药物合成原理及第一章

药物合成原理 有机合成 药学理科基地班专业基础课 主要教学参考书 1 闻韧等编 药物合成反应 化学工业出版社 2003 2 Knipe A C Watts W E OrganicReactionMechanisms 1997 JohnWiley Sons Ltd 2001 电子版 绪言药物合成的重要任务是根据药物设计原理合成出有生物活性或 和有治疗 缓解 预防和诊断疾病 改善人类 包括动物 机体功能 免疫功能等的有一定结构或特殊结构的有机化学物质 现代药物合成在生命科学等多个大科学领域中起着巨大的作用和具有迷人的前景 如中国有机化学家的青蒿素全合成 Schreiber等人合成出的具有基因开关作用的FK 10125 青蒿素 FK 10125 化学是中心科学 与信息 生命 材料 环境 能源 地球 空间和核科学等八大朝阳科学 Sun risesciences 都有紧密的联系 产生了许多交叉学科 但化学家很谦虚 放弃交叉学科的冠名权 在社会上造成化学被肢解的错误印象 Nature 在2001年发表社论说 化学的形象被其交叉学科的成功所埋没 科学可按照它的研究对象由简单到复杂的程度分为上 中 下游 数学 物理学是上游 化学是中游 生命 材料 环境等朝阳科学是下游 上游科学研究的对象比较简单 但研究的深度很深 下游科学的研究对象比较复杂 除了用本门科学的方法以外 如果借用上游科学的理论和方法 往往可收事半功倍之效 化学是中心科学 是上游和下游的必经之地 永远不会像有些人估计的那样 将要在物理学与生物学的夹缝中逐渐消亡 中心科学还有另一层含义 因为化学与八大朝阳科学都产生交叉学科 这也说明中心科学的重要性 化学家非常谦虚 在交叉学科中放弃冠名权 例如 生物化学 被称为 分子生物学 生物大分子的结构化学 被称为 结构生物学 生物大分子的物理化学 被称为 生物物理学 固体化学 被称为 凝聚态物理学 溶液理论 胶体化学被称为 软物质物理学 量子化学被称为 原子分子物理学 等 又如人类基因计划的主要内容实际上是基因测序的分析化学和凝胶色层等分离化学 但社会上只知道基因学 看不到化学家在其中有什么作用 再如分子芯片 分子马达 分子导线 分子计算机等都是化学家开始研究的 但开创这方面研究的化学家却不提出 化学器件学 这一新名词 而微电子学专家马上看出这些研究的发展远景 并称之为分子电子学 内行人知道分子生物学正是生物化学的发展 在这个交叉领域里化学家与生物学家共同作战 把科学推向前进 报刊上常说20世纪有六大技术 1 无线电 半导体 计算机和网络等信息技术 2 基因重组 克隆和生物芯片等生物技术 3 核科学和核武器技术 4 航空航天技术和导弹 5 激光技术 6 纳米技术 但却很少有人提到包括新药物 新材料 高分子和化肥的化学合成技术 上述六大技术如果缺少一二个 人类照样生存 但如没有合成氨和尿素的技术 世界60亿人口有一半要饿死 没有合成抗生素和新药物 人类平均寿命要缩短25年 没有合成纤维 合成橡胶 合成塑料 人类生活要受到很大影响 没有合成大量新分子新材料 上述六大技术根本无法实现 我们应该理直气壮地大力宣传20世纪有七大技术 第一是化学合成技术 现代有机药物合成化学 有机合成化学 在生命科学中占据极其重要的地位 它的发展将没有终点 并将永远不会有终点 药物合成化学家所面临的任务是层出不穷的 要承担所面临的重任 必须 有深厚的有机合成理论基础 熟悉并掌握药物合成原理 不断汲取新知识 新信息 敢于并善于动手作大量实验 积累合成方法与经验 发现 思考 解决新问题 不断进取 德国著名化学家Prof Dr Dr h c WolfgangPfleiderer 一 有机药物合成的理论基础理论基础包括 结构理论和有机反应原理 结构理论是基础的基础 因有机分子的结构是体现分子性能的基础 分子性能是由其电学效应与立体效应等所决定的 这些效应又成为分析 选择 决定反应类型的出发点 也是发生或促进反应过程的源动力 有机反应原理说到底就是化学键的活化与切断 重建与偶联 有机药物合成化学是一门实验科学 它所包涵的基夲反应原理和知识应有以下三个内容 有机药物分子结构 动态学 合成反应与方法 1 药物分子结构仍是基本知识 它使化学反应及其机理与分子的微观结构 