抗血小板治疗药物的合理应用

抗血小板治疗药物的合理应用 北京医院心内科季福绥2010 5 22 动脉粥样硬化血栓形成 ACS 卒中和PAD的病理基础 不稳定心绞痛 无Q波心梗 Q波心梗 卒中 PAD 共同病理生理机制 动脉粥样硬化血栓形成 动脉粥样硬化血栓形成事件 心梗 卒中 心血管死亡 斑块破裂 血小板激活 粘附 聚集 血栓形成 FreedmanJE Circulation 2005 112 2725 34 ADP adenosinediphosphate NO nitricoxide R plateletreceptors TXA2 thromboxaneA2 vWf vonWillebrandfactor Disruptedendothelium GPIb IX V ActiveGPIIb IIIa Fibrinogen TXA2ADP InactiveGPIIb IIIa Unactivatedplatelet NO Subendothelialmatrix 血小板的粘附与聚集 R R vWf 血栓形成过程中血小板的作用 Activation 2 Thrombin ADP 5HT TXA2 黏附 激活 聚集 P2Y12 关键的血小板受体 剪切力 GPIIb IIIa激活血小板聚集 ADP TxA2 膜磷酸化 颗粒释放 持续激活 胶元 凝血酶 P2Y12受体激活 ADP 促凝血表面 凝血 TxA2 放大 放大 Adaptedfrom Platelets 2001 12 197 209 抗血小板药物作用机制比较 凝血酶 血栓素A2 5HT P2Y 12 ADP ADP ADP 5HT 血小板活化 P2Y 1 5HT 2A PAR1 PAR4 致密 颗粒 产生凝血酶 变形 a IIb b 3 a IIb b 3 纤维蛋白原 a IIb b 3 聚集 扩增 颗粒 凝血因子 炎症介质 TP a 凝血 GPVI 胶原 ATP ATP P2X 1 阿司匹林 x 噻氯吡啶氯吡格雷普拉格雷 活性代谢物 x 替格瑞洛坎格雷洛 GPIIb IIIa拮抗剂 x x Adaptedfrom CurrOpinCardiol2008 23 302 308 ATC荟萃分析 n 135000 阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益 不稳定心绞痛 冠状动脉血运重建 稳定型心绞痛 总体 危险比 可信区间 阿司匹林vs 对照组 危险降低 P 0 0001 46 53 33 37 有利于阿司匹林 有利于对照组 AntithromboticTrialists Collaboration BMJ2002 324 71 86 阿司匹林 冠心病抗血小板治疗的基石 慢性稳定型心绞痛既往心肌梗死史冠状动脉搭桥术 外周血管疾病冠心病合并糖尿病患者心房颤动瓣膜置换术后ST段抬高的ACS 非ST段抬高的ACS 择期PCI ASA长期应用 术前无需停用ASA 术后24h开始长期服用ASA 与氯吡格雷合用 ASA在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 2005中国专家共识 增加ASA剂量不能进一步减少CVD事件发生率反而增加出血的危险 AntithromboticTrialists Collaboration BMJ 2002 324 71 86 0 5 1 0 1 5 2 0 500 1500mg3419 160 325mg1926 75 150mg1232 75mg313 抗血小板更好 抗血小板更差 阿司匹林剂量研究数OR OddsRatio 0 出血发生率 200mg3 7 200mg2 8 100mg1 9 Anyaspirin6523 P 0001 氯吡格雷 双重抗血小板治疗需要吗 理由 ASA的安全性和有效性已经过百年证明ASA已为超过3亿人服用ASA已成为治疗动脉血栓病 AT 的金标准约10 的病人不能耐受ASA 美国50000例CAD病人18 约8 38 的病人有ASA抵抗对急性期患者 单用ASA作用较弱不耐受患者需要可替代ASA的抗血小板药急性期患者需要可增强ASA的抗血小板药 POPADAD 不支持ASA用于糖尿病CVD事件和死亡的一级预防 Kaplan Meier评估发现阿司匹林和非阿司匹林治疗组复合终点事件发生比例无显著差异 BelchJ etal BMJ 2008 337 a1840doi 10 1136 bmj a1840 复合终点事件 冠心病或卒中导致的死亡 非致死性MI或卒中 或因严重肢体缺血导致的踝关节以上部位的截肢 