从accord研究看糖尿病血脂管理之他汀主旋律

从ACCORD研究看糖尿病血脂管理之他汀主旋律 天津医科大学代谢病医院于珮 目录 糖尿病血脂管理的重要性 ACCORD研究 他汀单用VS 他汀 贝特 辛伐他汀全面 安全的调脂治疗 2型糖尿病的大血管病变较微血管病变更为常见 9 0 5 10 15 20 25 糖尿病确诊人群9年内并发症发生比例 AdaptedfromTurnerRetalAnnInternMed1996 124 136 145 n 5102 大血管病变 微血管病变 20 n 5102 大血管病变是微血管病变的2倍 大血管并发症是糖尿病患者的主要死亡原因 冠心病 卒中和外周血管病其它 67 33 AlexanderCM AntonelloSPractDiabet2002 21 21 28 MorrishNJetal Diabetologia2001 44 suppl2 s14 21 2型糖尿病病人52 死于心血管并发症 11 死于糖尿病肾病 1型糖尿病病人44 死于心血管并发症 21 死于糖尿病肾病 糖尿病患者的死亡原因构成 UKPDS研究显示 LDL C HDL C分别是糖尿病患者冠心病危险的第一位和第二位预测因素 多因素分析后危险因素模式 AdaptedfromTurnerRCetalBMJ1998 316 823 828 LDL C和HDL C水平与冠心病风险密切相关 AdaptedfromTurnerRCetalBMJ1998 316 823 828 LDL C每降低1mmol L 糖尿病患者血管事件发生风险显著降低 LDL C每降低1mmol L 血管事件发生风险降低的程度 CholesterolTreatmentTrialists CTT Collaborators Lancet 2008 371 117 25 HDL C降低10mg dL 糖尿病患者冠心病风险增加22 20 BVHoward Arteriosclerosis Thrombosis andVascularBiology 2000 20 830 StrongHeartStudy研究 2 034例糖尿病患者 4 549位受试者 随着TG升高 冠心病风险增加 CastelliWP AmJCardiol 1992 70 3H 9H 4S研究证明 混合血脂异常患者中同时存在 LDL C TG HDL C 者冠心病风险更高 LDL C TG HDL C 患者没有主要冠脉事件的比例最低 LDL C TG HDL C 患者者安慰剂组主要冠脉事件为35 9 单纯LDL C升高安慰剂组主要冠脉事件为20 8 BallantyneCM etal Circulation2001 104 3046 3051 混合血脂异常患者同时存在 LDL C TG HDL C 者发生冠心病风险更高 LDL C TG HDL C 的患者 与单纯LDL C升高的患者相比 主要冠脉事件的发生率增加了15 1 LDL C TG HDL C 的患者 与接受他汀治疗组的患者和单纯LDL C升高未接受他汀治疗组相比 未发生主要冠脉事件的比例最低 在糖尿病个体中LDL C颗粒变成小而密LDL C 小而密LDL C数量增加 AdaptedfromAustinMA EdwardsKLCurrOpinLipidol1996 7 167 171 AustinMAetalJAMA1988 260 1917 1921 SnidermanADetalDiabetesCare2002 25 579 582 小而密的LDL C水平升高 更易导致动脉粥样硬化 小而密LDL颗粒水平升高的个体通常HDL C水平降低 TG水平升高 apoB浓度增加 apoB是最强的致动脉粥样硬化的组分 富含TG的脂蛋白促进小而密LDL的形成 AdaptedfromSyv nneM TaskinenM RLancet1997 350 SI20 SI23 TaskinenM RetalAnnMed1996 28 335 340 TG 甘油三酯 CE 胆固醇酯 HL 肝脂酶 GGE 梯度凝胶电泳 CETP 胆固醇酯转运蛋白 2型糖尿病患者中的混合型血脂异常构成 McFarlaneSI etal JClinEndocrinolMetab 2001 86 713 718 ReuschJEB AmJCardiol 2002 90 5A 19G 26G 小而密LDL C与动脉粥样硬化斑块 RossR NEnglJMed1999 340 115 126 HDL C抗动脉粥样硬化的作用 AdaptedfromFanJ WatanabeT JAtherosclerThromb 2003 10 63 71 LDL VLDL Lp a 单核细胞 CD36SR A 诱导粘附分子和趋化 附着VCAM 1ICAM 1P selectinE selectin 迁移MCP 1CCR 2oxLDL 氧化 变异 GM CSF Macrophage Foamcell 细胞因子MMPs肉皮素 1 内皮细胞 T淋巴细胞 内膜 管腔 内弹力膜 平滑肌细胞 CD40 干扰素 高甘油三酯血症可能伴随的致动脉粥样硬化改变 MillerM EurHeartJ 1998 19 SupplH H18 H22 高TG通常反映富含TG具有致动脉粥样硬化作用的脂蛋白水平增加 糖尿病患者的血脂治疗 需LDL C HDL C TG三者兼顾 HaffnerSM DiabetesCare 2003 26 suppl1 S83 86 GarveyWT etal Diabetes 2003 52 453 462 他汀类药物是糖尿病患者血脂治疗的首选药物 AmericanDiabetesAssociation DiabetesCare2010 33 Suppl1 S11 S61 EuropeanDiabetesPolicyGroup1999 DiabetMed 1999 16 716 730 中国2型糖尿病防治指南2010版征求意见稿 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会 中华心血管病杂志2007 35 390 419 单用他汀类是否可满足患者需求 目录 糖尿病血脂管理的重要性 ACCORD研究 他汀单用VS 他汀 贝特 辛伐他汀全面 安全的调脂治疗 控制糖尿病心血管危险因素行动研究 ACCORD ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes 一项随机 多中心 采用双因素2 2析因分析的大型研究 选用10 251例有高危心血管事件风险的中老年2型糖尿病患者 ACCORDStudyGroup AMJCardiol 2007 99 12A 21i 33iACCORDStudyGroup NEnglJMedMarch14 2010 Epub ACCORD血脂试验 研究设计 BuseJBetal AmJCardiol 2007 99 12A 21i 33i TheACCORDStudyGroup NEnglJMed2010 362 1563 1574 辛伐他汀20 40mg d的治疗剂量 取决于一级预防或者二级预防 如果患者基线GFR 50ml min 1 73m2用160mg治疗 如果基线GFR 30 50ml min 1 73m2用54mg治疗 1个月后 1个月后 ACCORD血脂试验 糖尿病患者的调脂治疗 联用非诺贝特是否带来血管事件的更多获益 TheACCORDStudyGroup NEnglJMed2010 362 1563 1574 大血管事件扩展终点 主要结果 心肌血运重建术 因心力衰竭住院 总死亡率主要终点 心血管死亡 非致死性心肌梗死和非致死性卒中 任意一种 次要终点 ACCORD血脂试验 入选患者的基线特征 型糖尿病患者 TheACCORDStudyGroup NEnglJMed2010 362 1563 1574 目录 糖尿病血脂管理的重要性 ACCORD研究 他汀单用VS 他汀 贝特 辛伐他汀全面 安全的调脂治疗 ACCORD血脂试验 心血管事件的主要研究终点无差异 主要终点 TheACCORDStudyGroup NEnglJMed2010 362 1563 1574 两组间心血管死亡 非致死性心肌梗死和非致死性卒中发生率无差异 ACCORD血脂试验 心血管事件的次要研究终点两组无显著差异 TheACCORDStudyGroup NEnglJMed2010 362 1563 1574 全因死亡 扩展的主要心血管终点 心血管原因死亡 ACCORD结果 单用辛伐他汀组和联用非诺贝特组的两组主要研究终点 次要研究终点为什么并没有明显差异 他汀类药物可全面调脂 对LDL C HDL C TG的调节作用有差异 AdaptedfromNCEPExpertPanel JAMA 2001 285 2486 2497 JonesPH etal fortheSTELLARStudyGroup AmJCardiol2003 92 152 160 他汀类可显著降低LDL C 中等程度降低TG和中等程度升高HDL