肠癌靶向 2013updateppt课件

晚期大肠癌分子靶向药物的个体化治疗策略 郭伟剑复旦大学附属肿瘤医院 随着靶向药物的发展 各线治疗出现更多选择 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology coloncancer V 1 2013 如何选择与优化 治疗目标 战略决定战术 治愈性 不惜代价 不良反应与经济代价 姑息性 延长OS并 或提高生活质量 化疗方案的选择 标准治疗 两药联合序贯一线二线FOLFIRIFOLFOX CapeOX FOLFOX CapeOX FOLFIRI特殊情况 单药序贯或三药联合CF 5 Fu或Xeloda 肿瘤发展慢 年老体弱者 FOLFOXIRI 身体情况好 有二期切除可能 靶向药物的选择与合理应用 Bevacizumab Avastin VEGF单抗 疗效已肯定 可提高化疗疗效联合化疗可提高多少疗效 何时应用最佳 一线 二线 三线 一线应用 Bev提高CF 5 Fu的疗效 综合3项对照研究 Bev联合CF 5 Fu一线治疗转移性肠癌较单用CF 5 Fu延长中位生存期3 3个月 17 9 14 6月 PrescrireInt 2006Jun 15 83 94 7 Bev CF 5 Fu疗效并不优于联合化疗 仅适用于不能耐受联合化疗者 IFL B 5mg kg 2W n 402 IFLn 411 RANDOMIZATION HurwitzH etal NEJM 2004 350 23 2335 42 PreviouslyuntreatedmCRC Bevacizumab联合IFL AVF2107g BEV明显提高IFL的疗效 IFLIFL BevpRR 34 844 80 004PFS m 6 210 6 0 001OS m 15 620 3 0 001 HurwitzH etal NEJM 2004 350 23 2335 42 OS 明显延长总生存期 OS HurwitzH etal NEJM 2004 350 23 2335 42 问题 目前IFL已非标准方案 Bev是否可进一步提高标准方案FOLFIRI 或FOLFOX 的疗效 UnreatedmCRCN 900 Randomization FOLFIRIn 144 mIFLn 141 CapeIRIn 145 BICC CTrial 第1阶段 FuchsCS etal JCO2007 25 30 4779 86 FuchsCS etal JCO2007 25 30 4779 86 PFSandOS PreviouslyuntreatedmCRCN 117 Randomization FOLFIRI Bevn 57 mIFL Bevn 60 CapeIRI BICC CTrial 加入Bevacizumab FuchsCS etal JCO2007 25 30 4779 86 FuchsCS etal JCO2007 25 30 4779 86 PFSandOS Bev可能提高FOLFIRI疗效 RR mOS m P1IFL34 815 6IFL Bev44 820 3 0 052mIFL4317 6FOLFIRI4723 10 09mIFL Bev5319 2FOLFIRI Bev5828 00 009 Bev可提高IFL的疗效 但是否提高FOLFIRI的疗效证据仍不足 UnreatedmCRC FOLFOX4N 317 FOLFOX4 BEVN 349 XELOXN 317 FOLFOX4 PlaN 351 XELOX BEVN 350 XELOX PlaN 350 第一阶段入组2003 6 2004 5 第二阶段入组2004 2 2005 2 XELOX FOLFOX 4 Bevacizumab No16966研究 XELOX与FOLFOX 4疗效相近 Bev延长PFS 有延长OS的趋势 亚组分析显示Bev仅延长XELOX的PFS 不延长FOLFOX的PFS CassidyJ etal ASCO2008Abstract4022 Bev未能提高缓解率与切除率 结果 疗效提高有限 RR无提高 49 47 PFS延长1 4m OS无显著延长 原因 1 Bev Fu未用到进展 Bev中位用药时间6月 而TTP9 4月 2 FOLFOX4疗效较好 进一步提高较为困难 二线应用 PreviouslytreatedmCRCn 880 FOLFOX4 FOLFOX4 Bev10mg kgq2wk Bev10mg kgq2wk PD PD PD E3200 Bev FOLFOX4insecond linetherapyformCRC Bevmonotherapyarmdiscontinuedatplannedinterim JClinOncol 2007Apr20 25 12 1539 44 FOLFOX4 BevFOLFOX4BevResponserate 22 93mPFS months 7 2 4 82 7mOS months 12 9 10 810 2 P 0 05comparedwithFOLFOX4orBevalone JClinOncol 2007Apr20 25 12 1539 44 E3200 Results