以及冠心病或卒中导致的死亡 复合终点事件 冠心病或卒中导致的死亡 非致死性MI或卒中 或因严重肢体缺血导致的踝关节以上部位的截肢 以及冠心病或卒中导致的死亡 ATC最新Meta分析结果 阿司匹林无论用于一级或二级预防 降低严重血管事件发生率的同时增加颅外大出血的发生风险 Lancet2009 373 1849 60 阿司匹林的净获益 出血仍需关注 2009ESC公布最新研究 阿司匹林治疗无症状性AS研究 AspirinforAsymptomaticAtherosclerosis AAA 166000例患者 50 75岁 28980例无症状性动脉粥样硬化患者 3350例低ABI 0 95 的心脑血管高危患者 入选期 筛查期 纳入 随机化 安慰剂 N 1675 肠溶阿司匹林100mg N 1675 平均随访8 2年 1998 2001年 ABI 踝臂指数 主要终点 首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重建次要终点 所有血管事件 首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重建的复合终点 心绞痛 间歇性跛行或TIA 全因死亡 AAA研究证实 阿司匹林不能降低无症状AS患者主要终点事件 FowkesG EuropeanSocietyofCardiology2009Congress August30 2009 Barcelona Spain AAA研究证实 阿司匹林治疗组大出血风险更高 FowkesG EuropeanSocietyofCardiology2009Congress August30 2009 Barcelona Spain 现有循证还不足以支持阿司匹林应用于心血管一级预防 阿司匹林在有心血管疾病史的患者中二级预防的地位已确立 然而 阿司匹林在一级预防中作用的证据还较为有限 而且应考虑并存的出血风险POPADAD研究 J PAD研究 ATT荟萃分析和AAA研究等现有循证证据不支持阿司匹林用于心血管一级预防 同时应用关注其所导致的出血和消化道损伤风险 应用ABI评价社区人群心血管疾病风险 阿司匹林干预不能使高风险人群获益 可以考虑使用其他更强有力的抗血小板药物 但应注意在增加避免缺血性事件获益的同时并不增加出血的风险 正在进行的ASCEND ARRIVE ACCEPT D研究将会进一步提供阿司匹林应用于心血管一级预防的证据 阿司匹林在心血管病二级预防中的重要作用 抗栓临床试验协作组AntithromboticTrialists Collaboration Lancet2009 373 1849 60 NNT 67 氯吡格雷 药代动力学特性 氯吡格雷是一个前体药 自身没有活性 85 在肠道被脂酶水解灭活 15 在肝脏转化为活性代谢物 起主要催化作用是CYP3A4 CYP2C19 CYP2B6 CYP1A2也有一定作用 血浆消除半衰期为8小时 活性代谢物半衰期为30分钟肝硬化病人血药浓度明显增高 但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似 氯吡格雷 药效动力学特性 活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合 使血小板永久失活口服后2小时起效 连续用药3 7天达稳态 聚集率抑制40 60 停药5天恢复负荷量300mg快速起效3小时内达到全面抑制血小板聚集作用女性作用弱于男性 肾功能障碍病人作用减弱 75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜剂量 BoneuB DestelleG onbehalfofCAPRIEstudygroup Plateletanti aggregatingactivityandtoleranceofClopidogrelinatheroscleroticpatients Thrombo76 6 939 943 300mg负荷量波立维在3小时内快速达到全面抑制血小板聚集功能1 1 Dataonfile Sanofi Synth labo 1999 internalreportPDY3494 100 20 0 20 40 60 80 1 5 3 6 24 27 48 时间 小时 Meaninhibition 氯吡格雷 75mg 氯吡格雷 300mg p 0 002vsclopidogrel75mg n 20 group 健康受试者 CURRENT研究 