prosolve- 超强崩解填充剂 JRS.ppt

JRS药用辅料与技术在固体制剂中的应用 施拥骏德国JRS公司 谁是JRS J RETTENMAIER S HNE 120多年历史的家族企业 JRS公司背景 10个部门 JRS纤维产品应用领域 医药 食品 过滤 化学 工业 技术应用 道路建筑 宠物用品 创新部动物营养特种产品 JRS的生产工厂在哪里 PlantNastola Finland PlantSchoolcraft PlantCedarRapidsOfficePatterson 8PlantsinGermany1PlantinFinland2PlantsinUSA JRSHeadquartersRosenberg JRSPlantHeilbronn JRSPLantLodenau JRSProzesstechnikPlantCalenberg PlantJRSNord PlantCHPirna PlantMicrocelluloseWeissenborn PlantSpringerStuhr 11ManufacturingFacilities PowderedCellulose Wood DietaryFibers GranulesforRoadConstruction Products TollProduction PetCare SmokingChips JRSHeadquartersHolzm hle CalciumCarbonate DietaryFibers MicrocrystallineCellulose Products PlantMicrocelluloseWeissenborn PowderedCellulose ColloidalMCC Croscarmellose SodiumStarchGlycolate Products PlantCHPCarbohydratePirna SodiumStarchGlycolate Products PlantCedarRapidsIowa USA MicrocrystallineCellulose EMCOCEL SilicifiedMicrocrystallineCellulose PROSOLV Products PlantFinland MicrocrystallineCellulose EMCOCEL SilicifiedMicrocrystallineCellulose PROSOLV CompanyPresentation Products Wolff纤维素工厂 HPMC Schoolcraft Michigan EMCOMPRESS Non Pareils CompanyPresentation Products JRS美国工厂 LUBRITAB MicrocrystallineCellulose JRS在制药领域的贡献是什么 JRS药用辅料 粘合剂 填充剂 微晶纤维素碳酸钙磷酸氢钙经济型微纤聚合糖 JRS药用辅料 超级崩解剂 润滑剂 羧甲基淀粉钠硬脂富马酸钠交联羧甲基纤维素钠氢化植物油大豆多糖 JRS药用辅料 包衣材料和缓释骨架材料 羟丙基甲基纤维素钠多功能性辅料 PROSOLV技术 重点介绍 空白丸芯 糖丸 PROSOLV技术 微晶纤维素 标准规格 特殊规格 MicrocrystallineCellulose 原料来源于精选的纸浆 低树脂含量 亮度和白度高 特殊的分子链长度 经严格审计的供应商 VIVAPUR Manufacturingprocess 产品介绍及应用指南 微晶纤维素 4n 8 1 A 型号 平均 含水量 本体 应用推荐 颗粒尺寸 密度 m g cm 105 25 max 5 0 23 惰性载体 吸附性好 101 50 max 5 0 30 粘合剂 特别适合湿法造粒 103 50 max 3 0 30 含水量降低 适合对水敏感活性成分 301 50 max 5 0 40 比重增加 适合小剂量的制备 102 100 max 5 0 33 较好的流动性 适合直接压片 112 100 max 3 0 33 低含水量 适合对水敏感的药物 12 160 max 5 0 38 极佳的流动性和较好的粘合性直接压片首选规格含水量降低 适合对水敏感药物制备 200 200 max 5 0 34 极佳的流动性 但粘合性比12差 14 160 max 3 0 38 维微纯 微晶纤维素质量衡量重要指标结晶度 KIIndex黑点控制 黑点的数量取决于纤维素的原料来源 生产设备等 JRS测试黑店的方法很简单 将30克的样品放在 20 x20cm 平板上 并覆盖整个平板用一块玻璃放在样品上 并轻压 这样不会有空穴产生查看黑点的数量 黑点 ForeignParticles 1 2 3 JRS标准极限 每单位面积 400cm 样品测试少于15个颗粒每4个单位面积 1600cm 样品测试少于25个颗粒 黑点控制 所测其他厂家 1600cm 日本MCC10 18个美国MCC18 25个巴西MCC 40个台湾MCC25 35个印度MCC 50个国产MCC 50个JRS经过48次测试所得的平均值为11 50JRS averageof48measures 11 50particles 高结晶度来自 由墨西哥大学评估 结晶度的结果 in 