激素治疗ppt课件

激素治疗的新观点及 绝经过渡期和绝经后激素治疗指南 北京大学第一医院妇产科杨欣 血管舒缩症状睡眠障碍月经紊乱心境变化 阴道萎缩性欲减退皮肤皱缩 骨质疏松症动脉粥样硬化冠心病脑血管疾病 40岁 50岁 绝经 60岁 与年龄 绝经相关的症状和疾病 70岁 伴有中度和重度症状的妇女 欧洲绝经调查2005 围绝经期和绝经后妇女 严重影响生活 症状 年龄45 60岁 n 4201 占围绝经期妇女的比例 年 潮热持续的时间 年 KronenbergF AnnNYAcadSci1990 592 52 86 0 2 4 6 8 10 12 0 5 10 15 20 26 28 29 30 32 36 38 41 44 绝经 发生率100 生理过程是一个在进化中被忽略的问题有严重的症状是老年女性慢性疾病的原因严重影响生活质量和健康是一个需要解决也可以解决的医疗问题 性激素治疗 激素缺乏的补充雌激素缺乏所造成的闭经卵巢性 绝经中枢性孕激素缺乏 各种内分泌性闭经激素用于治疗雌激素刺激内膜生长内膜异常辅助生育内膜准备药物去势孕激素 内膜萎缩 在位 异位 对性激素的错误认识 发胖源于肾上腺皮质激素激素种类繁多胖瘦与体重无关得癌内膜癌 已经解决乳腺癌 概率极小 与益处相比 可忽略依赖依赖 不缺乏 滥用治疗 缺乏 补充 循证医学证据分级 A1a随机对照临床试验 RCT 系统综述1b个别RCTB2a队列研究系统综述2b个别队列研究3a病例对照研究系统综述3b个别病例对照研究C4病例系列报道D5专家意见未经详细评估 或根据生理或实验室研究 平均每天潮热发作的次数 10 周 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 5 0 625mg妊马雌激素 天0 45mg妊马雌激素 天安慰剂 只包含中至重度潮热发作的次数 雌二醇2mg d 雌二醇1mg d 安慰剂 潮热的治疗 CEE与E2剂量范围的比较 Notelovitzetal Obstet Gynecol 2000 95 726 731 Utianetal Fertil Steril 2001 75 1065 1079 Derman1995 JensenJ1983 Marslew1992 OralHRTvsPlacebo口服HRT和安慰剂对照VasomotorSeverity OR 潮热 夜汗 心悸等 HTAlleviatesSymptoms HRT和子宫内膜癌 雌 孕激素连续序贯使用 孕激素每月使用10 14d RR1 07孕激素每月使用平均7d RR1 87雌 孕激素联合使用 RR1 07 95 CI0 80 1 43 PikeMC PeterRK CozenW etal JNatCancerInst 1997 89 1110 6 HT子宫内膜的安全性 PEPI子宫内膜活检结果 A级证据 CEE MPA复合制剂的安全性与安慰剂相当 JAMA1996 275 370 375 安慰剂单用CEECEE MPACEE MPA序贯给药连续给药N119119118120正常98 38 95 99 单纯增生1 28 3 1 复合增生1 23 2 0 不典型增生0 12 0 0 腺癌1 0 0 0 MB2007 绝经期代谢改变的结果 骨 绝经后骨质疏松心血管系统心血管疾病的危险性增加胰岛素抵抗增加中枢神经系统认知能力下降患阿尔茨海默病危险性增加 46 44 42 40 38 36 34 0 2 4 6 8 10 12 14 16 掌骨骨矿含量 mg mm 卵巢切除后 年 安慰剂 切除卵巢6年开始 切除卵巢3年开始 切除卵巢后立即开始 HRT与心血管疾病 三项大型临床试验的心血管风险 TheWHIEstrogen AloneTrial DoThingsLookAnyBetter StephenB Hulley MD MPH DeborahGrady MD PMHJAMA April142004 WHICEE组年龄相关的风险比 绝经早期启用是否有益 冠心病50 590 56 0 30 1 03 60 690 92 0 69 1 23 70 791 04 0 75 1 