C ACCORD血脂试验 辛伐他汀明显降低LDL C 贝特类药物对LDL C降低没有贡献 非诺贝特类对LDL C下降作用没有贡献 辛伐他汀可以明显降低LDL CACCORD血脂试验中 两组均接受辛伐他汀的治疗 HDL C水平降低数值接近 大概由100mg dL降低至80mg dL TheACCORDStudyGroup NEnglJMed2010 362 1563 1574 相对于基线变化 mg dL 100 101 1 81 1 80 ACCORD血脂试验 辛伐他汀可使大多数患者HDL C接近控制目标 可升高至40 5mg dL ACCORD血脂试验 入组糖尿病人群辛伐他汀基线值为38mg dL虽然联用非诺贝特组升高HDL C更为显著 但单用辛伐他汀即可将HDL C升高接近控制目标 HDL C可由38 2mg dL升高至40 5mg dL TheACCORDStudyGroup NEnglJMed2010 362 1563 1574 相对于基线变化 mg dL 38 38 2 41 2 40 5 HDL C升至42mg dL左右即可带来显著的心血管获益 BarterPetal NEnglJMed2007 357 1301 10 ACCORD血脂试验 单用辛伐他汀也可使大多数患者TG达标 可将TG降至144mg dL TheACCORDStudyGroup NEnglJMed2010 362 1563 1574 2010年ADA 糖尿病诊疗指南 TG的基本控制目标是 150mg dL虽然联用非诺贝特组降低TG更明显 但单用辛伐他汀也可将TG降至140mg dL左右 相对于基线变化 mg dL 164 160 122 144 ACCORD血脂试验 单用辛伐他汀也可显著降低TC TheACCORDStudyGroup NEnglJMed2010 362 1563 1574 小结 主要事件终点 次要事件终点 两组并无差异尽管非诺贝特组 HDL C TG 更为显著 ACCORD血脂试验 对于大部分患者来说 辛伐他汀可以满足调脂治疗的需求 联用非诺贝特类并非必须 也未给糖尿病患者带来更多的心血管事件获益 ACCORD血脂试验亚组分析 通过预先设定的亚组分支发现主要终点事件 主要终点的亚组分析 4个预先设定的血脂分支 按照基线值三分位分组 LDL CTGHDL C结合TG最高值和HDL C最低值的三分位 性别年龄种族基线时心血管疾病史糖化血红蛋白血糖控制组 其它预先设计的亚组 BuseJBetal AmJCardiol 2007 99 12A 21i 33i HDL C 34mg dl且TG 200mg dL的患者从辛伐他汀加用非诺贝特类的治疗中获益 TheACCORDStudyGroup NEnglJMed2010 362 1563 1574 ACCORD血脂试验亚组分析结论 与单用辛伐他汀相比 辛伐他汀加用非诺贝特治疗可使基线HDL C 34mg dl且TG 200mg dL的患者绝对危险降低4 95 既往临床研究发现 进一步升高HDL C 降低TG可以进一步减少糖尿病患者心血管事件 ACCORD血脂试验亚组分析显示 辛伐他汀联合非诺贝特进一步升高HDL C 降低TG的治疗只使HDL C34mg dL TG水平 200mg dL 不高的患者心血事件未见进一步减少 ACCORD血脂试验亚组分析显示 联合用药进一步减少心血管事件只适用于HDL C 34mg dl且TG 200mg dL的患者 HDL C 34mg dl且TG 200mg dL的患者在临床中只占少数 ACCORD血脂试验亚组 HDL C 34mg dl且TG 200mg dL患者在血脂异常患者中比例为17 941例 4 577例 TheACCORDStudyGroup NEnglJMed2010 362 1563 1574 中国糖尿病患者的血脂水平提示 单用他汀类治疗即可满足一般人群调的脂需求 WYangetal NEnglJMed2010 362 1090 1101 95 CI ACCORD血脂试验 辛伐他汀治疗后糖尿病患者主要心血管事件年发生率只有2 4 TheACCORDStudyGroup NEnglJMed2010 362 1563 1574 P 0 33 P 0 26 1 61 2 4 ACCORD血脂试验结果 主要和次要的心血管事件的年发生率 心血管事件年发生率 0 83 P 0 32 2 2 1 47 0 72 辛伐他汀组 辛伐他汀联合非诺贝特组 ACCORD血脂试验亚组分析 为辛伐他汀降低糖尿病患者心血管事件提供了最新证据 