医药卫生伊班膦酸钠在肿瘤领域应用课件

伊班膦酸钠在肿瘤领域中的应用 河北医科大学生物医学工程中心 刘东刚 焦磷酸盐和双膦酸盐的结构比较 OOOR1OOPOPOOPCPOOOOR2O 焦磷酸盐 双膦酸盐 双膦酸盐药物化学结构 双膦酸盐类药物作用强度比较 破骨细胞成骨细胞巨噬细胞肿瘤细胞内皮细胞 双膦酸盐作用的靶细胞 抑制肿瘤细胞的自分泌活动 双膦酸盐 促进骨的二次矿化作用 高效修复溶骨病灶 抑制肿瘤细胞对骨的黏附和侵袭 抑制破骨细胞活性 双膦酸盐的生物学作用 CancerResearch 2000 60 11 2949 2954Cancer 2003 97 Suppl3 840 847 双膦酸盐的作用机制取决于其化学结构不含氮的一代双膦酸盐 如依替膦酸 氯屈膦酸 被代谢成ATP类似物 从而抑制破骨细胞功能 含氮的双膦酸盐因能抑制破骨细胞中的法尼基二膦酸合酶 可以干扰脂质粘着到调控蛋白上 进而引起破骨细胞的灭活 故其作用较不含氮双膦酸盐类药物更强 Cancer 2003 97 3Suppl 840 7 Bone 1999 25 1 97 106 双膦酸盐作用机制 双膦酸盐不能被代谢 只能以原型从肾脏排泄 排泄速度与肌酐清除率有关 并存在肾脏主动排泌 JClinPharmacol 2004Sep 44 9 951 65 口服吸收吸收率一般 1 静脉应用40 50 分布于血液 半衰期10 60小时 其余50 60 分布于骨 半衰期明显延长 药代动力学 主要应用于破骨细胞活性增强的相关疾病预防和治疗恶性肿瘤骨转移引起的溶骨性破坏 高钙血症 骨痛 病理性骨折 脊髓压迫症 预防和治疗骨质疏松症治疗变形性骨炎 paget s病 良性高钙血症小儿成骨不全 双膦酸盐的适应症 国外临床用药剂量推荐骨痛和高钙血症患者 伊班膦酸钠 禁忌对本品及辅料或其他双膦酸盐过敏者禁用 未纠正的低血钙者禁用 合并用药本品不应与含钙溶液混合使用 同时给予氨基糖苷类药物需谨慎 与常用抗癌药物 利尿剂 抗生素和镇痛药物合用 没有发现明显相互作用 禁忌与合并用药 伊班膦酸钠在肿瘤领域的应用 伊班膦酸钠治疗高钙血症 多中心 开放 随机对照临床试验 72例恶性肿瘤高钙血症患者随机分组伊班膦酸钠组 n 37 2或4mg伊班膦酸钠静滴帕米膦酸钠组 n 35 15 30 60或90mg帕米膦酸钠静滴 SupportCareCancer 2003 11 539 47 艾本与化疗结合治疗多发性骨髓瘤 50例多发性骨髓瘤患者 随机分组 化疗组 n 25 长春新碱 阿霉素 地塞米松方案艾本联合组 n 25 化疗 艾本4mg静滴 化疗前2天应用艾本 4周为一个周期 治疗4个周期 KPS评分单纯化疗组18例患者增加20分 联合化疗组23例增加20分 临床荟萃 2007 22 24 1790 1 两组止痛疗效差异显著 P 0 05 52名骨转移患者根据疾病性质分为三组 给予放疗和伊班膦酸钠治疗10个月骨痛评分 与放疗结合治疗溶骨性 混合性及硬化性骨转移 骨痛评分 p 0 001 与放疗结合治疗溶骨性 混合性及硬化性骨转移 鸦片消耗百分率 ClinExpMetastasis 2007 24 3 169 78 p 0 001 ClinExpMetastasis 2007 24 3 169 78 溶骨组骨密度增加到疗前的三倍 混合组增加两倍 与放疗结合治疗溶骨性 混合性及硬化性骨转移 骨密度 p 0 05 伊班膦酸治疗乳腺癌骨骼并发症 466名乳腺癌患者 随机分为2mg 