理论相结合 为反应机理提出与化学反应的实现提供了依据与保证 所以 在进行药物合成时 对目标药物分子的结构分析 成为我们提出合成路线 方法 策略设计的基础 在这些过程中 结构理论和知识的运用是必然的 2 有机药物化学的动态学是包括化学反应时的结构动态变化 能量变化 反应速度以及反应的完全程度 深广度 等 涉及到物理化学理论和知识 又涉及到有机反应中的规律 综合运用到化学热力学 化学动力学 立体化学 催化理论和结构化学等方面的基本理论 这是一个综合知识的应用过程 可达到实践经验进一步提高 使理论更具有指导性 3 药物合成方法是实验结果规律和理论的总结 有机药物合成方法发展 即不断有新方法的诞生 成为有机合成方面的最活跃的领域 有机合成设计己构成一门新的分支学科 合成方法的发展受到以下诸方面的促进与影响 1 新的有生物活性的天然化合物的不断发现 是产生新合成方法与发现新反应的温床 2 具有新作用靶点 新作用机制的结构复杂或结构奇特的药物分子的合成 也能为新方法的诞生创造机会 3 近年来 绿色化学 洁净技术 环境友好反应过程已成为使用率很高的口号 更加严厉的保护环境的法规不断出台 这对药物合成学科提供了发展的机会 也对药物合成化学提出新的目标与方向 环境 经济性正成为药物合成方法创新的主要推动力之一 二 本课程的教学内容一是基本理论 包括有机药物分子结构的性质 性能 相关效应 及它们与反应性之间的关系 药物合成设计的基本原理与方法 二是涉及药物合成的重要反应 方法和试剂 以构建药物分子的骨架和官能团 三是实验课程 培养实验动手能力 实事求是和严谨的科学态度 理论联系实际的能力 进一步巩固理论知识 在学习方法上 要求多思考 多讨论 多看书与资料 做好笔记 善于归纳小结 有一些习题 作业需完成 交流 讨论的Email地址 qz yao 第一章药物分子结构性能对药物合成的影响第一节概论 结构 和 性能 是广义的 前者包含分子中原子组成 骨架与官能团 构型 构象 手性 粒度 形状和形貌等 后者包含物理 化学和功能性质以及生物和生理活性等 一 原子 官能团间相互作用与影响有机药物分子是由基本骨架或者骨架与官能团所构成 其中含有不同种类的原子以及基团 这些不同数量的原子之间有彼此不同的结合状态 空间位置等 即化学结构 Constitution 有机药物分子结构是多样性的 结构多样性也包括有那些在反应条件下所形成的瞬间中间体 以及与催化剂和加合物相互作用的中间状态 结构的多样性引起理化性质和生物活性上的差异 反映了分子中原子间的相互影响 这些在药物合成中显得更为重要 分子中组成的原子及官能团在空间里的相对排布 称之为构型 Configuration 如反 顺 位 E Z 等 单键C原子上不同取代原子或基团产生不同的空间排布 称之为构象 Comformation 能量最小的空间排列形式称之为优势构象 PreferredComformation 分子中原子 官能团间相互影响与作用分为两大类 1 直接相连或不直接相连原子 官能团间产生的相互影响与作用表现出相应的极性 其结果引起分子中电子密度的某种分布 称之为电性效应 ElectronicEffect 产生电性效应的根本原因是原子的电负性差异 2 不直接相连原子 官能间的相互影响可由它们间的空间排布不同引起 也使在动态情况下 出现不同的瞬间运动形式 此种相互影响与作用称之为空间效应 StericEffect 在电性效应中分有 1 非共轭体系中出现的电性效应 称之为极性效应 Polareffect 常称为诱导效应 Inductiveeffect 常简写为 I effect 2 共轭体系中存在的电子流动或转移的电性效应 称之为共轭效应 Conjugativeeffect 以上两效应如仅在分子中存在 称作静态效应 Staticeffect 如在反应瞬间 或在反应试剂作用下 或在溶剂作用下 或在反应其它条件的影响下 出现的电性效应 称作动态效应 Dynamiceffect 在合成反应过程中 动态效应比静态效应更显重要 更具有意义 空间效应也可分为二类 1 仅因原子 官能团间的空间排布不同而产生的相互作用 称之为狭义的空间效应 位置效应 该效应常引起反应的减或增速 2 由于原子间运动状况不用 而产生不同的相互作用 