PFSandOS JClinOncol 2007Apr20 25 12 1539 44 Bev联合FOLFOX二线中疗效提高更多或更明确 可能原因 1 OS 一线治疗受后续治疗的干扰更多 2 一线治疗的疗效好 提高较为困难 二线疗效差 提升空间大 变不可切为可切 BOXER II期 目的 评价初始无法切除的仅有肝转移的疗效方案 XELOX AvastinAvastin在手术前8周停用主要研究终点 ORR Wong etal ECCO ESMO2009 abstractNo 6076 XELOX Avastin的结果 RR达到了78 完全缓解率为9 33 通过降期后变为可切除 20 R0切除 耐受良好 没有非预期的3 4级毒性反应 无严重围手术期并发症发生 Wong etal ECCO ESMO2009 abstractNo 6076 问题 16966中Bev不能提高FOLFOX XELOX的RR II期临床中 Bev联合XELOX治疗肝转移取得了很高的缓解率与切除率 原因 II期研究结果疗效偏好 肝转移对化疗较敏感 Bev对于肝转移可提高化疗的缓解率 Bev用于转化性治疗仍缺少III期临床试验的支持 贝伐单抗一线维持 Bev Erlotinib BevBev Xeloda Bev Erlotinibn 222 Bevn 224 RANDOMIZATION TournigrandC etal ASCO2012 RegistrationmCRC FOLFOX XELOX FOLFIRI Bev NoPD OPTIMOX3 DREAM 维持治疗阶段的PFS 主要研究终点 自随机起 维持PFS 时间 月 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 厄洛替尼 处危险 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 厄洛替尼 224222 172176 110116 6773 4053 2637 1528 Bev Xeloda用于维持治疗 Avastin Xeloda 初治mCRC n 123 PD Avastin XELOX n 62 Avastin XELOX 6周期 n 61 PD R 主要终点 PFS次要终点 OS ORR 安全性 Yalcin etal ASCO2012 Abstract3565 ArmA ArmB 疗效B组似乎更好 Yalcin etal ASCO2012 Abstract3565 安全性 维持治疗组更好 Yalcin etal ASCO2012 Abstract3565 ArmAArmBAdverseevent n 62 n 61 Fatigue16 16 6Diarrhoea11 33 3Anorexia11 33 3Neuropathy8 11 6Vomiting6 54 9Neutropenia6 51 6Nausea4 81 6Anaemia4 81 6Hypertension1 63 3Hand footsyndrome1 61 6 1 贝伐珠单抗联合化疗诱导治疗后 在贝伐珠单抗的基础上增加厄洛替尼维持治疗 显著延长维持治疗阶段的PFS2 对于初治mCRC Avastin XELOX方案一线治疗6个周期后继续Avastin 希罗达作为维持治疗的疗效至少相当于Avastin XELOX持续治疗至疾病进展 毒性更轻 可作为标准方案 3 化疗一直到进展是否治疗过度 结论与提示 贝伐一线进展后的再应用价值 ML18147研究设计 III期 研究在欧洲与沙特的220个中心开展 PFS ITT人群 PFS估计 时间 月 06121824303642 处危险患者CT4101192064000BEV CT40918945125220 化疗 n 410 贝伐珠单抗 化疗 n 409 4 1个月 5 7个月 HR 0 68 95 CI 0 59 0 78 p 0 0001 log rank检验 a主要分析方法 b根据一线化疗 以奥沙利铂为基础 以伊立替康为基础 一线PFS 9个月 9个月 自末次贝伐珠单抗给药时间 42天 42天 基线ECOGPS 0 1 分层 OS ITT人群 中位随访 化疗 9 6个月 范围0 45 5 贝伐珠单抗 化疗 11 1个月 范围0 3 44 0 疾病控制率提高 缓解率无明显提高 a最佳总体疗效为确认的完全或部分缓解b本分析并非预先设定c包括基线随访后 不可评估 或 无肿瘤评估 二线新药 Aflibercept EYLEA 阿柏西普 是一种重组融合蛋白 由VEGF受体1和2的胞外区与人免疫球蛋白G1的可结晶片段融合而成 VELOURIII期研究 治疗期间的PFS 对出现在末次给药 28天的事件进行删失分析 1 Ruff etal Abstract451 presentedSaturdayJanuary26 postersession 2 Ferry etal Abstract469 presentedSaturdayJanuary26 postersession 3 Mitchell etal Abstract465 presentedSaturdayJanuary26 postersession VanCutsem