癌基因与抑癌基因.ppt

2020 2 24 1 第15章癌基因与抑癌基因 Oncogeneandtumorsuppressorgene 2020 2 24 2 癌基因oncogene 概念 是细胞内控制细胞生长的基因 具有潜在的诱导细胞恶性转化的特性 癌基因异常表达时 其产物可使细胞无限制分裂癌基因包括病毒癌基因 v onc 和细胞癌基因 c onc 2020 2 24 3 病毒癌基因virusoncogene 最初是在Rous肉瘤病毒 为一种逆转录病毒 中发现的 该序列在病毒基因组中不编码病毒的结构成分 对病毒的复制也无作用 受到外界刺激如辐射 化学致癌剂的影响时 就会产生转化作用病毒核酸片段即病毒携带的转化基因称为癌基因 2020 2 24 4 细胞癌基因和原癌基因 与病毒癌基因具有同源性而存在于正常细胞中的核酸片段称为原癌基因 celloncogene 原癌基因的产物具有促进正常细胞生长 增殖 分化和发育的功能 将正常细胞内未被激活的癌基因称为原癌基因 proto oncogene 2020 2 24 5 病毒癌基因与细胞癌基因的比较 病毒癌基因在两端通常有序列的丢失病毒癌基因无内含子 细胞癌基因通常有内含子或插入序列病毒癌基因常会出现碱基取代或碱基缺失二者的同源序列有一定程度的差异 2020 2 24 6 癌基因家族oncogenefamily 1src癌基因家族 包括abl fes fgr fps fym kck lck lyn ros src tkl yes等 src癌基因家族的特征 蛋白质产物多具有蛋白酪氨酸激酶活性 与细胞膜结合 氨基酸序列有同源性 2020 2 24 7 2ras癌基因家族 包括H ras k ras N ras基因产物多为信息分子 核苷酸同源性不高 但分子量相同 均为P21另有 myc癌基因家族 产物为DNA结合蛋白类 sis癌基因家族 erb癌基因家族 myb癌基因家族 产物为转录调节因子 2020 2 24 8 抑癌基因tumorsuppressorgene 又称抗癌基因 anti oncogene 是指存在于正常细胞内的一大类可抑制细胞生长并具有潜在抑癌作用的基因 当该类基因发生突变其功能减弱时可引起细胞恶性转化导致肿瘤的发生抑癌基因表达产物 主要包括跨膜受体 胞质调节因子 结构蛋白 转录因子 转录调节因子 细胞周期因子 DNA损伤修复因子等 2020 2 24 9 癌基因表达产物在细胞增殖信号转导中的作用 癌基因编码产物对细胞增殖有调控作用 其编码的产物主要是生长因子 信号转导有关的蛋白 各种反式作用因子等 可分为以下几类 1生长因子类 如int 2编码成纤维细胞生长因子 TGF sis编码PDGF类似物 c sis产物与PDGF同源性达87 2020 2 24 10 GF及其类似物 与PDGF受体结合 影响细胞的生长 分裂 分化 当此类原癌基因异常表达时 产生许多与生长因子相似的产物 使信号转导系统失调 导致细胞增生和无限生长和出现永生化 2020 2 24 11 2受体类 许多膜受体都是癌基因编码产物跨膜生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶 如erb B 表皮细胞生长因子受体 fms 巨噬细胞集落刺激因子受体 等可溶性蛋白酪氨酸激酶受体如met trk非蛋白激酶受体如erb A 甲状腺激素受体 mas 血管紧张素受体 2020 2 24 12 低分子量 蛋白如H ras k ras等 表达产物是低分子量 蛋白 参与细胞增殖信号的转导 胞内蛋白激酶与膜蛋白结合的蛋白酪氨酸激酶 如abl及src族 使底物酶蛋白酪氨酸残基磷酸化后以活性形式结合于膜内侧 这一变化同细胞的无限生长有关 胞浆丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶 如cot mos 等 2020 2 24 13 5胞浆调节蛋白 如crk6核内转录因子 如c myc l myc等 编码产物为反式作用因子 们于核内 可与某些特定的DNA结合 影响复制 转录 从而影响细胞的生长 分化 和增殖 