6mg伊班膦酸钠或安慰剂 每4周一次 连续2年 AnnOcol2003 14 9 1399 1405 伊班膦酸钠降低乳腺癌患者骨转移痛 AnnOcol2003 14 9 1399 1405SeminOncol2004 31 67 72 伊班膦酸钠与唑来膦酸抑制作用比较 乳腺癌骨转移患者随机接受每日伊班膦酸钠50mg口服 n 137 或唑来膦酸4mg 每4周一次静脉滴注 n 138 12周时 两组患者骨吸收指标降低水平相当 P 0 05 Oncologist2006 11 Suppl1 27 33 两组患者血清I型胶原蛋白C端肽 S CTX 的改变 预防芳香化酶抑制剂引起的骨质疏松症 结论 伊班膦酸钠可增加骨密度 使骨转换正常 ClinCancerRes 2008Oct1 14 19 6336 42 131例乳腺癌术后服用芳香化酶抑制剂阿那曲唑1mg 天的绝经后妇女 其中50例已出现全髋或腰椎骨量减少 随机接受口服150mg 月伊班膦酸钠或安慰剂治疗 治疗时长2年 P 0 01 P 0 01 伊班膦酸钠治疗肺癌骨转移痛 32例新诊断为非小细胞肺癌IV期的患者 腺癌14例 鳞癌14例 大细胞癌4例 其中7例合并高血钙 伊班膦酸钠4mg 20分钟快速静滴 250ml 每3 4周一次 连续4 24月 结果 伊班膦酸钠纠正高钙血症疗效显著并持续有效 P 0 03 整个观察期内 5例 16 降低了止痛药物使用剂量 19例 59 剂量维持不变 16例 50 溶骨病灶数量维持不变 AnticancerRes 2006 26 4B 3133 6 伊班膦酸钠治疗肺癌骨转移 64例肺癌患者 化疗组 n 26 采用长春瑞宾或吉西他滨 顺铂方案联合组 n 38 化疗 伊班膦酸钠4mg静滴 化疗结束后第1天应用 每4周重复一个周期 治疗4个周期 中国癌症杂志 2008 18 11 847 9 两组患者疗前疗后血肌酐水平差异不显著 P 0 05 患者耐药性良好 P 0 01 伊班膦酸钠降低结肠癌患者骨骼事件 73例结肠癌患者 随机接受6mg伊班膦酸或安慰剂静脉治疗 3 4周一次 结果 伊班膦酸可有效降低骨骼患病几率 减少骨骼事件发生 推迟第一次骨骼事件发生时间 安慰剂伊班膦酸p 值骨骼事件发生率78 39 p 0 019骨骼事件 年3 142 36p 0 018第一次骨骼事件发生时间93天 279天p 0 009发生骨损害时间81天214天p 0 018 EurJCancerCare Engl 2007 16 6 539 42 艾本与放疗治疗恶性肿瘤骨转移 80例恶性肿瘤局限性骨转移患者 乳腺癌 肺癌 前列腺癌 鼻咽癌 食管癌 直肠癌 随机分为两组 治疗组40例 艾本静脉滴注 局部放疗 对照组40例 只采用局部放疗 观察期一年 中国肿瘤临床 2004 31 7 398 401 P 0 05 P 0 05 中国肿瘤临床 2004 31 7 398 401 艾本与放疗治疗恶性肿瘤骨转移 P 0 05 P 0 001 艾本联合化疗治疗骨转移 80例恶性肿瘤骨转移患者 肺癌 乳腺癌 前列腺癌 鼻咽癌 食管癌 大肠癌 随机分组 化疗组 n 40 单纯化疗艾本联合组 n 40 化疗 艾本4mg静滴 每3 4周重复1个周期 治疗2个周期 第三军医大学学报 2006 28 l8 1903 5 两组各指标差异显著 P 0 05 伊班膦酸钠 化疗药物 伊班膦酸钠能增强细胞毒化疗药物 如紫杉醇类 的作用 与化疗合用具有相得益彰的作用 