中国28个中心 2017名患者参与 中心名称主要研究者入选患者数西安交通大学第一附属医院袁祖贻教授220北京协和医院张抒扬教授211首都医科大学北京朝阳医院杨新春教授204辽宁省人民医院李占全教授194西京医院王海昌教授143阜外心血管病医院乔树宾教授127哈尔滨医科大学附属第一医院李为民教授90广东省人民医院陈纪言教授90湘雅医院杨天伦教授85复旦大学中山医院葛均波教授80南京大学附属鼓楼医院徐标教授70中国人民解放军总医院陈韵岱教授62上海交通大学附属仁济医院何奔教授61上海市第六人民医院魏盟教授46东南大学附属中大医院马根山教授42 中心名称主要研究者入选患者数首都医科大学附属北京同仁医院李田昌教授33首都医科大学附属北京友谊医院李虹伟教授32沈阳军区总院韩雅玲教授28中国医科大学第二医院孙英贤教授27浙江大学医学院附属邵逸夫医院傅国胜教授27浙江大学医学院附属第二医院王建安教授23首都医科大学北京安贞医院吕树铮教授21中国医科大学附属第一医院齐国先教授21北京军区总医院王显教授20中日友好医院柯元南教授19浙江大学医学院附属第一医院朱建华教授18武汉同济医院汪道文教授16武汉协和医院廖玉华教授7 特别感谢中国专家对CURRENT研究的支持 中国给CURRENT研究贡献了 10 的患者 CURRENTOASIS7 拟行早期PCI介入治疗ACS患者中波立维和阿司匹林最佳剂量的2X2析因随机化试验 OASIS 7 ShamirR MehtaonbehalfoftheCURRENTInvestigators 声明 CURRENTOASIS7由赛诺菲 安万特和百时美施贵宝资助 所有数据由McMaster大学的PHRI的发起人独立管理 试验由专家组成的国际执行委员会监督 背景 波立维波立维300mg继以75mg d降低所有ACS和PCI患者的主要心血管事件现有的数据提示波立维负荷剂量和维持剂量加倍可产生更高和更快的抗血小板作用阿司匹林欧洲和北美的ASA使用剂量存在差异目前尚无大规模RCTs比较ASA高剂量 300 325mg 与低剂量 75 100 分别在接受PCI治疗的ACS患者中疗效 CURRENT OASIS7 同一个临床研究解决两个关键问题 波立维高剂量vs 标准剂量 疗效 预防缺血性事件 安全性 严重和其它大出血事件 ASA高剂量 vs 低剂量 疗效 预防缺血性事件 安全性 严重和其它大出血事件 1 MehtaSRetal AmHeartJ2008 156 1080 1088e1 在ACS患者 ST段抬高型或非ST段抬高型 计划在72小时内接受经皮冠脉介入治疗者 本研究将会同时比较1 ACS 急性冠脉综合征 高剂量 第一天ASA 300mg 第2 30天300 325mg day 低剂量 第一天ASA 300mg 第2 30天75 100mg day 波立维剂量组1 所有患者同时接受开放标签的阿司匹林治疗 1 MehtaSRetal AmHeartJ2008 156 1080 1088e1 疗效终点1 一级疗效终点 30天时首次发生的心血管 CV 死亡 心梗 MI 或卒中的联合终点事件二级疗效终点 首次发生的CV死亡 心梗 卒中或复发性缺血事件30天时的单一疗效终点 CV死亡 全因死亡 MI 围手术期MI 卒中 缺血性 出血性或原因不明类型 再发缺血事件 紧急血运重建和支架血栓形成 以下仅适用于STEMI患者人群 冠脉造影或出院时 无论何者在先 发现 梗塞 TIMI0级或1级血流 vs 开通 TIMI2级或3级血流 的梗死相关动脉比例 1 MehtaSRetal AmHeartJ2008 156 1080 1088e1 安全性终点1 一级安全性终点 30天内发生的大出血 i e 严重出血和其它大出血 严重出血 致命性出血血红蛋白下降 5g dl导致低血压需给升压药治疗需要外科手术干预止血 除外受损血管的修复 症状性颅内出血需输血 4单位红细胞或等量全血其它大出血 明显致残眼底出血导致视觉受损需要输注2 3单位红细胞或等量全血同时也评估TIMI大出血和轻微出血风险 以便同波立维的其它临床研究之间比较安全性 1 MehtaSRetal AmHeartJ2008 156 1080 1088e1 研究设计 流程和依从性 25 087例ACS患者 UA NSTEMI70 8 STEMI29 2 拟行早期 72h 介入治疗 拟行PCI缺血性ECG改变 80 8 或心脏标记物 42 PCI17 232 70 冠脉造影24 769 99 非PCI7 855 30 无显著 CAD3 616 CABG1 809 CAD2 430 