分析化学第九章2ppt课件

2 抗结核药物Tuberculostatics 概述发展 结构类型 合成抗结核药 异烟肼 对氨基水杨酸钠 盐酸乙胺丁醇抗结核抗生素 硫酸链霉素 利福霉素 利福定 利福平 利福喷丁 一 合成抗结核药 异烟肼 Isoniazid 4 吡啶甲酰肼 4 pyridinecarboxylicacidhydrazide rimifon 发现 代谢拮抗学说 NH CH S 1944 1946 1952 理化性质 1 性状 Isoniazid为无色结晶或白色结晶性粉末 无臭 味微甜后苦 易溶于水 在醇中微溶 2 稳定性 肼基具强还原易被氧化 遇光变质 4 络合反应 Isoniazid可与铜离子铁离子锌离子等金属离子络合变色 配制注射剂时 应避免与金属器皿接触 5 鉴别反应 在弱酸性条件下 与弱氧化剂如溴碘溴酸钾等反应 生成异烟酸 放出氮气 与硝酸银作用 被氧化成异烟酸 析出金属银 体内代谢 Isoniazid口服吸收迅速 但宜空腹服用 食物和各种耐酸药物 特别是含铝的耐酸药物 氢氧化铝凝胶 可干扰或延迟吸收 N 乙酰化 由乙酰化酶控制 根据乙酰化速度差异 调节病人药量 代谢途径 作用机制 Isoniazid可干扰细菌细胞壁的合成 使结核杆菌失去耐酸性 临床用途Isoniazid具有强抑制 非复制的 和杀灭 复制的 结核杆菌作用 抗结核首选药之一 联合用药 降低耐药性 合成 对氨基水杨酸钠 SodiumAminosalicylate 4 氨基 2 羟基苯甲酸钠 作用特点 SodiumAminosalicylate能与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶 细菌蛋白质的合成受阻 抑制结核杆菌的生长 体内N 乙酰化 主要用于耐药性 复发性结核的治疗及某些抗结核药不能耐受时使用 联合用药 降低耐药性 盐酸乙胺丁醇 EthambutolHydrochloride 2个手性碳 3个异构体 作用特点 活性 右旋体 内消旋体 左旋体药用 R R 右旋体 盐酸乙胺丁醇临床上主要用于对异烟肼 链霉素耐药的结核杆菌引起的各种肺结核及肺外结核 可单用 多与异烟肼 链霉素合用 二 抗结核抗生素 硫酸链霉素 StreptomycinSulfate 临床用于治疗各种结核病 常与Isoniazid和SodiumAminosalicylate合用 以克服其耐药性等缺点 利福平 Rifampicin 大环内酰胺 1 4 萘二酚8位 N 甲基哌嗪亚氨基甲基 作用特点 抑制分枝杆菌依赖DNA的RNA聚合酶 对结核杆菌产生抑制作用 体内酯 21位 水解 药效 尿 粪 唾液 痰液 汗液排泄 带红色 利福定 Rifandine N 异丁基哌嗪作用增强 利福喷汀 Rifapentine N 环戊基哌嗪作用增强 3 磺胺类药物及抗菌增效剂AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynergists 一 磺胺类抗菌药 发现及发展 磺胺类药物的作用机制 Wood Fields学说 抑制二氢叶酸合成酶与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸 PABA 产生竞争性拮抗 取代PABA的位置 生产无功能的化合物 妨碍了细菌的DNA合成 影响细菌的生长繁殖 四氢叶酸合成过程与磺胺药物作用机制 代谢拮抗 设计与生物体内基本代谢物的结构具有某种程度相似的化合物 使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的利用 或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分子 导致致死合成 从而影响细胞的生长 Wood Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径 这也是磺胺药在药物化学理论研究方面的巨大贡献 抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理 代谢拮抗的概念已广泛应用于抗菌 