IntJCancer 1999 83 10 263 269 伊班膦酸较帕米磷酸和唑来膦酸有更好的安全性资料 不损害肾功能 采用负荷剂量 即6mg d 连续3天 6mg d连续使用3天每 4周1次 可使骨痛患者的疼痛分值迅速降低 甚至对鸦片抵抗的骨痛依然有效 TherClinRiskManag 2008 4 2 453 458memo 2009 2 3 161 165TheOncologist 2006 11 suppl 1 27 33 负荷剂量的伊班膦酸钠的安全性 负荷剂量治疗乳腺癌骨转移痛 临床试验 13例乳腺癌骨转移痛患者 采用伊班膦酸钠负荷剂量 6mg 天 静滴15min 连续3天强化治疗 JClinOncol28 2010 suppl abstre19507 VAS疼痛评分 结果 7天内患者疼痛分值显著降低 P 0 01 14天观察期内止痛持续有效 止痛药物使用减少 未出现肾脏毒性 药物耐受性良好 负荷剂量治疗肺癌骨转移痛 30例伴有骨转移的晚期非小细胞肺癌患者 接受6mg伊班膦酸钠静滴 连续3天 后续治疗6mg 3 4周 肿瘤 2008 28 4 350 352 4例治疗后吗啡用量减少 高钙血症患者血钙降为正常 疗后疼痛缓解率为86 2 完全缓解率为27 6 患者未出现肾脏毒性反应 P 0 001 IntJClinOncol 2011Jan18 Epubaheadofprint 方法 55例 评价53例 发生至少1处骨转移的NSCLC患者 随机接受静唑来膦酸 n 26 4mg 4w 或口服伊班膦酸 n 27 50mg d 静脉唑来膦酸vs口服伊班膦酸作用NSCLC骨转移患者s CTX和B ALP 静脉唑来膦酸和口服伊班膦酸降低骨吸收同样有效 P 0 05 负荷剂量治疗泌尿系统癌症骨转移痛 一项开放 前瞻性研究中 共入组了53例泌尿系统癌症患者 接受伊班膦酸钠6mg静脉滴注治疗 连续3天 后续治疗6mg 4周 连续观察20周 abstract897 EurJCancer1 S270 2003 suppl5 SeminOncol2004 31 67 72 结果 治疗第2天 疼痛有效缓解率为83 其中25 的患者疼痛完全缓解 第3天骨痛评分由6 8降低到2 5 P 0 001 患者体能状态改善 85 的患者止痛药的使用剂量减少了1 2 负荷剂量治疗阿片类抵抗骨痛 18例恶性肿瘤晚期骨转移患者 肺癌 乳腺癌 前列腺癌 肾上腺癌 脂肪肉瘤 应用吗啡类药物400mg d止痛效果不佳 采用伊班膦酸钠静脉4mg d连续4天强化治疗 JClinOncology 2004 22 17 3587 92 结果 7天内患者疼痛分值显著降低 P 0 001 至少6周观察期内止痛持续有效 生存质量明显提高 P 0 05 未出现肾脏毒性 药物耐受性良好 双膦酸盐的安全性及伊班膦酸钠的优势 SideEffectsIncluding Feverandpain发热和疼痛 GIreaction胃肠道反应 Ocularcomplication眼并发症 Renalfailure肾衰竭 Glomerulonephritis肾小球性肾炎 Hypocalcemia低钙血症 Hypophosphatemia低磷血症 Osteonecrosis骨坏死 双膦酸盐的不良反应 Atrialfibrillation房颤 Atypicalfracturesofthefemoralshaft股骨干非典型骨折 双膦酸盐类药物引起的胃肠道不良反应呈剂量相关 