美国MCC 台湾MCC 74 45 71 54 68 49 69 27 69 57 59 74 40 45 国产MCC 头孢呋辛酯片的处方组成和质量检测结果原辅料处方 g12345头孢呋辛酯250250250250250VIVASTARP 羧甲基淀粉钠 1010CMS Na101010VIVAPUR102 12150150国产微晶纤维素150150150L HPC202020十二烷基硫酸钠6666650 乙醇适量PVP浆适量适量硬脂酸222硬脂酸镁22溶出度 15min464052688045min7468767996 一种具有多功能的药用辅料 优化流动性 可压性和含量均匀性 优化配方 开发 生产和市场利益 什么是高性能辅料 这种辅料具有极佳的多种性能 使开发配方简单有效 无须繁琐的制粒过程 受专利保护的制造过程 PROSOLV的三个规格 PROSOLVSMCC50 微晶纤维素101 CSDPROSOLVSMCC90 微晶纤维素102 CSDPROSOLVSMCCHD90 微晶纤维素302 CSD 提高药物含量均匀性 提高生产产量 加快新配方的开发 能够直接压片 降低辅料成本 缩小药片的尺寸 提高生产速度 扩大生产容量 Prosolv技术具有多功能性的原因 加速片剂的崩解 有利于药物的吸收 微粉硅胶CSD的功效 良好的流动性 对药物有较大的吸附力 亲水性能强 可以看到 CSD颗粒能够均匀地分散到MCC颗粒的表面和细孔里 PROSOLVSMCC90 MCC90 均匀分散的微粉硅胶能够赋予多功能性 x10 000 MCC CSD混合物不能显示均匀的分散性 SiliconDioxide Magnificationx10 000 PROSOLVSMCC90 MCC 98 CSD 2 blend Magnificationx1 000 硅化增加了表面积 赋予了极佳的流动性和可压性 PROSOLV表面积是MCC的五倍 Dr S EdgeJournalofPharmaceutics UofBath01 7 2000 TensileStrengthMPa CSDContent 13 12 11 10 2 01 CSD的含量增强了可压性 0 1 07 CSD对抗张强度的影响 Dr S EdgeJournalofPharmaceutics UofBath01 7 2000 抗张强度 CSD含量 13 12 11 10 2 01 CSD能提高可压性 0 1 07 CSD对抗张强度的影响 Dr S EdgeJournalofPharmaceutics UofBath01 7 2000 TensileStrengthMPa CSDContent 13 12 11 10 CSDContentIncreasesCompactibility CSD对抗张强度的影响 2 01 0 1 07 14 12 10 8 6 4 2 0 压力KN 抗张强度 PROSOLV相对MCC 可压性有30 50 提高 DirectCompressionofPROSOLVSMCCandMCC 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 PROSOLVSMCC90 MCC 90or102grades 130N 230N OptimizedMCC25 PROSOLVSMCC12 片的硬度提高了四倍 30N OriginalMCC8 片重差异小 APAP配方 0 1 2 3 4 5 6 7 8 PROSOLVSMCC90 MCCPH102 片重差异率 20 APAP 25 APAP 375mg TabletsRunonaColton204 20 25 APAP 0 5 Pruv 34 RH 7 16 FFtooling 90rpm PowderedAPAP在配方中占25 与MCC混合 破坏了片重均一性 但是与硅化微晶素混合 是由于药物均匀地分散到SMCC颗粒中 35 30 25 20 15 10 5 0 5 7 9 11 13 15 孔径尺寸 mm 流动率 mL sec 17 40 45 50 3 PH200 largeparticlesizeMCC PROSOLV90 PH102 regulargradeMCC 流动性与粗颗粒的MCC相当 但可压性极佳 PROSOLV市场优势 片做小 Prosolv具有极佳的流动性和可压性辅料数量减少 辅料的用量减少 TypicalReduction InExcipientswithPROSOLV Actualusagelevelisformulationandactivedependent MCC粘合剂 润滑剂 崩解剂 DCP CSDGlidant 30 50 25 50 25 50 PROSOLV 更少辅料 PROSOLV可以减少润滑剂的用量 只需一半硬脂酸镁保持极佳的可压塑性冲磨弹出力最小 PROSOLV能够缩小片的尺寸33 降低生产成本20 样例研究 多元维生素片 TheChallenge 超大片1800mg 活性成分不稳定 须隔离含量均匀性低 流动性差 超大片的主要原因720mg的粘合剂 PROSOLV新配方 片尺寸缩小到1300mg 无需DCP 流动性和可压性改善改善含量均一性 2 RSD MCC20 DCP20 PROSOLV 7 