抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义ppt课件

抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义 本文由医学百事通志愿者医师提供医学百事通免费健康咨询 抗增殖类药物治疗改善了生存但还需要做更多 烷化剂 铂类 结合各个阶段DNA使之失活 抗癌抗生素 来自微生物 结合DNA 自由基 金属离子结合 膜结合等 传统抗肿瘤药物和靶向化疗药物的治疗理念 抗细胞增殖作用 植物类 干扰微管系统导致细胞分裂增殖受阻 抗代谢药 干扰核酸 蛋白质的合成 代谢 靶向化疗类 以肿瘤细胞特异性的基因 蛋白 激素等为靶点 抑制肿瘤细胞生长 增殖的过程 抗增殖药物的局限性 抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞 部分细胞可产生耐药 肿瘤血管异常 血浆渗漏组织压 药物递送 残存的肿瘤细胞继续得到血供 恢复生长 肿瘤治疗的另一重要环节是针对肿瘤微环境抑制肿瘤血管生成 持续血管生成是恶性肿瘤的特征之一 AdaptedfromHanahan etal Cell2000 逃逸凋亡 自给的生长信号 组织侵袭和转移 无限复制的潜力 对抑制生长的信号不敏感 Cancercells 血管生成是肿瘤发生发展的重要过程 血管生成是贯穿整个肿瘤生长过程的重要特征1在多种肿瘤类型中 血管生成与肿瘤进展相关2 5在肿瘤发展的不同阶段均可激活血管生成2 5抑制血管生成是一项必要的抗肿瘤治疗策略 1 Hanahan Weinberg Cell 2000 100 1 57 70 2 FerraraEndocrRev 2004 25 4 581 611 3 Hicklin3 401 10 抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗最大限度地控制和杀灭肿瘤 抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞 部分细胞可产生耐药 肿瘤血管异常 血浆渗漏组织压 药物递送 残存的肿瘤细胞继续得到血供 恢复生长 肿瘤血管退化切断肿瘤细胞营养供给 抗血管生成 存活血管的正常化 血浆渗漏 组织间压 药物递送 抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞 抗血管生成联合抗细胞增殖1 1 2肿瘤治疗的新理念 肿瘤血管生成非常复杂多种细胞和因子牵涉其中 Ferrara etal Nature 438 7070 967 74 迄今为止发现的最重要的调控因子 VEGF DvorakHF及其同事发现了VPF VEGF 1983 1989 1992 FerraraN等人确认了第一个VEGF受体 FerraraN等人确认了VEGF的重要作用 VEGF也称为VEGF A 与VEGF受体 2结合 刺激内皮细胞的生长 是血管形成的关键因子 在多种肿瘤中 VEGF持续表达在整个肿瘤生命周期中起关键作用 VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子1随着肿瘤的进一步发展 可能会激活第二条血管生成通路1VEGF持续表达 始终是血管生成的重要介导因子2 5VEGF在多种肿瘤中过度表达肺癌 甲状腺癌 乳腺癌 胃癌 结肠癌 肾癌 膀胱癌 子宫癌 胶质瘤 血管瘤 中枢神经系统肿瘤 1 Ferrara EndocrRev2004 2 Hicklin Ellis JCO2005 3 Jain NatMed2001 4 Jain Science2005 5 Gerber Ferrara CancerRes2005 6 McDonald Baluk Chest2005 Baluk etal CurrOpinGenetDev2005 VEGF诱导的血管芽生 VEGF诱导新血管芽生 促进血管生成和疾病进展 VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常 Konerdingetal BloodPerfusionandMicroenvironmentofHumanTumors2002 正常结肠 结直肠癌附近 肿瘤血管是膨胀的 高度紊乱 扭曲 缺乏血管分级 不依赖VEGF 依赖VEGF VEGF增加血管通透性 促进异常血管形成 Ferrara etal EndocrRev1997 Jain SeminOncol2002 细胞外纤维蛋白胶促进内皮细胞迁移 组织间压异常影响O2和药物递送 VEGF 低氧环路的产生 