首次症状发生后24小时内随机化入组 2X2析因 波立维 剂量加倍 600mg 继以150mg dx7d 随后75mg d vs标准剂量 300mg继以75mg d ASA 高剂量 300 325mg d vs低剂量 75 100mg d 有效性结局 30天时CV死亡 MI或卒中30天时支架内血栓安全性结局 出血 CURRENT定义的大 严重出血和TIMI大出血 主要亚组 PCIv非PCI 最初7天内波立维 均值 7d7d2d7d 99 8 的患者完成随访 依从性 波立维 加倍剂量vs标准剂量主要结局和各单一终点 天 累积危险比 0 0 0 004 0 008 0 012 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 波立维标准剂量 波立维加倍剂量 42 RRR HR0 5895 CI0 42 0 79P 0 001 波立维加倍剂量vs标准剂量确诊的支架内血栓形成 冠脉造影证实 天 累积危险比 0 0 0 01 0 02 0 03 0 04 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 波立维 加倍剂量vs标准剂量主要结局 PCI患者 波立维标准剂量 波立维加倍剂量 HR0 8595 CI0 74 0 99P 0 036 15 RRR CV死亡 MI或卒中 4个组中确诊的支架内血栓形成 冠脉造影证实 天 累积风险 0 0 0 004 0 008 0 012 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 波立维标准剂量 ASA低剂量 波立维标准剂量 ASA高剂量 波立维加倍剂量 ASA低剂量 波立维加倍剂量 ASA高剂量 波立维 加倍剂量vs标准剂量与ASA析因对照 ASA剂量对比主要结局和出血 ASA各剂量组间无差异 消化道出血 30 0 24 v47 0 38 P 0 051 安全性结果 CURRENT出血定义 与CURE TIMI相比较 1 MehtaSRetal AmHeartJ2008 156 1080 1088e1 2 CURETrialInvestigators NEnglJMed 2001 345 494 502 3 ChesebroJHetal Circulation 1987 76 142 154 波立维 加倍剂量vs标准剂量出血 PCI人群 1颅内出血 血红蛋白降低 5g dL 每输注1URBC计算为血红蛋白下降1g dL 或致死性2严重出血 致残或眼内出血或需要输血2 3U3致死性或血红蛋白 5g dL 明显低血压 升压剂 手术 颅内出血或输血 4U 0 50 1 50 总体 NSTEMI UA STEMI 男性 女性 年龄 65yrs 年龄 65yrs 非糖尿病 糖尿病史 未使用GPIIb IIIa 院内用GPIIb 未使用PPI 使用PPI 非吸烟者 现行吸烟者 ASA低剂量 ASA高剂量 17232 10886 6346 13009 4223 10975 6257 13400 3831 12288 4936 7675 5557 10845 6380 8620 8612 4 5 4 2 5 0 4 1 5 8 3 0 7 1 4 2 5 6 3 9 6 0 3 8 5 7 4 9 3 8 4 2 4 8 3 9 3 6 4 2 3 6 4 6 2 7 6 0 3 6 4 9 3 5 4 7 3 2 4 2 4 6 2 6 4 3 3 5 0 805 0 419 0 702 0 836 0 465 0 408 0 045 0 024 0 50 1 50 3 7 3 6 4 0 3 5 4 6 2 9 5 2 3 6 4 1 3 1 5 2 3 1 4 8 3 9 3 4 3 6 3 8 3 0 3 1 2 8 3 0 3 0 2 2 4 4 2 8 3 6 2 5 4 1 2 3 3 3 3 5 2 1 3 2 2 7 0 248 0 148 0 418 0 567 0 894 0 613 0 050 0 191 CV死亡 MI或卒中 MI或支架内血栓 波立维 加倍剂量vs标准剂量PCI亚组队列 标准剂量 加倍剂量 标准剂量 加倍剂量 交互性P 交互性P 剂量加倍更好 剂量加倍更好 标准剂量更好 标准剂量更好 2N 结论 波立维剂量对比 波立维剂量加倍显著地降低了PCI患者的支架血栓形成率和主要心血管事件率 CV死亡 MI或卒中 在未行PCI的患者中 波立维剂量加倍与标准剂量治疗无显著差异 70 