etal WCGC2011 2012ESMO CarmenAllegra etal 过去应用Bev与否 二线Aflibercept均可获益 小结 一线治疗中 Avastin是否提高FOLFIRI疗效证据不足 Avastin提高FOLFOX4疗效在二线治疗中更明显 一线治疗Avastin联合Xelox6周期后Avastin Xeloda维持 一线Avastin联合化疗失败后二线可继续Avastin或Aflibercept 治疗模式 一线FOLFIRI AvastinXelox Avastin二线FOLFOX4 AvastinFOLFIRI Avastin Aflibercept不能耐受联合化疗者 CF 5 FuorXeloda Avastin 爱必妥的疗效 与FOLFIRI联合还是与FOLFOX联合 如何合理应用 个体化治疗 疗效预测 K Ras基因检测 一 二 三线 Cetuximab C225 EGFR单抗 一线应用 联合FOLFIRI联合FOLFOX XELOX FOLFIRIIrinotecan180mg m2CF400mg m25 FU 400mg m2bolus 2400mg m2civ46h every2weeks C225 FOLFIRIC225400mg m2d1 then250mg m2weekly Irinotecan180mg m2CF400mg m25 FU 400mg m2bolus 2400mg m2civ46h every2weeks EGFRexpressingmCRCN 1217 2007 ASCOannualmeeting AbstractNo 4000 CRYSTAL C225联合FOLFIRI 一线 Randomization C225提高RR及肝转移R0切除率 Livermetastasesonlypopulation 2007 ASCOannualmeeting AbstractNo 4000 C225延长PFS 提高1年生存率 PFSestimate VanCutsemE etal ASCO2007 AbstractNo 4000 PFStime months 1 yearPFSrate 23 vs34 PFSITT HR 0 85 p 0 048mPFSERBITUX FOLFIRI 8 9monthsmPFSFOLFIRI 8 0months C225延长K Ras野生型者的OS3 5个月 FOLFIRI Numberofpatients Cetuximab FOLFIRI CI confidenceinterval HR hazardratio OS overallsurvival Probabilityofoverallsurvival Time months 316 281 237 198 144 108 82 65 21 4 350 311 246 179 132 92 64 48 18 2 Medianfollowupwas46months VanCutsemEetal GICancersSymposium ASCO OrlandoJan2010andinpressJClinOnc P 0 0001 FOLFIRI ERBITUX FOLFIRI KRAS野生型 n 666 KRAS突变型 n 397 p 0 3475 FOLFIRI ERBITUX FOLFIRI VanCutsemE etal ECCO ESMOCongress2009 AbstractNo 6077 C225明显提高K Ras野生型者的RR ITT人群与KRAS不同状态患者疗效数据对比 VanCutsemE etal ECCO ESMOCongress2009 AbstractNo 6077 BRAF突变者预后差 但仍可能从C225一线治疗中获益 OPUS研究 主要终点经确认的总有效率ORR 由独立评审委员会评估 次要终点PFSOS转移病灶的根治性切除率安全性 爱必妥 FOLFOX4a400mg m2initialIVinfusion day1 then250mg m2weekly oxaliplatin85mg m2 5 FU LVevery2weeks FOLFOX4aOxaliplatin85mg m2 5 FU LVevery2weeks 可检测到EGFR的mCRC R 分层 ECOGPS0 1 2 BokemeyerC etal JClinOncol2008 26 Suppl abstract4000 aTreatmentuntilprogression symptomaticdeteriorationorunacceptabletoxicity KRAS野生型 n 179 56 8 p 0 0027 C225明显提高KRAS野生型者的RR与切除率 34 0 57 3 BokemeyerC etal ECCO ESMOCongress2009 AbstractNo 6079 BokemeyerC etal ECCO2007 AbstractNo 3004 3 6 6 5 2 4 4 7 KRAS不同状态患者疗效数据的对比 KRAS突变率43 2 136 315 BokemeyerC etal ECCO ESMOCongress2009 