10 11 ACCORD亚组 TG34mg dL n 4 548 10 11 主要心血管事件发生率 P 0 06 37 5 TheACCORDStudyGroup NEnglJMed2010 362 1563 1574 4S研究 冠心病合并糖尿病患者主要冠脉事件 ACCORD研究对辛伐他汀治疗的启示 2型糖尿病调脂治疗中的细节问题 血脂控制目标 药物起始治疗时机 起始剂量及剂量调整 达标后做什么 不达标的原因和解决方案 各大指南中确定的2型糖尿病患者LDL C控制目标 一级预防 对没有冠心病的人群进行的预防 目的是防止动脉粥样硬化的发生与发展 二级预防 对患有冠心病者 控制其发展和防治并发症 AmericanDiabetesAssociation DiabetesCare2010 33 Suppl1 S11 S61 中国2型糖尿病防治指南2010版征求意见稿 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会 中华心血管病杂志2007 35 390 419 各大指南中确定的2型糖尿病患者HDL C及TG的控制目标 AmericanDiabetesAssociation DiabetesCare2010 33 Suppl1 S11 S61 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会 中华心血管病杂志2007 35 390 419 TG 4 5mmol L时才首先考虑降低TG的治疗 针对TG的治疗缺少循证证据 Circulation106 25 3143 3421 2002 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会 中华心血管病杂志2007 35 390 419 中国2型糖尿病防治指南2010版征求意见稿 2型糖尿病调脂治疗中的细节问题 血脂控制目标 药物起始治疗时机 起始剂量及剂量调整 达标后做什么 不达标的原因和解决方案 血脂水平 中国糖尿病患者LDL C及TG轻微升高 HDL C水平正常 AdaptedfromWenyingYang etal NEnglJMed2010 362 1090 101 LDL C 2 8 3 0mmol L TG 1 9 2 3mmol L HDL C 1 1 1 3mmol L 达标率 中国糖尿病患者LDL C达标率不高 TG和HDL C的达标率较高 吴青等 中华保健医学杂志2009年第11卷第5期 342 344 各大指南强调 促进LDL C达标需尽早起始他汀类治疗 所有血脂异常患者都应接受强化生活方式干预一级预防 之前没有心血管疾病年龄 40岁如果LDL C 2 5mmol L或TC 4 5mmol L 使用他汀类年龄 40岁同时存在其他心血管疾病危险因素 开始使用他汀类二级预防 之前患有心血管疾病不论目前血脂水平如何 都应使用他汀类调脂药 中国2型糖尿病防治指南2010版征求意见稿 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会 中华心血管病杂志2007 35 390 419 AmericanDiabetesAssociation DiabetesCare2010 33 Suppl1 S11 S61 2型糖尿病调脂治疗中的细节问题 血脂控制目标 药物起始治疗时机 起始剂量及剂量调整 达标后做什么 不达标的原因和解决方案 血脂干预研究中他汀类的起始剂量及剂量调整 VijanSetal AnnInternMed 2004Apr20 140 8 650 8 辛伐他汀常规剂量即可满足糖尿病患者的调脂需求 中国糖尿病患者LDL C水平大概范围是2 8 3 0mmol L 达到目标值2 07或2 5mmol L需要降低10 7 31 常规剂量 20 40mg 辛伐他汀可满足中国糖尿病患者降低LDL C的需求 现有各种他汀降LDL C达到30 40 左右所需的剂量 标准剂量 GrundySM etal Circulation 2004 110 227 239 2型糖尿病调脂治疗中的细节问题 血脂控制目标 药物起始治疗时机 起始剂量及剂量调整 达标后做什么 不达标的原因和解决方案 坚持TLC TherapeuticLifestyleChange 坚持药物治疗 血脂达标后如何处理 2型糖尿病调脂治疗中的细节问题 血脂控制目标 药物起始治疗时机 起始剂量及剂量调整 达标后做什么 不达标的原因和解决方案 依从