琥珀胆碱的阻滞增强，但锂不增强氯筒箭毒碱和戈拉碘铵的作用。5、其他实验用大剂量降血压药六甲溴铵、樟磺咪吩（阿佛那）有神经肌肉阻滞作用和可增强氯筒箭毒碱的作用，但在临床剂量范围其影响较小。实验证明硝酸甘油可延长泮库溴铵和维库溴铵作用，但无临床重要性。茶碱增加细胞内环磷酸腺苷，使接头前乙酰胆碱的释放增加，促使神经肌肉兴奋传递，应用茶碱及其衍生物的病人非去极化肌松药的药量要增加。呋塞米（furosemide）增强氯筒箭毒碱作用。呋塞米的作用是通过增加尿钾排泄，产生代谢性碱血症，抑制环磷酸腺苷，减少接头前膜乙酰胆碱释放而产生。93第四节 肌松药的拮抗肌松药在体内不断消除，血药浓度逐步降低，肌松药由神经肌肉接头部向血内转移使乙酰胆碱在该部位的相对浓度不断增高，而使更多的胆碱受体从与肌松药结合状态中解离出来而恢复正常功能。增加乙酰胆碱浓度或延长乙酰胆碱作用时间，均可能拮抗非去极化肌松药作用，如用抗胆碱酯酶药和钾通道阻滞剂4-氨基吡啶（4-aminopyridine）。4-氨基吡啶延长神经的去极化作用，增加神经内Ca2+，从而增加乙酰胆碱释放量和延长乙酰胆碱释放时间。抗胆碱酯酶药新斯的明、吡啶斯的明和依酚氯铵抑制乙酰胆碱酯酶，使较多的乙酰胆碱与非去极化肌松药竞争受体，此外新斯的明又可作用于接头前增加乙酰胆碱释放，新斯的明还有对胆碱受体直接兴奋作用。用抗胆碱酯酶药拮抗残余肌松，其量取决于肌松深度，残余肌松较深需要量较大。依酚氯铵虽然起效快，但不适用于拮抗深度肌松。抗胆碱酯酶药作用有一极限药量，如果新斯的明、吡啶斯的明和依酚氯铵的药量分别达0.07 mg/kg 、0.28mg/kg 和1mg / kg.拮杭效果仍不明显时，必须考虑是否有其他影响抗胆碱酯酶药作用的因素存在，如果再加大药量不仅不能取得进一步拮抗效果，相反可能增加不良反应。酸碱和电解质失衡对抗胆碱酯酶药的作用有影响，如呼吸性酸中毒不仅加强非去极化肌松药的阻滞作用，且影响抗胆碱酯酶药的作用。当PaCO2超过50mmHg时抗胆碱酯酶药几乎不可能拮抗残余肌松。有代谢性碱中毒、低钾血症和高镁血症时，残余肌松也同样难以为抗胆碱酯酶药所逆转。低温致外周血管收缩影响肌松药在体内再分布和血流灌注。肌松药难以从神经肌肉接头部渗出，抗胆碱酯酶药也难以进入神经肌肉接头。对用抗胆碱酯酶药难以逆转残余肌松的病人，应考虑其他可能影响肌松药作用的药物相互作用，以及是否存在有影响肌松药在体内消除的因素。为消除抗胆碱酯酶所引起的毒蕈碱样不良反应，常需伍用抗胆碱药，如阿托品或格隆溴铵。新斯的明和吡啶斯的明的起效和时效在时间上与格隆溴铵相一致。所以拮抗上述两药的副作用时，主张合用格隆溴铵来代替起效快和时效短的阿托品。格隆溴铵7g /kg与新斯的明0.0350.07mg / kg 合用可减少心率变化所引起的危险，这适用于心肌缺血和心脏瓣膜疾病病人。阿托品起效快，与起效非常快的依酚氯铵合用较好（阿托品7g /kg与依酚氯铵0.51.Omg /kg，且依酚氯铵的毒蕈碱样不良反应较新斯的明和吡啶斯的明轻，为避免引起心脏停搏或心动过缓的危险，阿托品应先于依酚氯铵静注