44 静脉血栓栓塞50 591 22 0 62 2 42 60 691 31 0 96 2 00 70 791 44 0 86 2 44 总死亡50 590 73 0 47 1 13 60 691 01 0 79 1 29 70 791 20 0 93 1 54 总的指数50 590 80 0 62 1 03 60 690 96 0 84 1 15 70 791 16 0 97 1 37 安慰剂占优 雌激素占优 WHIInvestigators JAMA2004 291 1701 1712 0 40 0 50 0 60 0 70 0 80 0 90 1 00 1 10 1 20 50 59岁 60 69岁 70 79岁 基线年龄 风险比 冠心病 心肌梗死或冠状动脉性死亡 冠脉搭桥手术或介入治疗 确诊的心绞痛 急性冠脉综合征 p 0 05 HsiaJetal ArchInternMed2006 166 357 365 WHI 单用雌激素治疗组 预防心血管疾病 WHI单雌激素50 59岁组分析 单用雌激素7年后每年的风险和益处 每万妇女年 n 10739 JAMA2004 291 1701 1712 雌激素对AS心血管病存在 预防窗口期 StrongJP等 外伤事故死亡尸检178名妇女30 34岁 冠脉壁70 脂肪条纹45 55岁围绝经期 冠脉硬化进展65岁 冠脉AS斑块为炎性反应 坏死 钙化 血管新生 破裂等不可逆病变预防脂肪条纹或微小纤维斑块的发展 才是真正的一级预防 应在45 55岁时启用 此时适当ET 可能稳定AS发展HERS WHI研究对象平均年龄63 67岁 已过了雌激素对CVD的 预防窗口期 实际为血管水平的二级预防 脂肪条纹的形成 HDL和LDL水平 LDL侵润入血管内皮 氧化LDL 巨噬细胞 泡沫细胞 脂肪条纹 无HRT 致病过程模拟图 外膜 中膜 脂肪纹 斑块 内弹力层 纤维帽 斑块 基质金属蛋白酶 9MMP 9 早期 持续HRT 晚期HRT 35 45岁 附壁血栓形成 纤维帽 斑块 坏死核心 纤维帽 坏死核心 斑块 大于65岁 55 65岁 45 55岁 WHICEE MPA研究 糖尿病发生率 发生率 时间 年 MargolisKL etal Diabetologia2004 47 1175 87 危险比 0 7995 CI 0 67 0 93 安慰剂 CEE MPA 曾接受和从未接受HRT女性主要冠心病事件RR 启用时机雌激素治疗雌 孕激素治疗绝经近期0 66 0 54 0 80 0 72 0 56 0 92 绝经 10年0 87 0 69 1 10 0 90 0 62 1 29 60岁以后1 07 0 65 1 78 0 65 0 31 1 38 HT与CVD 启用时机的影响Nurses HealthStudy 2006 121700名随诊1976 2000B级证据 GrodsteinFetal JWomen sHealth2006 15 35 44 HT启用时机 与绝经 年龄的关系 可能影响冠心病风险与雌激素对AS心血管病 预防窗口期 理论相符 护士健康研究心血管事件结果分析 GrodsteinF etal JWomen sHealth2006 15 35 入组条件与WHI相同 既往可有或无心血管疾病史 HT与乳腺癌 HRT与乳腺癌主要研究比较 生长 1cm 01234567891011121314年 2 5cm 1mm 影像学检查发现前 影像学检查窗 临床发现 乳腺肿块 SperoffLetal ClinGynendandinf1999 16 631 乳腺癌的发展过程 MillionWomenStudy UK2003 828923妇女 50 64岁 随诊平均2 6年乳癌RR单E1 30E P2 00livial1 45用药第1年即出现增加 明显是观察误差 非激素引起 乳腺癌的危险因素 ACOGBulletinBreastcancerObstetGynecol2004 104 11 16 影响乳腺癌的危险因素 HT位居后列 0 1 2 3 4 5 6 7 相对风险 non modifiablefactor modifiablefactor 