2020 2 24 14 癌基因与抑癌基因在细胞周期调控中的作用 作用特征 数量多上百种癌基因和几十种抑癌基因 本身不能直接引起肿瘤 与细胞的增殖调控有关 突变或过度表达 可使细胞生长失控 间接引起肿瘤 2020 2 24 15 癌基因与抑癌基因与肿瘤发生 Relationshipbetweenoncogeneandtumorsuppressorgene 2020 2 24 16 一癌基因恶性激活的机制 一 原癌基因点突变 如正常细胞H ras与肿瘤细胞的H ras基因仅有一个碱基不同 GCC GTC 甘 缬 导致功能改变 二 原癌基因获得外源启动子 往往由于逆录病毒的强启动子插入原癌基因的上游所致如ALV引起的淋巴瘤细胞中 c myc的表达增加上百倍 2020 2 24 17 一癌基因恶性激活的机制2 三 原癌基因甲基化程度降低而激活 DNA分子甲基化有稳定双螺旋结构 阻抑转录的作用 如结肠腺癌和小细胞肺癌中 c ras基因比邻近正常组织中的明显降低 导致原癌基因激活 四 原癌基因的拷贝数增加 如HL60细胞株中c myc有大量扩增 2020 2 24 18 一癌基因恶性激活的机制3 五 基因易位或重排使原癌基因激活 如慢性粒细胞白血病的Philadelphia染色体为t 9 22 使c abl从9号染色体易位到22号染色体上的bcr基因旁 组成融合基因 表达bcr abl融合蛋白 该产物有较高的蛋白酪氨酸激酶活性 2020 2 24 19 二癌基因激活与肿瘤的发生 一 肿瘤发生学说 多阶段假说正常细胞中含有多种原癌基因 当受到某些理化因素 生物因素等致癌因子作用后 经过启动阶段 initiatingstage 促癌阶段 promotingstage 演进阶段 progressingstage 最终转变成癌细胞 2020 2 24 20 二癌基因激活与肿瘤的发生2 1InitiatingStage 细胞受癌性启动因子作用 DNA发生改变 成为癌前细胞 但表型正常 各种干细胞及处于分裂增殖中的细胞对启动因子更敏感2PromotingStage 在启动因子和促癌因子的协同作用下 细胞出现恶性 启动因子与促癌因子比较参见P235 2020 2 24 21 二癌基因激活与肿瘤的发生3 启动因子 低剂量 一次接触 本身有致癌性促癌因子 需启动因子作用的基础 本身无致癌性 多次反复作用ProgressingStage 为细胞恶变的巩固阶段 已经发生恶变的细胞中的少数细胞自主分裂增殖 形成新的小病灶 成为进一步浸润 转移的基础 2020 2 24 22 二 癌基因激活与肿瘤发生 1ras基因变异与肿瘤发生 P21与GTP持续结合 促进细胞生长作用2myc基因变异与肿瘤发生 t 8 14 使myc基因与免疫球蛋白重链基因融合而导致高表达3neu基因变异与肿瘤发生 点突变使其获得转化活性 常作为治癌药物的靶点 2020 2 24 23 二 癌基因激活与肿瘤发生2 4bcl2基因变异与肿瘤发生 t 14 18 使bcl2基因高表达 导致细胞程序化死亡失效5mdm2基因变异与肿瘤发生 高表达可使抑癌基因如P53 RB失活 引发恶性肿瘤 2020 2 24 24 三抑癌基因失活与肿瘤发生 1Rb基因 功能失活 负调控作用丧失 细胞生长失控 肿瘤发生调节形式 磷酸化和脱磷酸突变形式 主要缺失和碱基突变2p53基因 防止受损细胞进入细胞周期调节形式 G1 G2期检测点突变形式 点突变 缺失 移码 重排 2020 2 24 25 三抑癌基因失活与肿瘤发生2 3p16基因 P16 与cyclinD竞争 与Cdk4结合 特异抑制Cdk4活性调接形式 调节细胞周期 抑制肿瘤细胞生长突变形式 缺失为主 且多为纯合缺失 2020 2 24 26 四肿瘤发生中的多基因协同作用 肿瘤发生的多基因协同假说 细胞的癌变是多步骤 多重打击的复杂过程 在肿瘤发生发展的各个阶段 至少需要两个或两个以上的不同的癌相关基因异常激活或失活 才有可能引起癌变 多基因的协同规律 核内癌基因易与胞浆癌基因发生协同作用 前者使细胞永生 后者改变细胞形态 降低对生长因子和贴壁的要求 如myc与ras协同致癌癌