抗疟和抗癌药物的设计中 抗代谢抗肿瘤药 5 FU MTX 构效关系 磺胺嘧啶 Sulfadiazine SD N 2 嘧啶基 4 氨基苯磺酰胺 临床用途 Sulfadiazine在脑脊液中的浓度高 预防和治疗流行性脑膜炎 静脉注射 用SD Na盐 属于中效磺胺 磺胺 sulfanilamide 对氨基苯磺酰胺 磺胺醋酰 Sulfacetamide 磺胺嘧啶银 SulfadiazinumArgenticum 具有抗菌作用和收敛作用 可抑制绿脓杆菌感染 用于烧伤和烫伤创面的抗感染 磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazol SMZ与甲氧苄啶 TMP 合用 复方制剂 复方新诺明 作用 应用范围 临床用于泌尿道 呼吸道感染 伤寒 布氏杆菌病等 二 抗菌增效剂 5 3 4 5 三甲氧基苯基 甲基 2 4 嘧啶二胺 甲氧苄啶 Trimethoprim 增效的机制 体内代谢 口服可完全吸收分布于全身组织和体液在胃 肝 肺 前列腺及阴道分泌液的浓度 多高于血药浓度本品10 20 的药量在肝中代谢 大部分以原药由尿中排泄可通过胎盘 并分泌于乳汁 临床用途 与磺胺甲噁唑 磺胺嘧啶合用增效治疗呼吸道感染 尿路感染 肠道感染 脑膜炎和败血症对伤寒 副伤寒疗效不低于氨苄西林与长效磺胺类药物合用 用于耐药恶性症的防治复方新诺明磺胺甲噁唑 SMZ 与甲氧苄啶 TMP 合用的复方制剂 合成 4 抗真菌药物AntifungalDrugs 抗真菌抗生素类多烯类非多烯类唑类抗真菌药物其他类抗真菌药物 抗真菌抗生素类 多烯类制霉菌素两性霉素主要用于深部真菌感染非多烯类灰黄霉素主要用于浅表真菌感染 抗真菌抗生素 两性霉素B AmphotericinB 两性霉素B 七个共轭双键 内酯 羧基 氨基 制霉菌素 NystatinA1 制霉菌素 六个双键 内酯 羧基 氨基 灰黄霉素 Griseofulvin 多烯类对皮肤真菌有效 但有一定的毒性 一般外用 唑类抗真菌药物 唑类结构特点构效 1 分子中至少含一个唑环 咪唑或三氮唑 2 唑环的1 位N原子通过中心碳原子与芳烃基相连 3 芳烃基一般为一卤或二卤取代苯环 氟康唑 Fluconazole 2 4 二氟苯基 1H 1 2 4 三唑 1 基甲基 1H 1 2 4 三唑 1 基乙醇 合成 理化性质作用机制对真菌细胞色素P450有高选择性 使真菌细胞失去正常的甾醇 而使14a 甲基甾醇在真菌细胞内蓄积临床用途新型隐球菌 白色念珠菌 黄曲菌等有作用 克霉唑 Clotrimazole 外用 口服吸收无规律 硝酸益康唑 Econazolenitrate 咪康唑 Miconazole 深部感染和浅部感染 广谱 酮康唑 Ketoconazole 其他类 萘替芬Naftifine 具有较高的抗真菌的活性局部使用治疗皮肤癣菌病的效果优于克霉唑与益康唑 烯丙胺1981进临床 5 抗病毒药物AntiviralAgents 抗病毒治疗抗病毒药物干扰素 interferon IFN 基因治疗 genetherapy 疫苗微生态制剂中医药 抗病毒药物的分类 1 三环胺类 金刚烷胺2 核苷类 a 非开环核苷类 利巴韦林 齐多夫定b 开环核苷类 阿昔洛韦3 其他类 膦甲酸钠 盐酸金刚烷胺 AmantadineHydrochloride 三环胺类 结构特点对称的三环状胺 临床用途抑制病毒颗粒穿入宿主细胞 也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳 用于预防和治疗所有A型流感毒株 一 核苷类 利巴韦林 Ribavirin 1 D 呋喃核糖基 1H 1 2 4 三氮唑 3 羧酰胺病毒唑三氮唑核甘 理化性质1 白色 无臭 无味 易溶于水 2 两种晶型用途广谱抗病毒 体内磷酸化后抑制病毒的聚合酶和mRNA 抑制HIV患者出现艾滋病前期症状 合成 构效关系 将1 2 4 三氮唑变成1 2 3 三氮唑或进行取代活性降低或消失 进行取代或修饰活性降低或消失 换成脒基硫代氨甲酰基活性保持毒性下降 成磷酸酯有一定的活性 齐多夫定 Zidovudine 1964年首次合成