无明显的CAD或因CABG过早停用研究用药 研究中CURRENT定义的大出血略有增加 但TIMI大出血 颅内出血 致死性出血或CABG相关的出血发生率 在两个剂量组间无显著差异 结论 ASA剂量对比 ASA300 325mg和ASA75 100mg两个剂量组的有效性或出血发生率无显著差异 临床意义 对于接受PCI治疗的ACS患者 每1000人使用波立维加倍剂量 而非标准剂量 7天 可进一步预防6例心梗和7例支架血栓形成 仅增加3例严重出血 但不增加致死性出血 颅内出血 CABG相关出血或TIMI大出血 未行PCI治疗的患者应持续使用波立维标准剂量方案 2010年3月美国FDA关于波立维安全性警示 波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物 发挥抗血小板疗效 常规剂量的波立维在CYP2C19弱代谢型患者 体内活性代谢物生成减少 抑制血小板聚集功能下降弱代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者 常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升CYP2C19基因型是可以检测的 检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准对于CYP2C19弱代谢型患者 建议考虑调整治疗方法或治疗策略 美国FDA关于波立维安全性警示 中国相关情况 在慢代谢型患者标准剂量下波立维抗栓疗效可能不充分 增加剂量 600mg负荷量 150mg每天维持量 可以获得更高的血小板抑制反应性 但是否带来临床获益尚需进一步研究结果证实 CYP2C19基因型存在种族差异 中国人的代谢型分布与白种人不同 在中国 CYP2C19基因型目前尚难作为常规临床检测 无法作为医生选择临床治疗策略的参考 在取得进一步研究证据之前 医生应结合临床实践 继续处方波立维作为缺血性卒中患者的二级预防长期抗栓用药 氯吡格雷与PPI的相互作用 回顾性研究MEDCO PPI联合氯吡格雷治疗 使心血管事件率升高 PPIs与氯吡格雷间的相互作用 2009年11月更新的FDA关键信息 不推荐任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑 同时服或间隔12小时服用均应避免 目前FDA还没有足够证据来阐明氯吡格雷和其它PPI间的相互作用 接受氯吡格雷治疗的患者 如果需要 可以选择组胺H2受体拮抗剂如雷尼替丁 法莫替丁 尼扎替丁用于抑酸治疗 但需禁用西米替丁 它也是CYP2C19抑制剂 干扰氯吡格雷抗血小板效应 接受氯吡格雷治疗的患者如果正在服用或准备开始服用奥美拉唑 包括OTC类药物 时 需要向医生咨询 谨慎评估风险 在取得全面研究证据之前 鉴于波立维预防血栓所致心血管或卒中事件的确切临床获益 医生应继续处方波立维 患者应持续应用波立维 http www fda gov Drugs DrugSafety PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals ucm190784 htm 2010年3月美国FDA最新波立维安全性警示通告 对波立维与PPI联合用药的警示同前 普拉格雷 Prasugrel WiviottSDetalNEJM357 2001 2007 化合物结构并无优势 属第三代噻吩吡啶类抗血小板药 需要在肝脏CYP辅助代谢下 转变生成活性药 与血小板ADP受体结合不可逆TRITONTIMI38研究 与波立维相比 普拉格雷带来了更强的抗血小板疗效 同时也带来了更高的出血风险在一些特定人群如高龄 75岁 低体重 60kg 和既往有脑卒中 TIA的患者 普拉格雷并不能带来临床净获益 而在真实世界上述高出血风险患者比例远高于TRITON 0 5 10 15 0 30 60 90 180 270 360 450 危险比0 81 0 73 0 90 P 0 0004 天 终点 12 1 9 9 危险比1 32 1 03 1 68 P 0 03 1 8 2 4 138次事件 35次事件 CV死亡 MI或卒中显著减少被非CABG相关的TIMI严重出血明显增加抵消 CV死亡 MI 卒中 非CABG相关的TIMI严重出血 NNT 46 NNT 167 WiviottSDetalNEJM357 2001 2007 氯吡格雷 氯吡格雷 普拉格雷 普拉格雷 安全性研究队列 出血事件率显著高于氯吡格雷 N 13 457 ARD0 6 HR1 32P 0 