且依赖于非溶解的双膦酸盐与食管黏膜的接触时间 尤其当食管损伤或服药后立即躺下时更易发生 表现为腹痛 恶心 消化不良 便秘 腹泻等 正确的口服用药方法 空腹 180 240ml白水送服 服药后保持上半身直立至少30min 口服的此类药物不宜用于食管狭窄 或其他食物排空障碍的患者 对消化不良 咽下困难或其他胃肠道疾病的妇女也应慎用 Hormones Athens 2009Apr Jun 8 2 96 110 口服双膦酸盐的胃肠道反应 表现为流感样症状 如疲乏 不适 骨痛 肌肉痛 关节痛等 多数在首次用药后28 36小时出现 持续数小时至数天不等 绝大多数在18 36小时消失 一般症状较轻 无需特殊处理可自行缓解 症状较重的患者可给予解热镇痛药物对症治疗 再次用药后一般不再出现 发生率 静脉应用的首剂反应及机理 唑来膦酸 21 55 帕米膦酸二钠 15 30 伊班膦酸钠 11 13 JOncolPharmPract 2007Dec 13 4 223 9 双膦酸盐急性期反应图解机制 双膦酸盐相关颌骨骨坏死 Osteonecrosisofthejaw ONJ 以老年人多见 中位年龄为68岁 主要累及下颌骨 也有1 4的患者只累及上颌骨 常因拔牙后局部组织不能愈合或愈合延迟或使用口腔矫形器出现创伤而就诊 主要表现为疼痛 81 7 牙齿松动 69 3 脱落 牙龈肿胀 牙槽骨暴露等 在疾病的早期阶段有20 以上的患者通常无症状 也没有影像学上的异常 从无症状到症状明显可潜伏几个月甚至1年以上 双膦酸盐相关颌骨骨坏死的临床表现 AnnOncol 2006Aug 17 8 1197 204 ONJ发生率与疾病 药物的统计 不同双膦酸盐ONJ发病率不同 由高到低依次为 唑来 zoledronate 帕米 pamidronate 阿仑 alendronate 利塞 risendronate 伊班 ibandronate MedOralPatolOralCirBucal 2008May1 13 5 E318 24 不同原发疾病ONJ发病率不同 N 368 ONJ的预防 质疏松症治疗BRONJ发生率为0 1 肿瘤患者静脉大剂量双膦酸盐治疗BRONJ发生率约3 10 在应用BPs药物前 最好先到专业口腔门诊进行检查 治疗相关口腔疾患 并随时保持口腔洁净 选用双膦酸盐药物时应慎重 如选用唑来膦酸 连续应用的时间最好控制在一年以内 或选用伊班膦酸钠 如病情需要长时间治疗可选用伊班膦酸钠或唑来膦酸 伊班膦酸钠 在应用双膦酸盐药物时 尽量避免口腔侵入性手术治疗 如拔牙 根管治疗等 JClinOncol 2005Dec1 23 34 8580 7 Haematologica 2006Jul 91 7 968 71 NedTijdschrGeneeskd 2011 155 18 A3077 AnnOncol 2006Jun 17 6 897 907 帕米膦酸二钠与唑来膦酸导致的急慢性肾损害 警告 鉴于帕米膦酸二钠和唑来膦酸不断有引起急性肾坏死的报道 FDA和欧盟药品评价机构于2004年底 对上述两药的说明书进行了修改 内容上增加了肾毒性的警示 于每次用药前后都应进行肾功能的监测 一旦出项肾功能受损 应减量或停药 双膦酸盐药物肾脏安全性 双膦酸盐药物可能与肾损害有关 澳大利亚药物不良反应公报2007年第5期报告 快速静脉输注双膦酸盐药物存在肾功能损害的危险 澳大利亚药物不良反应咨询委员会已经收到帕米膦酸盐和口服利塞膦酸盐 