乳腺密度 血清E2 骨密度 首次生育晚 绝经后体重增加 晚绝经 腰臀比 初潮 age12 HT 雌 孕 HT 单雌 卵巢早衰 酗酒 身体活动 smoking 抽烟 乳腺癌危险因素 激素 非激素 肺癌 AmericanCancerSociety SurveillanceResearch 2001 BreastCancerFactsandFigures2001 2002 AvailableatHRTtp www cancer org downloads STT BrCaFF2001 pdf ChlebowskiRT etal JAMA2003 289 3243 国际绝经学会 IMS 关于绝经后激素治疗的最新推荐 2007 关于激素治疗与乳腺癌的关系仍有争论目前可以肯定的是激素治疗对乳腺癌的可能风险很小 小于0 1 年 IMSUpdatedRecommendationsonPostmenopausalHormoneTherapyClimacteric2007 10 181 194WHO1998医学科学国际组织顾问委员会 乳腺癌 不同种类和不同给药途径途径雌激素 孕激素以及雄激素可能对乳腺癌的发病率有不同影响WHI的数据显示单用雌激素达7年不会显著增加乳腺癌发生风险 甚至稍有下降乳腺癌患者是否可以使用HRT还没有一致结论 HT与认知功能 激素治疗与认知 不推荐65岁后开始使用激素治疗用于预防痴呆和认知功能的减退还没有足够证据支持围绝经期或绝经早期开始ET EPT可以作为痴呆地一级预防对Alzheimer s的治疗 ET不能显示直接的益处或损害 Copyright2007 NAMSpositionstatement Menopause2007 年龄大 不能推广高于平均绝经年龄12岁以上WHI 63 3HERS 67ERAS 65非有绝经症状人群 国际绝经学会的评论 继续推荐临床使用HT没有新的理由对HT期限做强行限制老年男女应用激素或激素替代物将是延缓衰老和提高生活质量的重要措施之一 国际绝经学会的指南 ERT HRT和心血管疾病 IMS发表评论 妇女健康研究WHI及护士健康研究的最新结果得出一致的 治疗机会窗口期 理论 该理论基于以下假设即雌激素能够在动脉内皮保持完整时具有心血管保护作用 GrodsteinetalNHS2006HsiaetalWHI2006Alexandersenetal2006 HRT的益处和风险 肯定有益更年期症状骨折早期应用有好处 晚期有害心血管事件 CAD 中风认知 痴呆乳腺癌 使用5年以上可能有小风险血栓栓塞性疾病 小风险 经皮可以避免 WindowofOpportunity 目的 评估低剂量HT用于预防骨丢失和减轻血管舒所症状及阴道萎缩的有效性设计 多中心随机双盲安慰剂对照对象 2 805健康的有完整子宫的绝经后妇女 40 65岁 HOPE研究 治疗12周后潮热发生次数 Adjustedforbaseline Meanhotflushesatbaseline 12 3 range11 3 13 8 0 2 4 6 8 10 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Week AdjustedMeanNumber CEEonly CEE MPA CEE MPA0 625mg 2 0mgCalcium600mg CEE MPA0 3mg 2 0mgCalcium600mg Calcium600mg A组 82 B组 76 236 结合雌激素联合方案连续应用防治绝经早期妇女骨量丢失的观察 C组 78 对BMD的影响 L2 4BMD 治疗时间 绝经过渡期和绝经后激素治疗临床应用指南 2006版 对绝经期应用HT的共识 1 应用HT是针对与绝经相关健康问题的必要医疗措施绝经及相关症状 如血管舒缩症状 泌尿生殖道萎缩症状 神经精神症状等 是应用HT的首要适应证应用HT是预防绝经后骨质疏松症的有效方法目前不推荐HT用于心血管疾病的一级预防 且不应该用于冠心病的二级预防 对绝经期应用HT的共识 2 对于有完整子宫的妇女 在应用雌激素时 应同时应用适量的孕激素以保护子宫内膜 