PROSOLV新配方 经济有效 360mgDCP 360MGofMCC 1 62 1000tabs91mgofPROSOLV 0 63 1000tabs37 savings MCC20 DCP20 PROSOLV技术直接压片取代高成本的湿法制粒 anddoublethecost 碾碎的药物粉末 混合 混合 过筛 过筛 粒化 制粒机 干燥 辅料 压片 Tablet 制颗粒辅料 制粒的生产过程 MCC MCCHD DCP x xx xxx xx x x xxx xxx xxx Process xxx xxx xxx 流动性 可压缩性 含量均一性 TECHNOLOGY 成本 多功能性辅料具有的高性能 PROSOLV PROSOLV可以排除湿法制粒必要性因为 提高流动性改善药物的分散性改善可压性减少细粉飞扬 直接压片设备的改进 改善饲料装置 在饲粉器上加振荡器 使粉末均匀流入膜孔增加预压机构 即改为二次压制 可防止压片时产生顶裂现象 改进除尘机构 可安装吸粉器加以回收 直接压片更新配方 解决药物含量均匀性和稳定性问题 样例研究 低剂量配方 低剂量配方 药物活性成份 1 药物含量差异在 5 8 湿发制粒不理想 现有的配方 LevothyroxineChallenges PROSOLV直接压片在改善药物含量均匀性方面比湿法制粒好 OriginalproductMCC lactose湿法制粒5 8 0 MCCblendPH102直接压片5 8 0 PROSOLV50 9015 pre blendwithPROSOLV900 8 1 0 可以改善稳定性 通过提供稳定的骨架 MovaPharmaceuticalPatentW001 74448A1 Formulationis94 PROSOLV PROSOLV配方 流动性 可压性 含量均匀性 和稳定性 PROSOLV优势 简单 快 高效 稳定 配方简单化 辅料品种减少减少实验次数保护活性成分优化配方市场进入可以提前 加快处方药的开发较少的辅料 设计配方简单化 事例研究 原始配方存在的问题 极差的流动性 由于活性成分的松密度低 没有粘性的结晶体使用常规的辅料 15配方尝试都失败 Formula MCCX MCCY MCCZ Excipient 84 3 84 3 81 67 ExcipientBreakdown 28 6 PH102 45 7 DCLactose 2 Kollidone90F 8 Other 20 PH102 15 7 PH105 38 6 DCLactose 3 Kollidone90F 7 Other 18 3 PH105 57 5 PH200 2 Kollidone 3 5 Other TotalTabletWeight 350mg 350mg 300mg 为了使粉末流动测试通过16mm孔径 经过15次尝试都失败 IncludesCSD Formula MCCX MCCY MCCZ Excipient 84 3 84 3 81 67 81 67 ExcipientBreakdown 28 6 PH102 45 7 DCLactose 2 Kollidone90F 8 Other 20 PH102 15 7 PH105 38 6 DCLactose 3 Kollidone90F 7 Other 18 3 PH105 57 5 PH200 2 Kollidone 3 5 Other 80 66 PROSOLV90 1 Lubritab TotalTabletWeight 350mg 350mg 300mg 300mg PROSOLV ProSolv能达到流动测试通过16mm目标 IncludesCSD 达到最优化的配方所需的实验次数 720experiments 6experiments 3excipients 6excipients 减少实验次数 缩短开发时间 配方结果 辅料的数量 7 8 6 2 流动测试 mm 26 0 22 0 28 0 14 0 脆碎性 0 19 0 11 Nil Nil 硬度 kP 26 9 16 6 24 3 16 3 崩解时间 min 7 07 3 28 10 22 0 59 Formula MCCX MCCY MCCZ PROSOLV PROSOLV在中药直接压片中的应用 银杏叶片绿茶片岩白菜素片 岩白菜素片 老配方是用淀粉浆 糖浆等辅料 通过湿法制粒工艺制得的 遇到的问题 扑尔敏对热不稳定岩白菜素可压性差容易裂片 损耗大PROSOLV解决了以上问题 直接压片工艺 岩白菜素片 复方岩白菜素片150mg 单位 mg 岩白菜素125扑尔敏2 0Prosolv5016 0Vivasol4 0卡波普1 5硬脂酸镁1 5 岩白菜素片 新配方的技术参数片的硬度 5 5KG脆碎度 0 27 崩解时限 2分钟辅料成本增加 2 8厘 片使用PROSOLV生产成本降低 银杏叶片 直接压片配方银杏叶提取物40 PROSOLV9047 7 VIVASOL CrosCMC Na 12 硬脂酸镁0 3 银杏叶片 与市售产品比较 绿茶片 FormulationAFormulationBGreenTeaExtract150mgGreenteaExt 150mgEmdex84mgEmdex84mgVivapur20060mgProsolvSMCC9063mgCSD3mgMagnesiumStearate3mgMg