阿仑膦酸盐导致肾损害或肾衰竭的少数报告 但是唑来膦酸盐肾损害的报告数量明显偏多 总共268例报告中有31例 尽管唑来膦酸盐导致肾功能恶化通常变现为急性发作 但多数情况下并不与药物输注速度相关 与唑来膦酸盐有关31例报告中肾衰竭 16例 或肾损害 15例 其中20例报告中唑来是唯一可疑药物 有3例报告了间质性肝炎 2 3患者报告称 不良反应发生时间介于应用唑来后1 3个月 肾功能情况不详或未说明 2007年ADRAC 英国警示唑来膦酸的肾损害风险 源自theModernHumanitiesResearchAssociation MHRA 英国药品和保健产品管理局 MHRA 在2010年第4期 药物安全更新 中发布了有关唑来膦酸的安全性信息 进一步强调其肾损害风险 在英国 5mg唑来膦酸 Aclasta 静脉滴注用于治疗骨质疏松症或骨佩吉特病 4mg唑来膦酸 Zometa 静脉滴注用于减缓恶性骨肿瘤相关的骨损害或肿瘤引起的高血钙症 唑来膦酸引起肾损害和肾衰竭已有报道 尤其是在以前曾有肾功能障碍或其他风险因素的患者中 唑来膦酸的产品信息中已经包含了有关肾损害和肾衰竭的警告及相关注意事项 MHRA再次强调说明书中的警告 是因为继续收到使用该药导致的肾损害或肾衰竭报告 Oncologist 2005 10Suppl1 14 8 伊班膦酸钠治疗肿瘤的肾脏安全性 伊班膦酸钠治疗乳腺癌骨转移的 期随机双盲临床试验 在两年的治疗中 静脉伊班膦酸钠 6mg 3 4周 肾脏有害事件的发生率与安慰剂相当 本研究回顾了伊班膦酸钠和唑来膦酸治疗多发性骨髓瘤4年的肾脏不良反应发生率 治疗前约55 的患者已合并有肾脏损害 伊班膦酸钠的肾脏安全性优于唑来膦酸 结论 伊班膦酸钠比唑来膦酸更适用于已有肾脏问题的肿瘤患者 Abstract175012006ASCOAnnualMeeting P 0 002 P 0 007 回顾在德国2001年5月至2006年3月 患者包括乳腺癌 多发性骨髓瘤 前列腺癌和非小细胞肺癌患者总计333例患者 伊班膦酸治疗109接受唑来治疗256例 32是两种药物都治疗过 SupportCareCancer 2009 17 719 725 结论 唑来膦酸较伊班膦酸更易发生肾损害 肾脏安全性 伊班膦酸vs唑来膦酸 不同肾功能肿瘤患者中双膦酸盐推荐用量 AnnOncol 2009Aug 20 8 1303 17 Oncologist 2005 10Suppl1 19 24 国外 一项伊班膦酸钠治疗多发性骨髓瘤肾脏安全性开放性研究中 入组21例患者 血清肌酐清除率为8 120ml min 其中 4例肾功能正常 17例已有不同程度的肾功能损害 接受伊班膦酸钠6mg 30分钟静滴治疗 用药72h血肌酐和 GST水平无明显改变 CancerTreatRev2005 31 suppl1 S45 血肌酐 aGST 伊班膦酸钠在肾功能受损患者中的应用 已有代偿性肾功能损害的泌尿系统肿瘤的患者 使用负荷剂量的伊班膦酸钠 每天6mg 3天 持续监测血清肌酐水平28天 无一例肾功能受损的报道 Oncologist 2005 10Suppl1 14 8 血肌酐 负荷剂量的伊班膦酸钠肾脏安全性 国外关于双膦酸盐药物安全性的警示信息 颌骨坏死2005年5月 FDA发布信息 静脉注射双膦酸盐癌症患者身上发现颌骨坏死症状 帕米膦酸二钠和唑来膦酸的制药厂商已修改其说明书 美国牙科杂志又发布研究结果 阿仑膦酸钠可能增加颌骨坏死风险 2010年底 英