对于已经切除子宫的妇女 则不必加用孕激素应用HT时 应在综合考虑治疗目的和危险的前提下 采用最低有效剂量在出现与绝经相关的症状时 即可开始应用HT 根据个体的情况选择HT方案 对绝经期应用HT的共识 3 没有必要限制HT的期限 应用HT应至少于每年进行1次个体化危险 受益评估 应根据评估情况决定疗程的长短 并决定是否继续或长期应用 对绝经期应用HT的共识 4 出现绝经相关症状并存在其他疾病时 在排除禁忌证后 可于控制并发疾病的同时应用HT植物雌激素不能用作为ET的替代物性激素疗法需要遵循循证医学的方法 不断完善 修订应用方案 HT临床应用指南 的具体内容 1 一 适应证 二 开始应用时机 三 禁忌证 四 慎用情况 五 应用流程1 应用HT前评估2 权衡利弊3 个体化用药方案4 应用HT过程中的监测及注意事项 六 简介用于 的各种药物 一 适应证 1 绝经相关症状 A级推荐 尤其是 血管舒缩障碍 潮热 盗汗 A 睡眠障碍 A 改善下列主拆 疲倦 情绪不振 易激动烦燥 轻度抑郁2 泌尿生殖道萎缩相关的问题 A级推荐 阴道干涩 疼痛 排尿困难 反复性阴道炎和细肠细菌引起的膀胱炎 性交后膀胱炎 夜尿尿频和尿急3 有骨质疏松症的高危因素 含低骨量 及绝经后骨质疏松症 A级推荐 二 开始应用时机 在卵巢功能开始减退并出现相关症状后即可应用 三 禁忌证 1 已知或怀疑妊娠2 原因不明的阴道出血3 已知或怀疑患有乳腺癌4 已知或怀疑患有与性激素相关的恶性肿瘤5 患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病 最近6个月内 6 严重肝肾功能障碍7 血卟啉症 耳硬化症 系统性红斑狼疮8 脑膜瘤 禁用孕激素 四 慎用情况 1 子宫肌瘤2 子宫内膜异位症3 尚未控制的糖尿病及严重高血压4 有血栓栓塞性疾病史或血栓形成倾向5 胆囊疾病 癫痫 偏头痛 哮喘高催乳素血症6 乳腺良性疾病7 乳腺癌家族史8 子宫内膜增生 五 应用流程 1 应用HT前评估 1 评估目的1 是否有应用HT的适应证2 是否有应用HT的禁忌证3 是否存在慎用情况 2 评估项目1 病史2 检查 常规妇科检查其余检查项目可根据需要选择其中特别应注意对乳腺和子宫内膜的评估 五 应用流程 2 权衡利弊 1 应用HT的必要性1 年龄2 卵巢功能衰退情况 绝经过渡期 绝经早期或绝经晚期 3 HT前的评估结果 五 应用流程 2 权衡利弊 2 结果判断1 有适应证 无禁忌证时建议应用HT2 无适应证或存在禁忌证时不应用HT3 有适应证同时合并其他疾病时在排除禁忌证后 可于控制其他疾病的同时应用HT4 症状的发生可能与绝经有关也可能与绝经无关难以即刻辨明 并且无禁忌证时可行短期试验性应用 五 应用流程 2 权衡利弊 3 告知患者激素治疗的利弊使其知情选择 五 应用流程 3 个体化用药方案 1 考虑因素1 是否有子宫2 年龄3 卵巢功能衰退情况 绝经过渡期 绝经早期或绝经晚期 4 危险因素 五 应用流程 3 个体化用药方案 2 根据每个妇女的不同情况制定个体化用药方案在序贯方案中根据孕激素的种类应用时间应达到10 14d 五 应用流程 4 应用HT过程中的监测及注意事项 1 监测目的1 判断应用目的是否达到 有无不良反应2 个体危险 受益比是否发生改变3 评价是否需要继续应用HT或调整方案 2 根据妇女具体情况 确定监测的指标和频度 3 注意事项 为预防血栓形成因疾病或手术需要长期卧床者酌情停用 如何选择药物方案 不同阶段过渡期绝经期限是否有子宫不同症状月经紊乱抑郁绝经症候群不同检查骨密度肝功能 钙 D单用抗抑郁药物单用孕激素雌 孕联合雌 孕续贯或周期单用雌激素针对骨质疏松 福善美 易维特 社会和心理支持 绝经过渡期方案 月经正常无症状 钙 VitD有绝经症状 小剂量雌激素或雌 孕激素周期 有泌尿生殖道症状 阴道雌激素制剂抑郁焦虑症状为主 抗抑郁药月经失调 无症状 孕激素月经失调 有症状孕激素如仍不能缓解绝经症状 雌孕激素序贯如果仍不能缓解抑郁 焦虑症状 加抗抑郁药 绝经后方案 希望来月经 雌 孕激素序贯不愿出血 雌 孕激素连续联合无子宫 单用雌激素 如何