进一步刺激VEGF生成 Thurston etal Science1999 野生型小鼠的血管系统 VEGF过度表达小鼠的血管系统 抑制VEGF可导致现存微血管结构退化 在临床前模型中VEGF抑制剂 治疗1天 腔管关闭 部分血管血流减少 内皮细胞凋亡 A 治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成 B 治疗1天后 腔管关闭 部分血管血流减少 1 Baluk etal CurrOpinGenetDev20052 Tongetal 2004 64 3731 3736 3 Inai etal AmJPathol2004 4Erber etal FASEBJ2004 VEGF抑制剂 VEGF TrapandAG013736 抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化 在肿瘤中 VEGF的高水平可导致血管渗透性过高 组织间压增高 导致传统抗肿瘤治疗疗效受限 VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压 使残留肿瘤血管系统的细胞内间隙及空洞和芽生减少 周皮细胞连接更加紧密 血管形状更加规则 A 上皮肿瘤细胞 绿色 和内皮细胞 红色 可见于高度血管化肿瘤的横切面 B 在抗VEGF治疗6周后 可在肿瘤中观察到血管退化 坏死区域增加 C 中止抗VEGF治疗后3周 较大的高度血管化肿瘤区域已再次形成 箭头表示肿瘤内基质束的血管 抑制VEGF可抑制新血管形成 血管窗 模型中 肿瘤细胞植入和诱导缺血后的血管新生 植入后天数 1 6 9 植入前 对照组l 抗VEGF治疗 Osusky etal Angiogenesis2004 精确靶向VEGF是主要的治疗策略 抑制VEGF的制剂包括1抗VEGF抗体抗VEGF受体抗体可溶性VEGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂 TKIs 能精确抑制VEGF的制剂仅抑制VEGF介导的通路而对 偏离目标 的通路没有作用2 4靶向受体的制剂可能扰乱非VEGF介导的通路2 7 1 Hicklin Ellis JClinOncol2005 23 5 1011 27 2 Bakaetal ExpertOpinTherTargets2006 10 6 867 76 3 Prestaetal CancerRes199757 4593 9 4 Jainetal NatClinPractOncol2006 3 24 40 5 Morabitoetal Oncologist2006 11 7 753 64 6 Kerbel Science2006 312 5777 1171 5 7 Verheul Pinedo NatRev2007 7 6 475 85 贝伐珠单抗 靶向精确抑制VEGF Hicklin Ellis JCO2005 贝伐珠单抗 抑制VEGF产生的3个效应 Willett etal NatMed2004 Yuan etal PNASUSA1996 贝伐珠单抗的抗VEGF治疗效应 肿瘤血管退化 在移植结直肠腺癌模型中 应用抗VEGF单抗后 可观察到肿瘤血管体积减小第7天小血管已消失 右图 对照组 生理盐水 抗VEGF单抗 I期研究显示 贝伐珠单抗使肿瘤血管退化 一项直肠癌患者的I期研究显示 单剂贝伐珠单抗注射后能显著降低微血管密度 p 0 05 Willett etal NatureMed 2004 10 2 145 7 2004 每视野血管数 患者 12345 201612840 治疗前 第12天 贝伐珠单抗的抗VEGF治疗效应 肿瘤血管正常化 Wildiers etal BrJCancer2003 临床前研究显示 存活血管正常化 利于化疗药物分布贝伐珠单抗治疗后 肿瘤内伊立替康浓度增加了46 I期研究显示 贝伐珠单抗使肿瘤血管正常化 在直肠癌患者中单剂贝伐珠单抗治疗后显示贝伐珠单抗使血管正常化 降低微血管密度增加周细胞覆盖组织间压 IFP 从15 4降至4 8mmHg p 0 01 Willett etal NatureMed 2004 10 2 145 7 2004 在小鼠模型中 紫杉烷类杀灭细胞后 抗VEGF单抗维持了持久疗效 多西他赛 最大有效剂量 Anti VEGFMAb B20 4 1 docetaxel IgGcontrol docetaxel B20 4 1 IgG 移植NSCLC Days 01020304050607080 Tumorvolume mm3 GNE Dataonfile 贝伐珠单抗抑制VEGF抑制血管生成 