03NNT 167 ARD0 5 HR1 52P 0 01 ARD0 2 P 0 23 ARD0 P 0 74 ARD0 3 P 0 002 既往有卒中 TIA病史的患者中发生脑内出血的例数 N 518 WiviottSDetalNEJM357 2001 2007 既往卒中 TIA的患者服用Prasugrel的临床净结果有害 而年龄 75岁和体重 60kg的患者无临床净获益 合计 60kg 60kg 75岁 75岁 否 是 0 5 1 2 有卒中 TIA病史 年龄 体重 危险 54 16 1 16 3 14 13 危险比 Pint 0 006 Pint 0 18 Pint 0 36 WiviottSDetalNEJM357 2001 2007 Prasugrel更优 氯吡格雷更优 75岁 75岁 60kg 75岁 75岁 60kg 60kg 75岁 75岁 合计 60kg 60kg 75岁 75岁 全因死亡 MI 卒中和非CABG相关的TIMI严重出血的复合终点 1 AntmanEM OralpresentationatAHA2007 Availableat www timi org Accessed17December2008 2 GRACEdatabases 1999 2007 Dataonfile TRITON TIMI38研究将许多出血风险较高的患者排除在外 因此在真实世界 上述高危患者的出血风险要远远大于该研究所观察到的出血风险 年龄 75或体重 60kg 既往卒中 TIA 年龄 75或体重 60kg或既往卒中 TIA TRITON GRACE 需要更关注出血高危因素的患者 替格瑞洛 药理学特性 非噻吩吡啶类新一代抗血小板药物本身即活性化合物 无需CYP代谢 直接抑制P2Y12受体 快速起效 与P2Y12受体结合为可逆性疗效的优势 PLATO研究结果表明替卡格雷降低ACS患者主要终点事件率优于氯吡格雷 且出血风险二者相当不可忽视的副作用 PLATO研究发现明显高于氯吡格雷呼吸困难 心动过缓 高尿酸血症 非CABG相关的大出血争议仍存 出血定义的划分 入排标准的限定 真实世界中出血比例更高 b i d的服药方式 患者依从性 坎格雷拉 Cangrelor 药理学特性 非噻吩吡啶类抗血小板药物本身即活性化合物 无需CYP代谢 直接抑制P2Y12受体 静脉给药 给药后几分钟内迅速起效 与P2Y12受体结合为可逆性血浆半衰期3 5min 停药后60min之内血小板聚集功能受抑可恢复疗效验证 CHAMPION PCI和CHAMPION PLATFORM两项研究结果表明Cangrelor的抗血小板效果并不优于氯吡格雷600mg 在拟行PCI治疗的ACS患者 两项研究均未达到一级终点 48h内死亡 MI 缺血导致的血运重建 获益的结果 2009年5月中期分析后研发公司决定终止病人入组 提前结束试验 出血 虽然输血的发生率与氯吡格雷相当 但大出血发生率在Cangrelor组有显著的升高 腹股沟血肿数升高 启示 PCI围手术期给负荷剂量氯吡格雷是经得起推敲并再次得到验证的治疗 其它研发中的抗血小板药物 应用前景 蛋白酶激活抑制剂 PAR1antagonists E5555SCH530348 II期临床试验 TRANSCENDENCEPCI 血小板粘附抑制剂 Plateletadhesionantagonists 抑制胶原蛋白诱导的血小板聚集C1qTNF relatedprotein 1DZ 697b其它血栓素 Thromboxane 抑制剂NCX4016S18886Ridogrel II期临床试验 抗血小板治疗以外的适应证 ACS非血运重建患者的抗血小板治疗 中国专家共识2009 ACS非血运重建患者抗血小板治疗建议 抗血小板药物及治疗建议阿司匹林氯吡格雷GPIIb IIIa受体拮抗剂关于抗血小板药物 反应的多样性 特殊人群的抗血小板治疗出血并发症及处理非血运重建治疗ACS患者的长期抗血小板治疗 潘生丁 ASA 血管 红细胞 血小板 抗血小板药物及治疗建议 抗血小板治疗贯穿了冠心病治疗始终血小板活化是ACS发病机制的关键环节 斑块破裂的急性期 以及防治粥样硬化血栓形成的长期过程中均需要抗血小板目前抗血小板治疗主要包括三类 水杨酸类 ASA噻吩吡啶类 抵克力得 氯吡格雷GP b a拮抗剂 替罗非班 阿司匹林治疗建议 一 NSTE ACS所有患者 应尽早给予阿司匹林 负荷剂量150 300mg 维持剂量为75 100mg 长期治疗ACS患者拟行CABG术前不建议停药STEMI患者无论是否接受纤溶治疗 初诊时阿司匹林150 300mg嚼服 