AbstractNo 6079 Meta分析 KRAS野生型患者的OS VanCutsemE etal ECCO ESMOCongress2009 AbstractNo 6077 西妥昔单抗更好 K rasG13D突变者预后差 仍可能从C225治疗中获益 一线治疗 PFS TejparS etal ASCO2011Abstract3511 C225联合Oxa 5 Fu RRPFS m OS m OPUS1FOLFOX34 7 218 5FOLFOX C22557 8 3 22 8COIN2FOLFOX XELOX50 8 617 9FOLFOX XELOX C22559 8 617 0NORDIC3FLOX47 8 722 0FLOX C22546 7 920 1 1 BokemeyerC etal AnnalsofOncology2011 2 MaughanT etal ESMO2009 7 4 6LBA 3 TveitKLBA20 ESMO2010 P 0 05 K Ras野生型患者 C225 FOLFOX疗效再分析 OPUSC225 FOLFOXCOINC225 FOLFOX XELOXNORDICC225 FLOXOPUS与COIN中C225 FOLFOX亚组的荟萃分析 C225是否可提高FOLFOX疗效 TimMaughan JClinOncol30 2012 suppl abstr3574 COINandOPUSPooledanalysis ORR Bestoverallresponse StudyPooledanalysis randomeffectsmodel n 423 COIN OxMdGgroup n 244 OPUS n 179 Oddsratio 95 CI BenefitunderCT cetuximab BenefitunderCT 0 51 02 0 1 87 1 07 3 28 1 44 0 85 2 43 2 55 1 38 4 72 CT chemotherapy wt wild type TimMaughan JClinOncol30 2012 suppl abstr3574 COINandOPUSPooledanalysis PFS StudyPooledanalysis randomeffectsmodel n 423 COIN OxMdGgroup n 244 OPUS n 179 Hazardratio 95 CI 0 69 0 52 0 92 0 77 0 59 1 01 0 57 0 38 0 86 BenefitunderCT cetuximab BenefitunderCT 0 5 1 0 2 0 CT chemotherapy PFS progression freesurvival wt wild type Progression freesurvival TimMaughan JClinOncol30 2012 suppl abstr3574 COINandOPUSPooledanalysis OS StudyPooledanalysis randomeffectsmodel n 423 COIN OxMdGgroup n 244 OPUS n 179 BenefitunderCT cetuximab BenefitunderCT 0 5 1 0 2 0 Overallsurvival Hazardratio 95 CI 0 90 0 73 1 11 0 93 0 72 1 19 0 86 0 60 1 22 TimMaughan JClinOncol30 2012 suppl abstr3574 COINandOPUSPooledanalysis ComparisonofefficacywithCRYSTAL ParameterCOIN OPUSpooledanalysisCRYSTALKRASwtKRASwt ResponseOddsratio1 872 0795 CI1 07 3 281 52 2 83 PFSHR0 690 7095 CI0 52 0 920 56 0 87 SurvivalHR0 900 8095 CI0 73 1 110 67 0 95 OxMdG FOLFOX4 cetuximabFOLFIRI cetuximab TimMaughan JClinOncol30 2012 suppl abstr3574 1 荟萃分析显示C225可提高FOLFOX的RR PFS 2 C225可能提高FOLFOX疗效 COIN NORDIC阴性结果可能与5 Fu用法不同有关 待Tailor试验结果 结论 C225联合FOLFIRI还是FOLFOX 首选FOLFIRI 疗效更为肯定 且有OS获益 如K Ras突变 FOLFOX联合C225疗效明显下降 没有K Ras数据K Ras检测准确性 欧洲70 80 原发灶与转移灶的不一致 5 特殊情况考虑FOLFOX 存在Irinotecan禁忌症 转化性 C225一线治疗的最大优势 明显提高RR 约20 变不可切为可切除 肝转移切除的价值Dec2008 9 289pts 147centers 40countries www livermetsurvey org