持续抑制肿瘤生长 1 10 100 1 000 早期效应1 使现存血管系统退化2 使存活血管正常化持续效应3 抑制新生和再生血管再生 增加各种治疗方案的治疗有效率 抑制VEGF 抑制血管生成的临床效应 贝伐珠单抗一线治疗mCRC的III期临床研究 AVF2107g研究 Hurwitz etal NEJM2004 停止入组 IFL 贝伐珠单抗组被证实安全性良好 主要研究终点 OS次要研究终点 PFS 安全性方案IFL 5 FU500mg m2静脉 LV20mg m2 伊立替康125mg m2 每周1次共4周 每6周重复5 FU LV 5 FU500mg m2静脉推注 LV20mg m2 每周1次共6周 每8周重复贝伐珠单抗 5mg kg 每2周1次 AVF2107g研究 贝伐珠单抗显著延长mCRC患者总生存期近5个月 Hurwitz etal NEJM2004 E4599研究 贝伐珠单抗一线治疗NSCLC的III期临床研究 主要终点 总生存期贝伐珠单抗15mg kgi v 每3周一次卡铂i v 至AUC6mg mL 紫杉醇200mg m2i v 每3周一次贝伐珠单抗 CP组患者接受贝伐珠单抗单药治疗直至疾病进展 不允许交叉PD 疾病进展 i v 静脉给药 AUC 曲线下面积 Sandler etal NEJM2006 Sandler etal JTO2008 Abs 133 E4599研究 贝伐珠单抗显著延长腺癌患者的总生存期达14 2个月 贝伐珠单抗 CP n 300 CP n 302 E2100研究贝伐珠单抗一线治疗mBC的III期临床研究 主要终点指标 PFS其他终点指标 ORR OS 生活质量 安全性中位随访期试验组 41 6个月 对照组 43 5个月 不允许交叉 a90mg m2每周一次连续3周 4周为一个周期 Milleretal NEJM2007 未经治疗的局部复发 转移性乳腺癌 N 722 紫杉醇a 紫杉醇a 贝伐珠单抗10mg kgq2w 治疗至疾病进展 治疗至疾病进展 Miller etal NEJM2007 357 2666 76 E2100研究 贝伐珠单抗联合紫杉醇显著延长PFS一倍 5 9 11 8 贝伐珠单抗联合化疗带来了超越传统的获益 精确抑制VEGF的贝伐珠单抗的出现使抗血管生成与抗细胞增殖并重的肿瘤治疗策略成为现实贝伐珠单抗联合化疗带来了超越传统的生存获益超过100万名不同类型肿瘤患者的应用经验证实 贝伐珠单抗可带来显著的生存获益 OS和或PFS HR 0 42p 0 0001 HR 0 66p 0 001 HR 0 63p 0 0001 HR 0 69 抗血管生成治疗展望 抗血管生成治疗 尚有多种问题有待探索相关的生物标志物 最合适的疗程 跨线治疗 单药维持 抗血管生成治疗联合化疗的最佳给药方案 适合的肿瘤类型 更恰当的疗效评估 肿瘤血管生成拟态与肿瘤血管形成共同促进肿瘤生长 血管生成拟态 vasculogenicmimicry VM 的结构 在有VM区域很少看到肿瘤组织的坏死现象 而附近无VM区域坏死明显 这说明VM能够独立地为肿瘤生长提供养分 中国医科大学杨向红教授提供 贝伐珠单抗的潜在生物标志物研究探索 在多种肿瘤类型中均进行了生物标志物研究从贝伐珠单抗研发开始 对广泛的生物标志物进行了探索评估 临床前 10000 临床 100 a 血浆标志物肿瘤组织标志物循环内皮细胞和循环前体细胞 CECs CPCs 影像遗传基因多态性 DNA 主要集中于VEGF通路的标志物和CECsVEGF通路与贝伐珠单抗的作用机制紧密相关CECs可能反映了抗血管生成治疗后的变化 aRochedataonfile 贝伐珠单抗相关生物标志物研究的结果 1 Inceetal JNCI2005 2 Jubbetal JCO2006 3 Hurwitzetal Oncologist20094 Foernzleretal ASCOGI2010 5 Shahetal ECCO ESMO20106 Bernaardsetal ASCO2010 7 Dowlatietal ClinCancerRes20088 Leighletal ECCO ESMO2009 9 Milesetal SABCS2010 10 Schneideretal JCO2008 11 Lambrechtsetal ESMO200912 Zhangetal JClinOncol2009 CAIRO 3 安维汀在mCRC一线治疗中的最佳给药方案 主要终点再次诱导治疗后的PFS次要终点观察和维持治疗后的PFS比较 安全性 QoL OS http clinicaltrials gov ct2 show NCT00442637 AIO 0207 安维汀在mC