随后每天75 150mg长期治疗 阿司匹林治疗建议 二 有出血危险因素的患者 选择较低剂量阿司匹林 75mg 100mg 天 不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者 可考虑长期使用氯吡格雷75mg d替代因胃肠道出血而使用氯吡格雷替代阿司匹林时 应同时给质子泵抑制剂 氯吡格雷治疗建议 一 NSTE ACS患者 不准备进行早期 5天内 诊断性冠脉造影或CABG术者 所有患者立即给予氯吡格雷负荷剂量300mg 继之75mg 天 除非有出血的高风险 应持续应用12个月STEMI患者 无论是否采用纤溶治疗 应给予首剂负荷剂量300mg 75岁以上和出血高危的患者不用负荷剂量 继之75mg 天 应至少持续两周14天 可考虑长期治疗 如1年 氯吡格雷治疗建议 二 服用氯吡格雷患者 拟行择期CABG术患者 建议术前停用氯吡格雷至少5天 最好7天 除非血运重建紧急程度大于出血危险如果患者有长期抗凝治疗的适应证 如慢性房颤和房扑 左心室血栓 应用华法林使INR控制在2 3 但此时联合应用阿司匹林和 或氯吡格雷会增加出血风险 应该严密监测 将INR调整在2 2 5 阿司匹林剂量建议为75mg 氯吡格雷剂量为75mg GPIIb IIIa受体拮抗剂治疗建议 中高危NSTE ACS患者 尤其TnT ST 或糖尿病 可在氯吡格雷 ASA基础上 加用GPIIb IIIa拮抗剂不建议STEMI患者溶栓时联合应用GPIIb IIIa受体拮抗剂 尤其是年龄大于75岁的患者GPIIb IIIa拮抗剂应在抗凝治疗基础上应用 UFH或LMWH 出血危险较高患者慎用或禁忌 若应用GPIIb IIIa受体拮抗剂 应监测血红蛋白和血小板计数 关于抗血小板药物 反应的多样性 ASA抵抗 或 氯吡格雷抵抗 的说法是不准确的 其实是血小板对于抗血小板药物反应多样性的体现服用ASA和 或氯吡格雷的患者 均不需常规检测血小板聚集抑制情况服用ASA和 或氯吡格雷时不建议联合NSAIDs包括选择性COX 2抑制剂和非选择性NSAIDs氯吡格雷可与所有的他汀合用 特殊人群的抗血小板治疗 老年人 治疗决策需个体化老年人同样从ASA 氯吡格雷的治疗方案中获益急性期抗血小板药物负荷剂量应酌情降低或不用 ASA 氯吡格雷长期治疗剂量无需改变 阿司匹林的剂量建议不要超过100mg 特殊人群的抗血小板治疗 肾功能不全患者 是ACS预后不良的独立危险因素目前无证据显示 对于肾功能不全患者需要调整阿司匹林及氯吡格雷的剂量要正确评价肾功能 并据此调节GPIIb IIIa受体拮抗剂的剂量 严重肾功能不全的患者 肌酐清除率 30 应减量 特殊人群的抗血小板治疗 手术或有创操作时的处理 择期手术需平衡手术带来出血和停药后血栓事件风险 决定是否停用抗血小板治疗紧急手术服阿司匹林和 或氯吡格雷的患者 需紧急进行外科手术或围术期有威胁生命的出血风险时 建议输血小板或给予止血药物 如氨甲环酸 出血并发症及处理 出血带来死亡 心肌梗塞和卒中的高风险大出血的发生率与NSTE ACS急性期的死亡率一样高预防出血与预防缺血事件同等重要 可以明显减少死亡 心肌梗塞和卒中的风险对出血风险的评价应该成为治疗决策的一个重要组成部分 AHA ACC ESCGuidelinesfortheManagementofNSTE ACS2007 出血并发症及处理 轻微出血者可以继续服用抗栓药物治疗严重出血者应停用药物治疗并中和或逆转抗栓作用ASA和氯吡格雷均是不可逆的血小板聚集抑制剂 只有补充新鲜血小板才能缓慢逆转 如果需要立即纠正抗血小板作用需要输血小板 建议剂量1 2个单位 机采血小板每200ml含2 5 1011血小板 输血适应证 出血导致血流动力学异常 低血压 或贫血 应严格掌握输血的适应证 血液动力学稳定 红细胞压积 25 或HB 80g L 可暂不输血 出血并发症及处理 血小板输注输注禁忌 血栓性血小板减少性紫癜 TTP 肝素诱导血小板减少症 HIT 输注效果 治疗有效性最重要的指标是临床效果 输注无效判定 2次及2次以上输血小板效果都不好 非血运重建治疗的ACS患者长期抗血小板治疗 非血运重建ACS患者出院后 应长期服用阿司匹林 75mg 150mg 天 和氯吡格雷 75mg 天 最好使用1年高危患者 考虑长期强化双联抗血小板治疗长期治疗过程中持续评估患者缺血症状和出血危险 结语 一 为了加强ACS患者的治疗 改善患者预后 应常规对患者进行危险分层 及时筛选高危患者对于高危患者 应积极采取介入治疗策略对于低危和不适合血运重建患者 应强化指南推荐的药物治疗 