Stearate3mgTotal300mg300mg 绿茶片 Process Step1 WeighVivapur200orProsolv90andGreenTeaExtractsaspertheformulation thenmix Step2 weighEmdexaspertheformulation andmixwithabovemixtureStep3 AddCSDandMg Stearate andmix ThenCompress TabletPress TDP30singlepunchCompressSpeed 36tablets minPressingPowder 1 5Ton 绿茶片 TechniqueDataofformulations 提高含量均一性 提高生产产量 加快配方开发 直接压片 降低辅料成本 缩小片尺寸 提高生产速度 提高生产容量 活性成份的特性 影响 对超级崩解剂的功效 FibersdesignedbyNatureJ RETTENMAIER S HNEGMBH CO 崩解剂 活性成分PH 活性成分的结构 FibersdesignedbyNatureJ RETTENMAIER S HNEGMBH CO 羧甲基淀粉钠 超级崩解剂 与活性成份的结构有关 水杨酸疏水性乙酰水杨酸水杨酸酰亲水性水杨酸盐 配方 活性成分50 维微纯10245 崩解剂4 硬酯酸1 条件 直接压片 根据欧洲药典来确定崩解时间 VivastarP羧甲基淀粉钠 结果 0 50 100 150 200 250 300 350 崩解时间 s 水杨酸 乙酰水杨酸 水杨酸酰胺 水杨酸盐 荷兰 羧甲基淀粉钠 交联羧甲基纤维素钠 没有粘性的规格P 超级崩解剂 崩解剂 活性成分PH值 FibersdesignedbyNatureJ RETTENMAIER S HNEGMBH CO 活性成分50 MCC10245 崩解剂4 SSG CrosCMC CrosPVP 硬脂酸镁1 sol pH水杨酸酰胺1 88 2 直径13mm硬度4 5kp 水杨酸2 23 3 FibersdesignedbyNatureJ RETTENMAIER S HNEGMBH CO FibersdesignedbyNatureJ RETTENMAIER S HNEGMBH CO FibersdesignedbyNatureJ RETTENMAIER S HNEGMBH CO 交联羧甲基纤维素钠 维微速 羧甲基淀粉钠 维膨淀 价格优势 适合所有的难崩解的配方 VIVASTAR VIVASOL Applicationcomparison 交联PVP 吸湿性最强 总结 超级崩解剂的比较 崩解剂的加入方法 内加法 有利于溶出外加法 有利于崩解内外加法 有利于崩解和溶出崩解速度 外加 内外加 内加溶出速率 内外加 内加 外加 PRUV 硬脂富马酸钠 NF EP JPE 超越 润滑 PRUV优势是什么 提高和促进 配方稳定性生产收益率溶出率更容易开发新配方生产规模化 PRUV 优势 与硬脂酸镁比较 WhatisPRUV aparticlesizedistributionofof 10 m 基本功能超润滑 PRUV的功能 次要功能抗粘 解决粘冲问题 减少颗粒间的摩擦力 在压片时 改善流动性 fromthehopper throughthefeedframeandintothedie LubricantEffectonEjectionofDCLactoseTablets Conclusion PRUV slubricatingpropertiesarecomparabletothoseofMgstearate 为什么选择PRUV 相当的润滑效果 BlendswithPRUVshowedequivalentejectionforces 为什么选择PRUV 相当的润滑效果 避免与MagnesiumStearate不相容 AspirinIronsaltsSomevitaminsAlkaloidalsaltsCompoundssensitivetomagnesiumStrongorganicacidsaltformers 为什么选择PRUV 增强稳定性 TablethardnessislesssensitivetolubricantlevelwithPRUV 为什么选用PRUV 减小配方的敏感度与乳糖混合直压 PRUVshowedlittlevariationintablethardnessatvaryinglevelsandblendtimes WhychoosePRUV EnhancedFormulationRobustness MagnesiumStearateshowssignificantvariationintablethardnessatvaryinglevelsandblendtimes WhychoosePRUV EnhancedFormulationRobustness Magnesiumstearateshowedtabletdisintegrationvariationatvaryinglevelsandblendtimes WhychoosePRUV EnhancedDisintegra