出现优势构象问题 应用不同方法判定优势构象 称之为构象分析 Conformationanalysis 二 研究原子 官能团间相互作用与影响的重要性反应原料或作用物的化学结构 化学反应类型和反应条件对化学反应进行的难易有密切的关系 从化学结构的特点 可以预计反应活性的高低 反应速度的快慢和收率的高低 第二节电性效应一 静态极性效应1 静态极性效应的类型静态极性效应中 根据极性效应的传递是否沿着 键的碳键或经过空间进行 分为 诱导效应 Inductiveeffect I 体系的 诱导效应 Inductiveeffectin system 场效应 Fieldeffect F 体系场效应 Fieldeffect F 诱导效应 I 为沿饱和碳链而进行传递 依次减弱的一种极性效应 如 体系的 诱导效应 为 体系受到邻近极性取代基或碳链上极性取代基的影响 引起 体系补偿性极化 但不产生 体系上电子的转移的一种极性效应 一般地讲 上述的极性取代基常为吸电子取代基 场效应 F 为极性基因以静电诱导方式经过空间 几何条件 直接进行传递的一种极性效应 有时也可通过极性溶剂分子进行传递而体现这种效应 1酸性小1 酸性大 卤原子带负电荷通过场效应作用于羧基 使其酸性减小 体系中的场效应 F 体系的碳键上 具有吸电子极性基团通过空间或极性溶剂 对 体系产生静电诱导作用 使 体系电子密度重新分布 称为 F效应 关于极性效应强度和定量有表示 不介绍 有机分子中官能团的吸电子基团 I 和供电子基团 I I O COO CR3 CHR2 CH2R CH3 D I NR3 SR2 NH3 NO2 SO2R CN SO2Ar COOH F Cl Br I OAr COOR OR COR SH SR OH C CR Ar CH CR2 2 静态极性效应与理化特性应明确 只在非共轭体系中 极性效应才显其主导作用 在共轭体系中存在的极性效应不易突出其作用 多显示共轭效应 或两者的综合作用 还应明确 动态电性效应对反应性能也起较大作用 应加综合研究考虑 1 酸碱强度与静态极性效应人们最早比较同一系列有机化合物的酸碱解离常数 pKa pKb 从而发现 诱导效应 例如 取代基 CH2COOH 2 静态极性效应与反应性能有机反应中 分子的活化常通过电子的移动形成电子密度较高或较低的反应中心 静态极性效应为电子移动提供可能 反应中心形成越易 反应速度也随之增大 二 动态极性效应 Dynamicinductiveeffect Id 也称动态诱导效应 是反应过程中形成 如下例 可见Id受两因素制约 外来极化电场的强度 F 极性试剂与溶剂等 键的极化度 对外电场的敏感性 可极化性 Polarizability 三 共轭效应 Conjugativeeffect 一 静态共轭效应 Staticconjugativeeffect 共轭体系 化学结构特征 电子与 电子 P电子 sp2 sp 或 拟 电子 pseudo electron 的非定域化 公共化 Delocalization 1 共轭体系2 p 共轭体系3 共轭体系 拟 电子与 电子共轭 4 共轭体系 拟 电子与拟 电子共轭 二 静态共轭效应的方向与强度 三 动态共轭效应1 与 络合物 2 动态共轭效应 四 共轭效应与理化性质 一 共轭效应与紫外和红外吸收药物的化学结构中有共轭体系 则可存在 或n 跃迁 有紫外吸收 可用于鉴定药物结构和含量测定 共轭效应对红外吸收有很大影响 关系密切 如羰基特征峰一般在1700cm 1附近 如与不饱和双键或芳环连接 则产生吸电子的 共轭效应 羰基特征峰长移 波数减少 二 共轭效应与酸碱强度 三 共轭效应与反应性能 第三节立体效应 一 分子的几何形状 Geometricalshapeofmolecule 1 键长 Bondlength 它是分子中以共价键相连的两原子的核间距离 又名键距 Bonddistance 为分子的一种特性 其测定主要方法有X 光衍射法 电子衍射法和光谱法 由于分子在不断地振动 故测得的是键长实为一平均值 2 键角 Bondangle 由于共价键的方向性而形成键的空间排列方式 它为分子的另一立体特征 其测定方法与键长一致 分子中某一元素的键角 主要与其成键时的电子组态相关