尤其是急性期和长期的抗血小板治疗原则氯吡格雷 ASA的双联抗血小板治疗是非血运重建ACS患者治疗的基石 结语 二 抗栓同时尤其要注意出血危险 如症状 体征 的评估和预防 尤其老年人和肾功能不全等特殊人群患者出血问题上 强调以预防为主 防患于未然尽管不同个体对抗血小板药物的反应存在差异 但是目前还不建议常规进行血小板活性检测来决定是否用药或调整抗血小板药物的剂量 2010年抗血小板热点 1 ACTIVE A研究 对于不能服用华法林的卒中高危房颤患者在阿司匹林的基础上加用氯吡格雷预防卒中的获益与风险 医学经济学如何 2 DES PCI后双联抗血小板治疗12月以上似无必要 3 心肌梗死后合并心衰的患者 双联抗血小板治疗对远期预后的影响 房颤卒中高危患者应用氯吡格雷ACTIVE A研究结果揭晓 1 NEJM文章 DES患者双重抗血小板治疗的合适时间 2 2010年抗血小板热点 JACC文章 心肌梗死后合并心衰患者服用氯吡格雷对预后的影响 3 抗血小板看点一 ACTIVEA试验 在不适合使用华法林的房颤患者中随机双盲评价氯吡格雷加阿司匹林与单独使用阿司匹林的试验 在不适合口服抗凝药 维生素K拮抗剂 治疗的房颤患者 氯吡格雷75mg联合阿司匹林将降低血管事件的风险 具有一定的安全性 ACTIVEA的假设 所有患者均接受阿司匹林 推荐剂量为每日75 100mg患者以随机双盲的方式接受氯吡格雷每日75mg或相匹配的安慰剂 抗栓药物用于房颤的进行中的RCT ACTIVE ACTIVEW 开放性RCT OAC比氯吡格雷75 ASA75 100ACTIVEA 双盲RCT ASA75 100比氯吡格雷75 ASAACTIVEI 厄贝沙坦比安慰剂 2x2因素设计高危房颤患者 目标14000例主要终点 卒中 心梗 血管性死亡 全身性栓塞 探索疗效介于OAC和单用阿司匹林的抗血小板治疗方案 总体研究设计 3个试验 确诊AF 1风险因素 年龄 75 高血压 曾患卒中 TIA LVEF 45 PAD 年龄55 74 CAD或糖尿病 部分析因设计 推荐 氯吡格雷75mgQDASA75 100mgQD 7554名患者 9018名患者 ACTIVEW氯吡格雷 ASA比OAC ACTIVEA氯吡格雷 ASA比ASA ACTIVEI没有排除标准 ACTIVEI厄贝沙坦比安慰剂 平均随访3 6年 6707名患者 OAC禁忌症或不愿意使用 TheACTIVESteeringCommittee AmHeartJ2006 151 1187 93 在ASA的基础上加用波立维 可以降低11 的主要血管事件 p 0 01 减少28 的卒中相对风险心梗的相对风险有降低的趋势 RRR为22 p 0 08 非中枢神经系统栓塞或血管性死亡没有差异显著增加大出血 p 0 001 但出血性卒中或致命性出血风险没有显著增高 p 0 07 波立维 联合ASA治疗的病人尽早获益 ACTIVE A的经济学亚组研究结果发现 在预防卒中方面效价比良好 1 2 3 4 ACTIVEA研究结论 TheACTIVEInvestigators NEnglJMed2009 360 房颤卒中高危患者应用氯吡格雷ACTIVE A研究结果揭晓 1 NEJM文章 DES患者双重抗血小板治疗的合适时间 2 2010年抗血小板热点 JACC文章 心肌梗死后合并心衰患者服用氯吡格雷对预后的影响 3 抗血小板看点二 DES PCI患者DAT疗程多长 ACC2010年会上 DharamJKumbhani博士公布了韩国的DES LATE研究结果 该研究由两个临床试验组成 REAL LATE和ZEST LATE DES LATE研究想回答的问题是 对DES PCI患者服用12个月以上的阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗 DAT 是否优于单服用阿司匹林 研究结果 本试验中 所有患者在随机分组前已经服药DAT至少12个月 再接受2年的抗血小板治疗 一组继续DAT2年 而另一组则停用氯吡格雷 但服用阿司匹林2年研究者发现 两组在终点事件的发生方面 包括支架内血栓 并无显著差别 如果以死亡 心梗和卒中的联合终点来看 DAT组有不良的趋势 回顾性研究 是由两项研究合并而成 排除了高危患者 DES PCI后所有发生过心脏事件或出血的患者 对此类患者和其他的高危患者如左主干支架置入者 服用双联抗血小板治疗的持续时间似乎应该更长 作者Park教授 此项研究结果尚需要更大规模 随机对照临床试验进一步随访证实 实验设计缺陷 由两项研究合并而成的回顾性研究 ZEST LATE