C225明显提高RR与切除率 Fisher sexacttest Cochran Mantel HaenszeltestLLD liver limiteddisease VanCutsemetal ASCOGI2011 AbstractNo 472 随机化 不可切除的肝转移患者 FOLFOX6 ERBITUX FOLFIRI ERBITUX 8个周期 4个月 评估可切除性 可切除 不可切除 继续4个周期治疗 切除 继续治疗6个周期 3个月 变不可切除为可切除 CELIM研究 79 43 有效率 n 67 所有切除率 R0切除率 ERBITUX FOLFOX FOLFIRI Patients FolprechtG etal AnnOncol2008 19 Suppl 8 viii168 AbstractNo 510PD 所有切除率 43 R0切除率 34 34 变不可切除为可切除 CELIM研究 POCHER研究 辅助治疗3 5月 不可切除肝转移 肝外病灶 ERBITUX FOLFOXIRI n 43 3 5月 8cycles 可切除 再治疗3 5月 切除 不可切除 PatientswithmonolumenportreceivedFOLFOXIRI ERBITUX GarufiC etal ASCOGI2008 AbstractNo 367 Response R0resection 58 Patients 2 yearOS 63 Patients Garufietal ASCOGI2008 n 43 疗效 二 三线应用 C225 IRI用于二线的疗效比较 与一线所用药物关系不大 一线RR PFS m OS m IRI Bond1 22 94 18 6Oxa EPIC 16 44 010 7 三线单药应用 FalureofIri Oxa FumCRC C225 BSCN 287 BSCN 285 Primaryendpoint OS OS 6 1vs 4 6mHR0 77 p 0 005 PFS 1 9vs 1 8mHR0 68 p 0 001 三线C225单药治疗延长生存 JonkerDJ etal NEnglJMed2007 357 2040 8 OS 9 5vs 4 8m PFS 3 7vs 1 9m C225明显延长K Ras野生型患者生存期 KarapetisCS etal NEJM 2008 359 1757 K Ras突变型者生存期无延长 OS PFS KarapetisCS etal NEJM 2008 359 1757 一 二 三线的疗效比较 RR PFS m OS m ITT野生型ITT野生型ITT野生型一线FOLFIRI38 743 28 08 718 620 0FOLFIRI C22546 959 38 99 919 923 5增加8 216 10 91 5NA3 5二线Iri4 22 6Iri C22516 44 1增加12 21 5三线BSC001 94 64 8BSC C2258 012 03 76 19 5增加8 012 01 81 54 7 问题 1 一线应用不如三线 2 一线获益是否来源于肝转移切除 一线OS延长是否得益于肝转移切除率的提高 姑息性治疗是否有必要一线应用 K hneC H etal ASCO2011 AbstractNo 3576 DouillardJ Y etal ASCO2011 AbstractNo 3510 ChemotherapyplusCetuximabinpatientswithliver limitedornon liver limitedKrasWTcolonrectalmatastases ApooledanalysisofCRYSTALandOPUSstudies KohneCH etal ASCO2012 3562 Study LLDstatusRate PooledanalysisNon LLD n 657 52 8vs37 2LLD n 188 72 0vs43 2CRYSTALNon LLD n 526 53 6vs38 5LLD n 140 70 6vs44 4OPUSNon LLD n 131 49 1vs32 4LLD n 48 76 0vs39 1 Oddsratio 95 CI 1 88 1 37 2 58 3 51 1 88 6 55 1 86 1 30 2 65 3 07 1 50 6 30 2 26 1 07 4 79 10 3 1 77 59 8 0 5 1 0 20 0 10 0 2 0 BenefitunderCT cetuximab BenefitunderCT KohneCH etal ASCO2012 3562 PFS获益 Study LLDstatusMedian m PooledanalysisNon LLD n 657 9 4vs7 4LLD n 188 11 9vs9 2CRYSTALNon LLD n 526 9 5vs8 1LLD n 140 11 8vs9 2OPUSNon LLD n 131 7 6vs6 0LLD n 48 11 9vs7 9 Hazardratio 95 CI 0 68 0 55 0 84 0 53 0 32 0 85 0 73 0 57 0 93 0 52 0 30 0 89 0 47 0 29 0 77 0 45 0 14 1 45 0 5 1 0 2 0 BenefitunderCT cetuximab BenefitunderCT 0 1 PFSaccordingtotreatmentandLLDstatus ProbabilityofPFS CTnon LLDCTLLDCT cetnon LLDCT cetLLD NumberofpatientsatriskCTnon LLD3522281052140CTLLD957023300CT cetnon LLD3052141113371CT cetLLD9372431320 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 0 4 8 12 16 20 Months KohneCH etal ASCO2012 3562 OS获益 Study LLDstatusMedian m PooledanalysisNon LLD n 657 22 0vs17 3LLD n 188 27 0vs27 0CRYSTALNon LLD n 526 22 5vs17 4LLD n 140 27 8vs27 7OPUSNon LLD n 131 19 8vs16 4LLD n 48 26 3vs23 9 Hazardratio 95 CI 0 76 0 64 0 91 0 81 0 56 1 16 0 78 0 64 0 95 0 75 0 50 1 12 0 74 0 49 1 12 1 20 0 46 3 15 0 5 1 0 2 0 BenefitunderCT cetuximab BenefitunderCT OSaccordingtotreatmentandLLDstatus ProbabilityofOS NumberofpatientsatriskCTnon LLD3523062351581097850351320CTLLD9589786950341713500CT cetnon LLD3052672171831289363471830CT cetLLD9389796349352018310 CTnon LLDCTLLDCT cetnon LLDCT cetLLD 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 0 12 24 36 48 60 6 18 30 42 54 Months Cet cetuximab CT chemotherapy LLD liver limiteddisease OS overallsurvival 结论 对于不局限于肝脏的转移 C225可延长mOS4 7月 肯定了C225用于姑息治疗的价值 局限于肝脏的转移为化疗 C225获RR的预测因子 有助于获得切除的机会 需要更多病例 R0切除 及更长时间的随访以肯定C225在局限于肝转移患者的OS获益 小结 如何合理应用 C225适于K ras野生型患者 用于一 二 三线均可提高疗效 延长生存 K rasG13D BRAF突变为不良预后因子 仍可能从C225治疗中获益 但BRAF突变者二线应用不能获益 一线中C225宜与FOLFIRI联合 二 三线可与Iri联合 与过去所用药物关系不大 三线可单药应用 值得关注的是 一线中C225明显提高缓解率与切除率 有手术可能的肝转移为最佳适应证 无切除可能的姑息治疗也可延长生存 治疗策略 潜在可切除选择C225无切除可能先用 Bev一 二线延长生存 一 二线可持续应用C225一线提高RR 一 二 三线均可延长生存 PEAKII期研究 贝伐珠单抗 mFOLFOX6vs 帕尼单抗 mFOLFOX6 主要终点 PFS次要终点 总生存 缓解率 缓解持续时间 至进展时间 至缓解时间 安全性 mFOLFOX6 LV400mg m2iv 5 FU400mg m2iv推注后以2 400mg m2iv46小时 奥沙利铂85mg m2ivq2w Schwartzberg etal Abstract446 presentedSaturdayJanuary26 postersession 贝伐珠单抗组与帕尼单抗组PFS相似 所有患者亚组中 贝伐珠单抗组与帕尼单抗组的PFS相似 Schwartzberg etal Abstract446 presentedSaturdayJanuary26 postersession OS数据未成熟 Schwartzberg etal Abstract446 presentedSaturdayJanuary26 postersession 贝伐珠单抗组与帕尼单抗组ORR相似 Schwartzberg etal Abstract446 presentedSaturdayJanuary26 postersession FIREIII 头对头比较贝伐珠单抗vs西妥昔单抗一线治疗mCRC的III期研究 主要终点 ORR次要终点 PFS OS 二次R0切除率 安全性资助 Ludwig Maximilians 慕尼黑大学 罗氏未参与 状态 2012Q4完成所有入组 预计2013ASCO公布数据 First linechemotherap